含洛鉑化療方案治療小細(xì)胞肺癌療效和安全性的系統(tǒng)分析

徐 軻，張妍蓓，張晶晶

(1．安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年呼吸內(nèi)科，安徽合肥 230022;

2．安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，安徽合肥 230601)

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占新發(fā)肺癌的15%左右，是一種高侵襲性腫瘤，生長迅速，易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差［1]。近幾十年來，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治療獲得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，然而SCLC的治療仍是以聯(lián)合鉑類的化學(xué)治療為主。第一代鉑類藥物順鉑(cisplatin，DDP)有明顯的毒副作用和治療誘導(dǎo)性耐藥等缺點(diǎn)，限制了其在臨床的應(yīng)用［2]，因此探索可替代DDP且毒副作用小的新型鉑類藥物及其為基礎(chǔ)的治療方案一直是提高SCLC療效的研究方向。洛鉑(lobaplatin，LBP)是新型的第三代鉑類抗癌藥物，它的毒副作用相對較輕且與DDP無交叉耐藥性［3]。但是LBP在SCLC治療方面目前仍缺少大規(guī)模的臨床研究，參考價值有限，所以我們擬采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價含LBP的化療方案治療SCLC的療效和相關(guān)副作用，為臨床提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1．1．1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的以LBP為基礎(chǔ)的化療方案治療SCLC的隨機(jī)對照研究(randomized controlled trials，RCT)。

1．1．2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診證實(shí)的原發(fā)性SCLC患者，(2)且卡氏評分≥60分或體力狀況(ECOG)評分為≤2分，(3)無化學(xué)治療禁忌證，常規(guī)檢查無異常。排除標(biāo)準(zhǔn):①同時伴有其他惡性腫瘤，②同時伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病或感染。

1．1．3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo):客觀緩解率(objective response rate，ORR);次要結(jié)局指標(biāo):(1)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低發(fā)生率，(2)血紅蛋白計(jì)數(shù)減低發(fā)生率，(3)血小板計(jì)數(shù)減低發(fā)生率，(4)胃腸道癥狀發(fā)生率。

1．2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索 MEDLINE、Cochrane Library、EMBASE 等外文數(shù)據(jù)庫和 CBM、CNKI、萬方等中文數(shù)據(jù)庫(檢索時間限度:建庫 －2014．11)。英文檢索詞:“Lobaplatin”“LBP”“small cell lung cancer”“SCLC”，中文檢索詞:“洛鉑”“小細(xì)胞肺癌”“肺癌”“肺腫瘤”“化療”。

1．3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩名評價者分別瀏覽和閱讀獲取文章進(jìn)行相關(guān)信息和數(shù)據(jù)資料提取，并交叉核對。通過協(xié)商或由第三名評價者解決有分歧而不能確定的研究是否入選。提取信息和數(shù)據(jù)包括:文獻(xiàn)發(fā)表的時間;LBP組和對照組的治療方案;藥物使用劑量;納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn);隨機(jī)方式;樣本量;年齡;臨床分期;主要和次要結(jié)局指標(biāo);中位生存期;失訪及隨訪記錄;不良反應(yīng)。

1．4 質(zhì)量評價 兩位評價員獨(dú)立選擇試驗(yàn)、提取資料，按改良后的Jadad量表對RCT的質(zhì)量進(jìn)行評價［4]，對于每一個研究結(jié)果的內(nèi)容分為“低度偏倚”“高度偏倚”和“不清楚”?？傇u7分，1～3分判為低質(zhì)量，4～7分判為高質(zhì)量。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata 12．0軟件對收集的數(shù)據(jù)實(shí)行 Meta分析。使用相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)作為計(jì)數(shù)資料療效評價統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，各效應(yīng)量都以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)對入選文章結(jié)果之間的異質(zhì)性實(shí)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。當(dāng)各研究相互之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0．1，I2＜50%)時，Meta分析按固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進(jìn)行;當(dāng)相互之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0．1，I2≥50%)時，Meta分析按隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)進(jìn)行，同時運(yùn)用亞組分析對異質(zhì)性來源進(jìn)行分析。

1．6 發(fā)表偏倚的評價 使用Begg’s檢驗(yàn)為基礎(chǔ)的漏斗圖(funnel plot)和計(jì)算檢測來評定數(shù)據(jù)之間是否存在發(fā)表性偏倚［5]。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 所有數(shù)據(jù)庫共檢出相關(guān)的研究552篇，去掉重復(fù)結(jié)果后通過瀏覽文章題目和摘要初步入選14項(xiàng)研究，進(jìn)一步全面閱讀后排除非RCT研究，最終入選 9 項(xiàng)研究［6－14]。9 項(xiàng) RCTs總計(jì)納入510例患者(LBP組267例，對照組243例)。其中，治療組和對照組分別為LBP+依托泊苷(etoposide，VP-16)和 DDP+VP-16 的文獻(xiàn) 6 篇［7，10－14]，LBP+伊立替康(irinotecan，CPT-11)和 DDP+CPT-11 的文獻(xiàn) 2 篇［6，9]，LBP+CPT-11 和 CBP+CPT-11的研究1篇［8]。納入分析的研究中LBP組和對照組的基線資料均有可對比性，入選文章的基本資料見表1。

2．2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 納入的9項(xiàng)RCTs中，全部采用隨機(jī)對照方法，但是只有 5 項(xiàng)［6－8，11，14]注明了利用隨機(jī)數(shù)字表方法，所有研究均無失訪/退出病例，有無ITT分析、是否選擇性報(bào)道結(jié)果、是否采用盲法均未作描述。

2．3 Meta 分析結(jié)果

2．3．1 ORR 9項(xiàng)研究(510例患者)均報(bào)道了ORR［6－14]，相互之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0．434，I2=0)。Meta分析結(jié)果表明，LBP組和對照組之間ORR 相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=1．06，95%CI(0．92，1．21)，P=0．43]，提示含 LBP 的化療方案與對照組相比對SCLC的療效相當(dāng)(圖1)。同時我們分別按照LBP組具體干預(yù)措施方案的不同、對照組鉑類用法及用量、各研究入組例數(shù)、初治或復(fù)治分別進(jìn)行療效評價的亞組分析，結(jié)果顯示對于不同的干預(yù)措施方案使用LBP聯(lián)合CPT－11的化療方案與對照組相比ORR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1．43，95%CI(1．00，2．05)，P=0．043];而對初治和復(fù)治患者進(jìn)行亞組分析后表明，對于復(fù)治患者使用含LBP化療方案與對照組相比ORR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1．43，95%CI(1．00，2．05)，P=0．042](圖2)。

表1 納入研究基本信息

圖1 兩組患者客觀緩解率的Meta分析森林圖

圖2 客觀緩解率的亞組分析森林圖

2．3．2 Ⅲ/Ⅳ級白細(xì)胞減低發(fā)生率 8項(xiàng)研究(416例患者)報(bào)道了Ⅲ/Ⅳ級白細(xì)胞減低發(fā)生率［6，7，9－14]，相互之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0．822，I2=0)。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者Ⅲ/Ⅳ級白細(xì)胞減低發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=1．01，95%CI(0．74，1．38)，P=0．94]，提示含 LBP 的化療方案與對照組治療SCLC相比Ⅲ/Ⅳ級白細(xì)胞減低發(fā)生率相當(dāng)。

2．3．3 Ⅲ/Ⅳ級血小板減低發(fā)生率 8項(xiàng)研究(416例患者)報(bào)道了Ⅲ/Ⅳ級血小板減低發(fā)生率［6，7，9－14]，相互之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0．778，I2=0)。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者Ⅲ/Ⅳ級血小板減低發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=1．42，95%CI(0．78，2．58)，P=0．25]，提示含 LBP 的化療方案與對照組治療SCLC相比Ⅲ/Ⅳ級血小板減低發(fā)生率相當(dāng)。

2．3．4 Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減低發(fā)生率 4項(xiàng)研究(213例患者)報(bào)道了Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減低發(fā)生率［7，9，10，13]，相 互 之 間 沒 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 異 質(zhì) 性 (P=0．725，I2=0)。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減低發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=0．82，95%CI(0．34，1．97)，P=0．615]，提示含 LBP的化療方案與對照組治療SCLC相比Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減低發(fā)生率相當(dāng)。

2．3．5 Ⅲ/Ⅳ級胃腸道癥狀發(fā)生率 7項(xiàng)研究(360例患者)報(bào)道了Ⅲ/Ⅳ級胃腸道癥狀發(fā)生率［6，7，9－13]，相互之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0．723，I2=0)。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者Ⅲ/Ⅳ級胃腸道癥狀發(fā)生率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0．17，95%CI(0．09，0．32)，P ＜0．001]，提示含 LBP 的化療方案與對照組治療SCLC相比Ⅲ/Ⅳ級胃腸道癥狀發(fā)生率少。

2．4 發(fā)表偏倚分析 本Meta分析中，所有納入研究均報(bào)道了含LBP的化療方案與對照組化療方案的客觀緩解率。為全面反映納入研究的情況，采用客觀緩解率對入選研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。應(yīng)用RR值的自然對數(shù)及其標(biāo)準(zhǔn)誤建立的漏斗圖來評估發(fā)表性偏倚(圖3)，Begg’s檢驗(yàn)的結(jié)果表明沒有明顯的發(fā)表偏倚(Z=0．73，P=0．466)。

圖3 Begg’s法檢測發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

作為肺癌分類中的一種，SCLC臨床特點(diǎn)較為特殊，SCLC指南指出:少數(shù)的早期SCLC可以手術(shù)治療，與NSCLC相比分子生物治療在SCLC中的應(yīng)用療效仍不樂觀，因此多數(shù)SCLC患者的治療仍然是以鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療為主的內(nèi)科綜合治療［15]。但是目前常規(guī)使用的化療方案中所包含的DDP，因?yàn)楦吣退幮砸约案文I毒性和胃腸道反應(yīng)等副作用限制了其臨床使用，尤其是嚴(yán)重的消化道反應(yīng)讓一些患者難以完成治療。LBP屬于第三代鉑類抗癌新藥，2005年在國內(nèi)獲得批準(zhǔn)上市。基礎(chǔ)研究已證實(shí)，LBP具有穩(wěn)定性好，溶解度高，抗瘤活性強(qiáng)，毒性較小等特點(diǎn)，特別是與DDP之間無交叉耐藥性［16]。

本Meta研究納入9項(xiàng)相關(guān)研究，分析表明使用含有LBP的聯(lián)合化療方案與對照組相比，兩者之間的客觀緩解率相當(dāng)。但是在進(jìn)行相關(guān)副作用的分析中發(fā)現(xiàn)，盡管血細(xì)胞三系減少的副作用在兩組之間相當(dāng)，但是發(fā)生嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)LBP組與對照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=0．17，95%CI(0．09，0．32)，P ＜0．001]，提示 LBP 所帶來的副作用較輕，患者更容易耐受。這可能由于LBP在腫瘤內(nèi)的藥物濃度分布高，而在其他部位的分布濃度低［17]。并且LBP具有高度的水溶性，24 h尿排泄率為70%，因此可快速經(jīng)過腎小球?yàn)V過，不易在體內(nèi)積蓄，不良反應(yīng)少［18]。

值得注意的是，進(jìn)一步亞組分析時，在對初治和復(fù)治的療效評價中發(fā)現(xiàn)，LBP方案相對于對照組方案，在復(fù)治患者中具有控制病情的優(yōu)勢［RR=1．43，95%CI(1．00，2．05)，P=0．004]，這可能與LBP與DDP交叉耐藥性少有關(guān)，表明含LBP化療方案對于復(fù)治患者具有更大的優(yōu)勢。而亞組分析中另一個發(fā)現(xiàn)是，LBP聯(lián)合CPT－11的方案療效優(yōu)于對照組［RR=1．43，95%CI(1．00，2．05)，P=0．045]，而LBP聯(lián)合VP-16的方案與對照組相比兩組客觀緩解率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其原因可能由于LBP聯(lián)合CPT-11方案的入組研究均用于復(fù)治患者。在對于不同對照方案的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，LBP聯(lián)合CPT-11較CBP聯(lián)合CPT-11客觀緩解率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR:1．66，95%CI:1．02，2．70)。但是基于僅有一篇文獻(xiàn)報(bào)道，臨床上還需要進(jìn)一步的大樣本量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

本Meta分析納入的9項(xiàng)研究均為RCT，都沒有隱藏分配方案，且都沒有應(yīng)用意向性分析和選擇性的報(bào)道結(jié)果，可能會引起結(jié)果的偏倚。此外納入的9項(xiàng)研究方法學(xué)質(zhì)量相對較低，多數(shù)未具體描述隨機(jī)分組方法和盲法，由于腫瘤化療的特殊性，所以很難施行盲法和隨機(jī)方法的隱藏，從Meta分析的漏斗圖來看，Begg’s檢驗(yàn)結(jié)果表明不存在明顯的發(fā)表性偏倚，說明本Meta分析結(jié)果尚可靠，可以給SCLC臨床治療提供有價值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，含LBP的化療方案與對照組方案相比，近期治療SCLC的客觀緩解率相當(dāng)，但是Ⅲ/Ⅳ級胃腸道副反應(yīng)與對照組相比方案顯著減少，提高了臨床使用耐受性，并且以LBP為主的化療方案在復(fù)治患者中的療效更優(yōu)于對照組方案。但是由于納入研究的樣本量較小、質(zhì)量偏低，建議今后研究者開展更加規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步研究。

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