甘氨酸的免疫調(diào)節(jié)作用及其分子機(jī)制

杜瑞平 張興夫 高 民* 敖長(zhǎng)金

(1.內(nèi)蒙古農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料研究所，呼和浩特 010031;2.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010018)

畜禽良好的健康及生產(chǎn)性能取決于多種因素，包括遺傳、飼養(yǎng)、對(duì)病原體的接觸頻繁程度等，然而營(yíng)養(yǎng)在調(diào)節(jié)動(dòng)物對(duì)感染性疾病的易感性上起著重要作用。營(yíng)養(yǎng)不良和疾病感染是世界范圍內(nèi)動(dòng)物和人類生存、生長(zhǎng)、繁殖和健康的主要障礙［1］。這個(gè)全球性問(wèn)題催生了營(yíng)養(yǎng)免疫學(xué)的發(fā)展，它闡明了在分子、細(xì)胞、組織和機(jī)體幾個(gè)不同層次上營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)免疫系統(tǒng)的代謝和功能所發(fā)揮的作用。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)調(diào)控免疫系統(tǒng)運(yùn)作的能力也是現(xiàn)代動(dòng)物生產(chǎn)中的一個(gè)重要研究熱點(diǎn)。特別是蛋白質(zhì)供應(yīng)對(duì)許多動(dòng)物包括幼畜和成年動(dòng)物對(duì)疾病的抵抗力的培育很重要。傳統(tǒng)意義上的營(yíng)養(yǎng)需要量概念是基于營(yíng)養(yǎng)素的缺乏水平而判定的，基于此氨基酸通常被分為必需氨基酸和非必需氨基酸。然而近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)了一些傳統(tǒng)上被認(rèn)為非必需的氨基酸除了作為蛋白質(zhì)合成的底物原料，它們還能夠通過(guò)自身及其代謝產(chǎn)物所具有的生物活性對(duì)機(jī)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝(蛋白質(zhì)代謝、脂代謝、糖代謝等)、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抗氧化應(yīng)激及免疫功能等產(chǎn)生調(diào)控作用，這些調(diào)節(jié)作用最終可影響到動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育、生產(chǎn)性能以及健康狀況［2］。因此，功能性氨基酸或者條件性氨基酸的概念應(yīng)運(yùn)而生并越來(lái)越受到理論和生產(chǎn)的重視。目前研究較多的此類氨基酸包括精氨酸、賴氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸等。在免疫應(yīng)激反應(yīng)中，氨基酸將發(fā)生重分配并主要用于合成參與炎癥和免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)以及參與免疫細(xì)胞增殖和其他免疫反應(yīng)的重要化合物［3］。因此，在確定人或動(dòng)物對(duì)氨基酸的需要量時(shí)，除了考慮其對(duì)機(jī)體蛋白質(zhì)合成的作用外，還應(yīng)考慮其本身重要的生理活性功能［4］。

鑒于氨基酸營(yíng)養(yǎng)在動(dòng)物和人類營(yíng)養(yǎng)中的重要性，明確單個(gè)氨基酸在免疫應(yīng)答中的作用可以幫助制定有效的策略來(lái)預(yù)防感染性疾病從而促進(jìn)機(jī)體健康［5］。然而，有關(guān)這方面潛在的細(xì)胞和分子機(jī)制研究?jī)H在近十幾年來(lái)才開始展開［6］。甘氨酸(glycine，Gly)作為自然界中結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的氨基酸，通常在營(yíng)養(yǎng)學(xué)中被歸類為非必需氨基酸。然而，甘氨酸除了參與蛋白質(zhì)和許多重要的代謝性生理分子的合成，還是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著復(fù)雜的功能。大量體內(nèi)和體外研究表明，甘氨酸對(duì)諸多動(dòng)物模型的缺血再灌注(ischaemia-reperfusion，I/R)損傷、休克、氧化應(yīng)激、細(xì)胞膜損傷、器官移植、酒精性肝炎、肝纖維化、關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移及藥物中毒等都具有保護(hù)作用［7］。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，甘氨酸還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用［8-9］。雖然甘氨酸的輕微缺乏并不會(huì)危及生命，但長(zhǎng)期、慢性的甘氨酸缺乏可能會(huì)導(dǎo)致次優(yōu)生長(zhǎng)、免疫應(yīng)答功能減弱以及其他對(duì)健康和營(yíng)養(yǎng)代謝不利的影響［10］。

1 甘氨酸概述

甘氨酸又名氨基乙酸，是氨基酸系列中結(jié)構(gòu)最為簡(jiǎn)單，人體非必需的一種氨基酸，固態(tài)呈白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味甜。在分子中同時(shí)具有酸性和堿性官能團(tuán)，在水中可電離，具有很強(qiáng)的親水性，屬于極性氨基酸，而且具有較高的沸點(diǎn)和熔點(diǎn)，通過(guò)水溶液酸堿性的調(diào)節(jié)可以使甘氨酸呈現(xiàn)不同的分子形態(tài)。甘氨酸是內(nèi)源性抗氧化劑還原性谷胱甘肽的組成氨基酸，機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重應(yīng)激時(shí)常外源補(bǔ)充，有時(shí)也稱為半必需氨基酸。

甘氨酸的合成途徑主要包括:絲氨酸合成途徑、膽堿合成途徑及蘇氨酸合成途徑。其在體內(nèi)的吸收通過(guò)一系列轉(zhuǎn)運(yùn)體，最經(jīng)典吸收途徑為與鈉(Na)、氫(H)、氯(Cl)的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)［11］。甘氨酸的代謝途徑有多種，除了用于合成蛋白質(zhì)，尤其是膠原蛋白和彈性蛋白外，還參與了許多重要的生理性分子的合成，包括嘌呤核苷酸、谷胱甘肽和血紅素等［12］。

2 甘氨酸主要生理作用

2.1 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)

甘氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)快速抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)的主要元件之一。甘氨酸作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的特性最早于1965年提出來(lái)的［13］，它被定位在脊髓突觸區(qū)域。甘氨酸通過(guò)結(jié)合其位于突觸后神經(jīng)元膜上的甘氨酸受體(GlyR)，使氯離子內(nèi)流并誘發(fā)突觸后超極化，來(lái)發(fā)揮其抑制作用，從而降低了神經(jīng)元的興奮性。甘氨酸介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳遞對(duì)于脊髓中反射弧的形成、痛覺信息的傳遞、聽覺信息加工和傳感信號(hào)處理必不可少［14］。GlyR屬于配體門控離子通道的半胱氨酸環(huán)族。GlyR由5個(gè)亞基組成，由α亞基形成或者由α、β亞基組合形成，排列成跨膜的五聚體蛋白復(fù)合物。大多數(shù)物種的GlyR有4個(gè)不同的α亞基(1～4)和1個(gè)β亞基，由不同的基因編碼。48 ku的α亞基是配體結(jié)合型亞基，而β亞基是1個(gè)58 ku的結(jié)構(gòu)亞基和93 ku的胞漿錨蛋白-橋尾蛋白［15］。還原性谷胱甘肽、L-絲氨酸和β-丙氨酸等均可作為GlyR的激活配體［16］。由于甘氨酸通過(guò)增加氯離子內(nèi)流來(lái)超極化突觸后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，因此，甘氨酸的受體通常也被稱為甘氨酸門控氯離子通道。分子證據(jù)表明，除了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，GlyR也在其他和炎癥相關(guān)的多種細(xì)胞類型中廣泛分布，如枯否(Kupffer)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等都存在甘氨酸門控氯離子通道［17］。

2.2 細(xì)胞保護(hù)作用

已有研究表明甘氨酸能保護(hù)動(dòng)物對(duì)抗肽聚糖多糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、化學(xué)和壓力引起的胃腸道黏膜損傷、各種器官的I/R損傷以及出血、內(nèi)毒素和敗血癥引發(fā)的休克［7］。甘氨酸本身又是一個(gè)清除自由基的強(qiáng)效抗氧化劑，是白細(xì)胞增殖和抗氧化防御的必需的物質(zhì)［18］。飼糧供給引發(fā)的血液甘氨酸水平上升已經(jīng)顯示出對(duì)休克、酒精性肝損傷、某些癌癥以及由某些藥物導(dǎo)致的腎毒性有顯著的改善作用［19-20］。

甘氨酸可以拮抗許多非神經(jīng)組織和器官的休克和局部I/R損傷，包括肝臟、腎臟、心臟、腸道、骨骼肌等［21］，其保護(hù)機(jī)制因細(xì)胞類型不同而異。在腎細(xì)胞、肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，甘氨酸通過(guò)穩(wěn)定缺血質(zhì)膜的多孔缺陷發(fā)揮其細(xì)胞保護(hù)作用［22］。目前提出的甘氨酸對(duì)抗肝臟I/R損傷的保護(hù)機(jī)制涉及到了通過(guò)Kupffer細(xì)胞中GlyR的激活引發(fā)了氯離子內(nèi)流和隨后的膜超極化，從而降低了炎癥反應(yīng)和維持細(xì)胞能量生成［23］。在肺部的I/R損傷中，甘氨酸通過(guò)減少氧化損傷，抑制細(xì)胞凋亡來(lái)減弱I/R損傷［24］。在肝臟缺血情況下，甘氨酸也可以阻止和細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞死亡［11］。Lu等［25］研究認(rèn)為甘氨酸通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡減輕小鼠的大腦I/R損傷，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制“內(nèi)在”(intrinsic，如線粒體)和“外在”(extrinsic，如死亡受體)細(xì)胞凋亡途徑。

甘氨酸對(duì)抗ATP耗竭的細(xì)胞保護(hù)作用是由GlyR介導(dǎo)的［26］。胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1和 2(ERK1/2)、p38促分裂原活化蛋白激酶和蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路構(gòu)成GlyR偶聯(lián)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑［27］，這表明有一個(gè)潛在的抗凋亡特性將能參與到甘氨酸的細(xì)胞保護(hù)作用中。Pal等［9］研究結(jié)果表明甘氨酸可以調(diào)節(jié)汞誘導(dǎo)的肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，甘氨酸通過(guò)其很強(qiáng)的活性氧(ROS)清除作用和抗氧化性能而發(fā)揮了對(duì)汞誘導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激的保護(hù)作用。此外，除了上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)和下調(diào)促凋亡基因(Bad)表達(dá)，甘氨酸也通過(guò)下調(diào)磷酸化ERK1/2、磷酸化c-Jun氨基端激酶(JNK)、磷酸化p38促分裂原活化蛋白激酶、核因子-κB(NF-κB)和其他線粒體依賴性信號(hào)分子的活化而充當(dāng)抗凋亡分子。

3 甘氨酸免疫調(diào)節(jié)作用及其分子機(jī)制

3.1 抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用

近年來(lái)研究表明，甘氨酸還有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用［8-9］。甘氨酸在調(diào)節(jié)白細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子數(shù)量和免疫功能方面發(fā)揮著重要作用［7］。支持這個(gè)觀點(diǎn)的體外研究表明生理范圍內(nèi)的胞外甘氨酸濃度的增加(0.1～1.0 mmol/L)激活了甘氨酸門控氯離子通道并超極化細(xì)胞膜，這些體外研究已在多個(gè)細(xì)胞種類上進(jìn)行過(guò)，包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞［8］。甘氨酸能夠抑制脂多糖(LPS)刺激的小鼠肺泡巨噬細(xì)胞分泌前炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和過(guò)氧化物［28］;人腦巨噬細(xì)胞系上的研究結(jié)果也表明甘氨酸能抑制 TNF-α及白細(xì)胞介素(IL)-1β的表達(dá)［29］;甘氨酸還能抑制單核細(xì)胞與3T3-L1細(xì)胞系中TNF-α和IL-6的表達(dá)［30-31］。甘氨酸不影響抗抗原決定簇(CD)3抗體刺激的T淋巴細(xì)胞中IL-2的生成，但通過(guò)減弱胞內(nèi)鈣離子水平增加并呈劑量依賴式(0.1～1.0 mmol/L)抑制其細(xì)胞增殖［32］。體內(nèi)和體外試驗(yàn)都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甘氨酸抑制Kupffer細(xì)胞中TNF-α和IL-6的分泌［33-34］。先前的研究表明，甘氨酸通過(guò)抑制Kupffer細(xì)胞活性和減少TNF-α分泌來(lái)對(duì)抗大鼠模型上的多種損傷和疾?。?5］。

體內(nèi)證據(jù)也證明，甘氨酸能夠降低炎癥反應(yīng)、減少病原感染動(dòng)物的發(fā)病率。甘氨酸可改善糖尿病患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上高血糖引起的炎癥反應(yīng)［36］。飼糧甘氨酸的缺乏會(huì)損害LPS處理的雞的免疫應(yīng)答，而通過(guò)飼糧補(bǔ)充可以得到緩減［37］。另外，給注射致死劑量LPS的大鼠飼喂5%的甘氨酸飼糧發(fā)現(xiàn)血漿TNF-α水平下降，存活率提高［38］。同樣，給犢牛飼喂的牛奶中添加1%的甘氨酸可減少炎癥反應(yīng)并減緩低劑量?jī)?nèi)毒素感染犢牛的體溫升高［39］。在結(jié)腸內(nèi)注射 2，4，6-三硝基苯磺酸或口服硫酸葡聚糖鈉誘導(dǎo)的大鼠模型上，飼喂添加5%甘氨酸的飼糧可阻止試驗(yàn)性結(jié)腸炎的發(fā)生。在這2種腸道炎癥模型上，5%甘氨酸的飼糧補(bǔ)充阻止了IL-1β、TNF-α以及細(xì)胞因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化因子和巨噬細(xì)胞炎性蛋白在結(jié)腸中的表達(dá)，從而改善了腹瀉和體重減輕的發(fā)生［40］。飼糧飼喂甘氨酸4周減緩了內(nèi)毒素誘發(fā)的肺部炎性細(xì)胞的涌入［20］。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于手術(shù)前的心臟病手術(shù)患者，甘氨酸并沒(méi)有呈現(xiàn)出作為免疫增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的有益作用［41］。

總之，這些研究結(jié)果表明甘氨酸是一種新型的具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞保護(hù)作用的天然調(diào)節(jié)劑。目前，甘氨酸補(bǔ)充對(duì)改善人類和動(dòng)物免疫功能的有效性已被臨床試驗(yàn)確定。

3.2 抗炎機(jī)制

目前，甘氨酸的抗炎作用機(jī)制還沒(méi)有完全探明，有學(xué)者提出是通過(guò)甘氨酸門控氯離子通道而增加的氯離子內(nèi)流參與了其中［42］。甘氨酸通過(guò)激活氯離子內(nèi)流而阻止LPS引發(fā)的鈣離子的增加從而減少Kupffer細(xì)胞有毒介質(zhì)的合成和釋放［43］。這可能涉及到一些調(diào)控了與過(guò)氧化物酶體增值物活化受體γ(PPARγ)相關(guān)的前炎性細(xì)胞因子基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。這些基因包括和NF-κB相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子家族(Rel/NF-κB)［28，35，42，44］。

分子和藥理學(xué)證據(jù)表明，白細(xì)胞中存在甘氨酸門控氯離子通道［8］。這個(gè)通道的激活可抑制激動(dòng)劑誘導(dǎo)的L-型電壓依賴性鈣通道的開放，從而減少胞內(nèi)的鈣離子濃度。通過(guò)超極化白細(xì)胞的細(xì)胞膜，甘氨酸使得它們對(duì)內(nèi)毒素和多種生長(zhǎng)因子的炎癥刺激不太敏感。所以甘氨酸對(duì)靶細(xì)胞的直接效應(yīng)很可能是多因素的共同作用，即通過(guò)抑制甘氨酸門控的氯離子通道而抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的激活或者炎性細(xì)胞的活性，阻止其釋放潛在的炎癥介質(zhì)，如毒性細(xì)胞因子和前列腺素等，進(jìn)而阻礙進(jìn)行性炎癥反應(yīng)過(guò)程實(shí)現(xiàn)［45］。在許多細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞中，甘氨酸可抑制由LPS刺激的細(xì)胞內(nèi)鈣的增加，很可能是通過(guò)這種機(jī)制實(shí)現(xiàn)的［7］。

LPS誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞活化的典型特征就是初始性的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加，而細(xì)胞內(nèi)游離鈣的急劇增加充當(dāng)了細(xì)胞信號(hào)傳遞、細(xì)胞動(dòng)員、關(guān)鍵細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯等活動(dòng)的第2信使信號(hào)，這也是超氧化物和TNF-α的產(chǎn)生及幾種炎癥應(yīng)答誘導(dǎo)的必要條件。TNF-α是炎癥反應(yīng)過(guò)程一個(gè)重要和主要的毒性炎癥因子，在系統(tǒng)炎癥反應(yīng)過(guò)程中起關(guān)鍵作用［46］。但這個(gè)鈣離子濃度增加的準(zhǔn)確機(jī)制還不完全清楚，甘氨酸減弱鈣離子增加使得超氧根離子(O2-·)生成減少極有可能是通過(guò)抑制還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶激活所必需的鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)的［20，28］。

甘氨酸調(diào)節(jié)多種細(xì)胞類型的能力進(jìn)一步增強(qiáng)了想解構(gòu)甘氨酸減緩炎癥和損傷的多重作用模式的難度。鑒于甘氨酸給予可以保護(hù)一些臟器和腸道炎癥性疾病，進(jìn)一步去確定GlyR在上皮細(xì)胞與免疫細(xì)胞上的具體作用不僅會(huì)增加我們對(duì)甘氨酸抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)制的理解，還能確定可能給治療這些炎癥提供更多特異性治療的細(xì)胞特異性靶信號(hào)。Howard等［47］采用人小腸上皮細(xì)胞系研究了甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GlyT1)在甘氨酸對(duì)抗氧化應(yīng)激的細(xì)胞保護(hù)作用中的角色，這種保護(hù)依賴于特定的GlyT1活性，強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞內(nèi)甘氨酸積累的需要。

3.3 甘氨酸對(duì)泌乳反芻動(dòng)物乳腺免疫調(diào)控的可能性

產(chǎn)奶量和乳成分是衡量奶牛等泌乳反芻動(dòng)物經(jīng)濟(jì)性能的主要指標(biāo)。而乳房的健康發(fā)育是保障其乳產(chǎn)量和乳品質(zhì)的主要因素。乳腺炎(mastitis)是導(dǎo)致奶牛產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)損失最嚴(yán)重的疾病之一。乳腺炎是由各種因素(包括機(jī)械、物理、化學(xué)及病原微生物等)引起的包括乳腺感染、乳腺炎癥、微循環(huán)和免疫障礙等的綜合征，乳腺感染在各種乳用家畜中普遍存在［48］。當(dāng)前，我國(guó)奶牛養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展迅速，但由于科學(xué)管理水平不高，乳腺炎發(fā)病率高，危害性大，不僅降低乳產(chǎn)量和乳品質(zhì)，且隨之生產(chǎn)出的乳品由于含有大量的病原微生物、毒素以及殘留的抗生素會(huì)極大危害人體健康。而對(duì)于乳腺炎的防控，由于目前市場(chǎng)上沒(méi)有理想的疫苗預(yù)防，抗生素仍是治療乳腺炎的主要手段，但是藥物殘留及耐藥菌株產(chǎn)生等問(wèn)題使人們意識(shí)到抗生素等藥物不能從根本上解決奶牛乳腺炎的問(wèn)題。隨著人們對(duì)食品安全的日益關(guān)注，尋求綠色安全有效的非抗生素療法，成為奶業(yè)生產(chǎn)和消費(fèi)者的迫切需求。因此，通過(guò)天然的免疫生理調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)動(dòng)乳腺固有防御機(jī)制，提高乳腺抗感染能力，增強(qiáng)乳腺健康水平，使乳腺炎的防控從被動(dòng)治療轉(zhuǎn)向積極干預(yù)，從而進(jìn)一步提高乳品質(zhì)量和安全具有十分重要的意義。

但目前關(guān)于甘氨酸免疫調(diào)節(jié)作用的研究都集中在人類和嚙齒類動(dòng)物(大鼠、小鼠)模型上，所采用的細(xì)胞系也主要是來(lái)源于肝臟、大腦、心臟、腸道等部位的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞系，乳腺及其細(xì)胞系上的研究未見報(bào)道。Jain等［49］《科學(xué)》(Science)上發(fā)表的研究認(rèn)為正常人原代乳腺上皮細(xì)胞、激活的CD4+T淋巴細(xì)胞甘氨酸釋放大于消耗，甘氨酸消耗量與癌細(xì)胞系增殖速率密切相關(guān)，其吸收和生物合成的破壞會(huì)減慢細(xì)胞的快速增殖。本課題組973項(xiàng)目的前期研究中也發(fā)現(xiàn)粗飼料來(lái)源為秸稈的奶牛組乳腺釋放的甘氨酸顯著低于優(yōu)質(zhì)粗飼料組，同期進(jìn)行的生產(chǎn)性能結(jié)果也表明乳中體細(xì)胞數(shù)秸稈組明顯高于優(yōu)質(zhì)粗飼料組，這是否說(shuō)明優(yōu)質(zhì)粗飼料組奶牛乳腺健康狀態(tài)好，所需要修復(fù)的乳腺細(xì)胞少;或者說(shuō)由于免疫系統(tǒng)的活化干擾了乳腺正常的生理反應(yīng)而導(dǎo)致對(duì)某些特殊氨基酸的需要量增加，使得秸稈組奶牛乳腺中部分甘氨酸被重分配參與免疫反應(yīng)而導(dǎo)致相對(duì)釋放量大大降低。甘氨酸能否作為免疫生理調(diào)節(jié)劑對(duì)奶牛乳腺炎癥有一定的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)一步結(jié)論尚需試驗(yàn)驗(yàn)證。

4 甘氨酸的安全性評(píng)價(jià)

甘氨酸是一種基本上無(wú)毒性的生理化合物。健康人群可以耐受每天每千克體重0.8 g的甘氨酸劑量［50］。甘氨酸也可按0.8 g/kg BW 的劑量經(jīng)腹腔注射用作大鼠N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的共激動(dòng)劑［51］。甘氨酸的半衰期取決于使用劑量，范圍在 0.5～4.0 h 之間［52］。以采食量、行為和血、尿相中的代謝指標(biāo)為基礎(chǔ)確定的甘氨酸適宜添加量對(duì)動(dòng)物飼糧的配制是安全可行的［53］。當(dāng)然，因?yàn)楦拾彼嶙鳛橐种菩陨窠?jīng)遞質(zhì)對(duì)神經(jīng)元興奮性的重要調(diào)節(jié)作用，人和動(dòng)物飲食和飼糧的甘氨酸添加量還需要多方面來(lái)考慮。

5 小結(jié)

盡管快速發(fā)展的營(yíng)養(yǎng)免疫學(xué)研究領(lǐng)域已取得了巨大進(jìn)展，但關(guān)于氨基酸對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的分子機(jī)制還缺乏足夠的了解?；蛟S目前方興未艾的新型高通量技術(shù)包括各種組學(xué)技術(shù)、生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)在內(nèi)的整合應(yīng)用會(huì)推進(jìn)這方面研究的深度和廣度。相比于谷氨酰胺、賴氨酸、亮氨酸和精氨酸等這些已在動(dòng)物生產(chǎn)上得到廣泛研究和應(yīng)用的功能性氨基酸，甘氨酸還局限在特定的人類臨床應(yīng)用上，其免疫調(diào)節(jié)作用與機(jī)理還處在試驗(yàn)?zāi)Ｐ碗A段，特別是人和嚙齒類動(dòng)物模型上。隨著人們對(duì)食品安全的日益關(guān)注，我們有理由期待甘氨酸這種天然安全、簡(jiǎn)單廉價(jià)的氨基酸作為免疫調(diào)節(jié)劑在人和動(dòng)物生產(chǎn)中得到更深入和廣泛的研究應(yīng)用。

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