食管癌新輔助治療的療效評價及治療后手術時機的選擇

吳昊，駱金華，趙晨，邱寧雷

(1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 胸心外科，江蘇 南京 210029；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院 胸外科，江蘇 南京 210009)

·論 著·

食管癌新輔助治療的療效評價及治療后手術時機的選擇

吳昊1，駱金華1，趙晨1，邱寧雷2

(1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 胸心外科，江蘇 南京 210029；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院 胸外科，江蘇 南京 210009)

目的：評價不同化療周期食管癌新輔助治療的療效及探討新輔助治療后手術時機。方法：回顧性分析2012年9月至2014 年12月期間收治的40位局部晚期(Ⅲa～Ⅲc期)采取新輔助治療后手術的食管鱗癌患者，按術前新輔助化療周期將其分為兩組，化療2個周期為觀察組，化療3～4個周期為對照組，兩組均有部分患者輔以同期放療，化療療程結束后4周后手術；術前應用實體腫瘤療效評價標準即RECIST標準評價兩組有效率差異，并觀察比較兩組患者手術R0根治率、圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率。結果：觀察組有效率59.3%，對照組有效率69.2%，兩組患者術前新輔助治療有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組患者均達到R0切除，在手術時間、術后出血、術后并發(fā)癥發(fā)生率等方面兩組差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但術前化療2周期患者治療依從性更好，更容易接受手術及術后放化療。結論：不同化療周期食管癌新輔助治療的療效相當，化療周期短的依從性更好，遠期生存率有待進一步觀察比較。

食管癌; 新輔助治療; 實體腫瘤療效評價標準; 手術時機

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居癌癥第5位，死亡率居癌癥的第4位。很多的患者在就診時已進入局部晚期或存在遠處轉移，單純手術無法達到根治，須行包括術前新輔助化療、新輔助放療或新輔助放化療的新輔助治療。目前術前新輔助化療多提倡為2～4個周期，但對手術時機無明確的規(guī)定。我們應用實體腫瘤療效評價標準(RECIST標準)對術前行新輔助治療的局部晚期食管癌患者的療效進行評價，并對不同放化療周期的患者術中術后并發(fā)癥進行分析，探討新輔助治療后手術時機的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1病例入選標準 收集2012年9月1日至2014 年12月30日收治的40例局部晚期食管鱗癌患者，入選標準為：(1) 年齡≤70歲；(2) 胸段食管癌患者，依據AJCC食管癌TNM分期(2002版)[1]進行臨床分期，腫瘤臨床分期Ⅲa～Ⅲc期；(3) KPS評分(機體功能狀態(tài)評分)≥80分；(4) 所有入組患者均經胃鏡檢查、病理確診；(5) 既往無放、化療史，無胸、腹部手術史，心、肝、肺、腎等重要器官無重大疾病。根據術前新輔助化療周期將患者分為兩個組，化療2個周期后手術的患者為觀察組，化療3～4個周期后手術的患者為對照組；兩組均有部分行同期放療。其中觀察組27例，男22例，女5例，年齡43～70歲，中位年齡59.52歲；對照組13例，男性12例，女1例，年齡56～65歲，中位年齡61.08歲。兩組患者在年齡、臨床分期、心肺功能等方面相比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般情況比較

1.1.2化療前后腫瘤病灶大小的RECIST標準 化療前兩周根據胸部CT、食管鋇餐造影等影像學檢查，每個受累臟器最多測量5個病灶，累加最多10個病灶，食管局部病變最大直徑依據食管病變長度，所有靶病灶的最大直徑總和即為最大直徑總和?；熤芷诮Y束后2～3周復查胸部CT、食管鋇餐造影等，必要時復查胃鏡，測量靶病灶的最大直徑總和，計算最大直徑總和的變化率，記錄非靶病灶的變化。

1.1.3療效評價 在新輔助治療2～4個周期結束后的2～3周進行療效評價，治療效果可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。CR為所有病灶均消失，PR為靶病灶最大直徑總和減少30%，PD為靶病灶最大直徑總和增加20%或出現新的病灶，SD為靶病灶縮小程度未達到PR或增加未達到PD。有效(RR)=CR+PR。

1.2 方法

1.2.1化療方法 PTX 150mg·m-2D1，DDP 25mg·m-2D3～5，每3周1個療程；TXT 75mg·m-2D1，DDP 25mg·m-2D1～3，每3周為1個療程。化療2～4個療程?；熃Y束后常規(guī)給予預防性注射粒細胞集落刺激因子200μg，1次·d-1，皮下注射連用1～2d。應用通用不良反應事件評價標準CTCAE V4.0[2]來評估新輔助治療期間的不良反應，每周1次。

1.2.2放療方法 根據鋇餐或胸部CT顯示的病灶，應用直線加速器行前后對穿野普通照射，上下各外放3.0～4.0 cm，射野寬6.0～8.0 cm。放療劑量40Gy，每次2 Gy，4周共20次。

1.2.3手術方法 兩組患者均在化療周期結束后4周進行手術。兩組患者均行Ivon-Lewis或Mckeown術式，切除食管(距腫瘤上緣5cm以上，下至賁門)和食管旁淋巴結并進行(二野或三野)系統(tǒng)性淋巴結清掃，食管胃吻合后留置胃腸減壓管和鼻空腸營養(yǎng)管一根。

1.2.4觀察項目 記錄術中出血量、手術時間、術后對兩組患者的淋巴結清掃個數、術后并發(fā)癥發(fā)生率等并進行比較。

1.3 統(tǒng)計學處理

對于收集到的資料采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行處理，計數資料及率的比較采用χ2檢驗，計量資料行t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 新輔助治療療效評價

兩組患者均完成新輔助治療方案。觀察組27例患者中10例出現骨髓抑制，其他并發(fā)癥如肝腎功能損傷、消化道反應、心肺功能影響等均較輕；對照組13例患者8例出現骨髓抑制，消化道反應較觀察組頻繁，導致部分患者對治療配合較差，甚至不愿進一步治療，經耐心勸導及積極處理化療反應后均完成治療。兩組無患者延期手術，按RECIST標準比較有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 RECIST標準評價食管癌新輔助治療療效

2.2 手術結果

兩組患者圍手術期無死亡病例，40例患者均順利完成R0切除。兩組患者術中淋巴結清掃枚數、術中出血量、平均淋巴結清掃個數、術后總引流及住院時間差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。兩組病例均無吻合口瘺等嚴重并發(fā)癥。觀察組術后發(fā)生房顫1例，肺部感染2例，胸腔積液1例，低蛋白血癥2例，氣胸1例，并發(fā)癥發(fā)生率為25.9%(7/27)；對照組術后發(fā)生肺部感染2例，房顫1例，并發(fā)癥發(fā)生率23.1%(3/13)。兩組患者均經積極對癥治療后好轉出院，兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

表3 兩組患者圍手術期手術結果比較

3 討 論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，因其早期常無明顯癥狀，多數食管癌患者就診時腫瘤已發(fā)展至中晚期，腫瘤細胞發(fā)生遠處轉移可能性明顯增大，從而導致食管癌患者療效及預后均較差，單純手術或放療難以取得很好療效[3]。為了提高局部晚期食管癌的療效，術前進行包括新輔助化療(nCT)、新輔助放療(nRT)和新輔助放化療(nCRT)的新輔助治療已被廣泛應用，已作為目前治療局部晚期食管癌的標準模式[4-5]。術前行nCRT治療的優(yōu)勢在于：(1) 術前化療可以不同程度地減輕腫瘤負荷和組織反應性水腫，使局部晚期食管癌患者取得降期和縮小腫瘤的效果，從而提高其R0類手術切除率；(2) 通過全身治療消除或控制潛在的微小癌和亞臨床灶，抑制手術引起的腫瘤增殖刺激，減少術后復發(fā)、轉移的可能；(3) 術前患者化療耐受性好，副作用??；(4) 腫瘤血運完整，化療藥物可順利到達靶病灶且局部容易達到有效濃度，并能起到放療增敏、增加局部療效的作用[6-7]；(5) 對其療效的評估有助于術后選擇化療方案，并評價預后。新輔助化療和放療在治療作用上可相互促進。針對不同的腫瘤細胞群放化療有各自積極有效的作用，化療主要針對微轉移效果較好而放療對針對局部療效顯著，兩者存在空間協(xié)同效果。放療后處于易損期的腫瘤細胞經同步化療作用后，細胞數量可顯著減少而使腫瘤縮小。而腫瘤縮小后可增加再氧合作用，又加強放療的效果[8]。術前進行新輔助放化療的患者，術中見外侵的腫瘤多明顯縮小，病灶毛細血管和淋巴管阻塞，部分病灶纖維化，進行分離操作時較為容易，出血減少，且可能減少手術引起的癌細胞的擴散和種植。

對食管癌化療的療效評價一直比較困難。近年來隨著RECIST標準的頒布[9]，使得食管癌術前新輔助治療療效評價變得相對簡單。RECIST標準是以單徑測量病灶，計算靶病灶最大直徑總和評價療效，而以往的WHO標準要求測量病灶雙垂直徑的乘積之和的變化，由于食管為空腔器官，雙徑的乘積測量比較困難，故RECIST標準更適合于評價食管癌的療效[10]。本研究對兩組新輔助治療的有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

新輔助放化療幾個周期后何時為手術最合適時機，目前研究報道無一致結論。周期過長往往會導致疾病進展，進而失去手術機會，而周期過短者患者又不能從中獲益[11]。目前食管癌新輔助治療的化療周期多提倡為2～4個周期，并在化療時行同步放療。多年來的臨床實踐顯示，化療后2個周期即可對療效做出較為明確的估計，相當多的患者隨著化療周期的增加均有不同程度的化療反應從而影響手術。本研究中我們依據RECIST標準比較了新輔助治療2個周期與3～4個周期的患者，發(fā)現兩組新輔助治療有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組患者均達到R0切除，手術過程均較順利，術中清掃淋巴結數量、手術時間及手術出血量、術后并發(fā)癥發(fā)生率等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究化療2個周期患者的依從性較好，化療不良事件發(fā)生率亦較低，胃腸道反應相對較輕，耐受性亦較化療3～4個周期者好，更容易接受手術。本研究結果表明，局部晚期食管癌患者術前行2個化療周期的新輔助治療是可行的，治療效果并未因化療療程的增加而增加，而患者的化療反應及依從性則隨化療療程增加分別有所增加及降低。因本研究隨訪時間較短，不同化療方案的選擇、化療周期的對比等仍有待于大樣本資料進一步研究，兩組遠期生存率有待進一步隨訪觀察。

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Evaluation of response of esophageal cancer to neoadjuvant therapy and the choice of operation time after treatment

WU Hao1，LUO Jin-hua1，ZHAO Chen1，QIU Lin-lei2

(1.DepartmentofCardiothoracicSurgery，theFirstAffiliatedHospital，NanjingMedicalUniversity，Nanjing

210029，China; 2.DepartmentofThoracicSurgery，JiangsuCancerHospital，Nanjing210009，China)

Objective: To evaluate the response of esophageal cancer to neoadjuvant therapy and the choice of operation time different chemotherapy cycle. Methods: The clinical data of 40 patients with local advanced esophageal cancer (Ⅲa-Ⅲc period)，who underwent neoadjuvant therapy and post-treatment operation in our department from September 2012 to December 2014，were analyzed retrospectively. Patients treated with two cycles of chemotherapy were divided as observation group，and patients with 3-4 cycles were as control group. Some patients in both groups were treated with concurrent radiotherapy. Operations were performed four weeks after chemotherapy. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) was used to evaluate the different effective rates between the two groups. R0 cure rate and perioperative complications were compared between the two groups. Results: Effective rate in observation group was 59.3%，which was not significantly different from that in control group (69.2%).All patients in both groups got R0 resection. There were no differences between the two groups in operation time，postoperative hemorrhage rate and incidence of postoperative complications (P>0.05). Patients in observation group preferred receiving surgery and postoperative radiotherapy and chemotherapy. Conclusions: The response to neoadjuvant therapy in esophageal cancer in different cycles of chemotherapy was equal，and patients with short cycles of chemotherapy got better compliance. Long-term survival still remains to be observed．[Key words] esophageal cancer; neoadjuvant therapy; response evaluation criteria in solid tumors; operative opportunity

2015-03-20

2015-08-12

吳昊(1984-)，男，江蘇沭陽人，主治醫(yī)師。E-mail:4028418@qq.com

駱金華 E-mail:ljhua1966@126.com

吳昊，駱金華，趙晨，等.食管癌新輔助治療的療效評價及治療后手術時機的選擇[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2015，34(6)：967-970.

R735.1

A

1671-6264(2015)06-0967-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．024