左奧硝唑氯化鈉注射液治療口腔厭氧菌感染的臨床研究

尹 林，陳建鋼，張漢東，吳文蕾，王志強，劉 敏

(1．南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院口腔科，江蘇南京 210029;2．武漢大學中南醫(yī)院口腔科，湖北武漢 430071;

3．華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院口腔科，湖北武漢 430022;4．南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院牙周科，江蘇南京 210008;

5．南京圣和藥業(yè)股份有限公司醫(yī)學部，江蘇南京 210018)

牙周炎、冠周炎和根尖周炎是口腔常見的感染疾病，其厭氧菌感染率高達96．67% ～100%［1]。應早發(fā)現(xiàn)早治療防止其發(fā)展成為牙周牙髓聯(lián)合病變［2]。甲硝唑、替硝唑及奧硝唑分別為第一、二、三代硝基咪唑類抗厭氧菌藥物，均具有良好的抗厭氧菌作用，但在臨床應用中，其不良反應尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率均較高［3]。左奧硝唑為奧硝唑的拆分藥物，是采用定向合成技術(shù)得到的奧硝唑的單一對映體。I期臨床研究結(jié)果表明，左奧硝唑在健康人體內(nèi)的不良反應發(fā)生率低于奧硝唑［4－5]。本研究擬通過多中心、隨機、雙盲、陽性藥物對照研究，評價左奧硝唑氯化鈉注射液治療口腔厭氧菌感染的安全性和臨床療效。

1 資料和方法

1．1 一般資料 多中心、隨機、雙盲、陽性藥對照臨床研究方法開展。南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院、武漢大學中南醫(yī)院、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院4家醫(yī)院參與，共選取口腔科冠周炎、牙周炎和根尖周炎口腔厭氧菌感染患者共132例，試驗組和對照組各66例。

1．1．1 入選標準 18～65歲依從性良好的病人，性別不限;經(jīng)臨床或者病原學檢查確診，需給予抗厭氧菌藥物治療的冠周炎、根尖周炎、牙周炎等口腔感染患者;自愿參加并簽署知情同意;試驗前48 h內(nèi)未用過其他抗厭氧菌藥物。

1．1．2 排除標準 對硝基咪唑類藥物過敏者，以及有心、肝、腎功能不全和血液系統(tǒng)疾病，以及研究者認為不宜入選的其它原因。

1．2 方法

1．2．1 試驗藥品及給藥方法 試驗組給予左奧硝唑氯化鈉注射液(批號200609221)，0．5 g，靜脈滴注，每天2次;對照組使用奧硝唑氯化鈉注射液(批號:200612121)，0．5 g，靜脈滴注，每天 2 次，兩組療程均為3～5 d。兩種藥品均由南京圣和藥業(yè)有限公司研制并提供，混合感染的患者在試驗過程中可以合并用藥，但不能使用其它對厭氧菌有效的藥物。

1．2．2 觀察指標 病史詢問，進行體格檢查，每日詳細觀察并記錄患者的體征和癥狀變化，包括溢膿、叩痛、咀嚼功能、腫脹、開口度、體溫等。治療開始前及治療結(jié)束次日各一次血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查，并采集所感染部位的膿液標本作厭氧細菌培養(yǎng)和鑒定種屬。

1．3 療效判斷

1．3．1 臨床療效 根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》(2007版)，臨床療效按臨床無效和臨床治愈2級進行評定。判斷標準:臨床無效指患者在治療結(jié)束后隨訪時所有入選時的體征、癥狀不完全消失或持續(xù)或惡化，或者出現(xiàn)了這一疾病的新的體征或癥狀和/或使用了其他的針對這一疾病的抗菌治療措施;臨床治愈指患者在治療結(jié)束后隨訪時所有入選時的體征、癥狀均已消失或完全恢復正常，且實驗室等非微生物學指標檢查也均已恢復到正常?；蛘卟糠之惓５珜儆谏頎顟B(tài)下存在或不是提示活動的感染，也可認為是臨床治愈。

1．3．2 細菌學療效 細菌學療效按標準評定分為再感染、替換、部分清除、假定未清除、未清除、假定清除、清除，并計算細菌清除率(假定清除和清除合并計算清除率)、轉(zhuǎn)陰率和陽性率。

1．3．3 綜合療效 僅評價細菌培養(yǎng)為陽性的病例，分為無效和痊愈。無效指患者在治療結(jié)束后隨訪時臨床無效或細菌部分清除、假定未清除和未清除，或者兩者兼有;痊愈指患者在治療結(jié)束后隨訪時臨床治愈，且細菌假定清除或清除。

1．4 安全性評價 記錄患者在臨床治療過程中發(fā)生的所有不良事件，包括實驗室檢查、心電圖、體格檢查和生命體征。并記錄不良事件開始時間及結(jié)束時間、嚴重程度、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。按5級評定標準判斷不良事件與研究藥物之間的關(guān)系(①肯定有關(guān)、②很可能有關(guān)、③可能有關(guān)、④可能無關(guān)、⑤肯定無關(guān))。前三項評定關(guān)系記為不良反應，以此計算藥物的不良反應發(fā)生率。

1．5 統(tǒng)計學方法 進行全分析集(FAS)、符合方案分析集(PPS)和安全性分析集(SS)的相應統(tǒng)計處理與分析，本文采用FAS分析結(jié)果。計量資料比較采用t檢驗，等級資料采用Wilcoxon檢驗、分類資料采用χ2檢驗或精確概率法。所有假設(shè)檢驗采用雙側(cè)檢驗(two－side test)。P＜0．05者，認為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 病種分布及病例數(shù) 研究期間共入組病例數(shù)132例，試驗組和對照組各66例，兩組病種分布見表1。治療前兩組患者的生命體征和一般資料比較，無統(tǒng)計學差異 (P＞0．05)，具有可比性。

表1 兩組口腔感染患者疾病分布比較

2．2 臨床療效觀察 132例口腔感染患者經(jīng)治療后臨床療效表明，對照組治愈率為93．94%(62/66);試驗組治愈率95．45%(63/66)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)，臨床療效相當，見表2。

表2 兩組口腔感染患者用藥后臨床療效情況

2．3 細菌學療效分析 對照組用藥前有25例口腔感染患者厭氧菌培養(yǎng)陽性，陽性率為37．88%(25/66)，用藥后全部清除24例，1例未清除，0例替換，0例再感染，其清除率為96．00%(24/25);試驗組用藥前有22例口腔感染患者厭氧菌培養(yǎng)陽性，陽性率為33．33%(22/66)，用藥后全部清除21例，0例未清除，1例替換，0例再感染，其清除率為95．45%(21/22)。兩組陽性率比較無統(tǒng)計學差異(P＞0．05)，具有可比性。兩組清除率比較，對照組清除率略高于試驗組，但無統(tǒng)計學差異(P＞0．05)，見表3、表4。

表3 兩組口腔感染患者用藥前厭氧菌培養(yǎng)陽性率的比較

表4 兩組口腔感染厭氧菌培養(yǎng)陽性患者用藥后細菌學療效情況

2．4 綜合療效 對照組25例口腔感染厭氧菌培養(yǎng)陽性患者中痊愈23例，無效2例(其中1例為細菌學療效清除而臨床療效為無效)，痊愈率為92．00%(23/25);試驗組22例口腔感染厭氧菌培養(yǎng)陽性患者中痊愈21例，無效1例，痊愈率為95．45%(21/22)，兩組比較無統(tǒng)計學差異(P＞0．05)，綜合療效相當，見表5。

表5 兩組口腔感染厭氧菌培養(yǎng)陽性患者用藥后綜合療效情況

2．5 臨床癥狀體征評分 兩組患者用藥前臨床癥狀體征平均總記分分別為對照組(10．30±3．16)分，試驗組(10．11±3．07)分，兩組比較差異無顯著性(P＞0．05)，具有可比性。比較用藥前后的臨床癥狀體征總記分、總記分下降值、總記分下降率，兩組差異無統(tǒng)計學差異(P＞0．05)。組內(nèi)用藥前后比較的差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，說明兩組治療均是有效的，見表6、表7、表8。

表6 兩組口腔感染患者用藥前后臨床癥狀體征總記分的情況

表7 兩組口腔感染患者用藥前后臨床癥狀體征總記分下降值的比較

表8 兩組口腔感染患者用藥前后臨床癥狀體征總記分下降率的比較

2．6 安全性評價結(jié)果 對照組66例患者中，有10例患者出現(xiàn)17次不良反應，不良反應發(fā)生率為15．15%(10/66)，分別表現(xiàn)為頭暈15．15%、嗜睡9．09%、乏力1．52%。除其中有2例是中度的頭暈外，其余為輕度的不良反應，均未采取針對措施，治療結(jié)束后自行緩解恢復。試驗組66例患者中未發(fā)現(xiàn)不良反應。比較兩組頭暈、嗜睡不良反應發(fā)生情況，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，其余不良反應發(fā)生情況兩組比較無統(tǒng)計學差異(P＞0．05)，見表9。

表9 兩組口腔感染患者用藥后發(fā)生不良反應的分析

3 討論

奧硝唑是第三代硝基咪唑類衍生物，其分子中的硝基在無氧環(huán)境中被還原成氨基或形成自由基。它作用于滴蟲、鞭毛蟲、賈第蟲或厭氧菌的DNA，使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻斷轉(zhuǎn)錄、復制而導致死亡，臨床廣泛用于原蟲及厭氧菌等感染性疾?。?]。不良反應主要表現(xiàn)為胃腸不適和頭暈，腦部器質(zhì)性損傷與神經(jīng)系統(tǒng)毒性尤其令人關(guān)注［7－9]。

通過對左奧硝唑的前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左奧硝唑的抗厭氧菌活性與奧硝唑相似［10]，藥動學特征一致，但中樞神經(jīng)毒副作用明顯弱于消旋或右旋奧硝唑［11]，毒性的大小依次為右旋奧硝唑＞奧硝唑＞左旋奧硝唑［12]。右旋奧硝唑產(chǎn)生中樞神經(jīng)毒性可能與線粒體的琥珀酸脫氫酶(SDH)活性受到右旋奧硝唑的抑制有關(guān)，使三磷酸腺苷(ATP)合成受阻，腦Ca2+－ATP酶和Na+－K+－ATP酶活性下降，造成線粒體腫脹，引起線粒體功能障礙，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能［13]，推測原因可能與激活γ－氨基丁酸A型(GABAA)受體、開放氯離子通道有關(guān)［14]。而左奧硝唑無上述明顯作用。

在本研究結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)，左奧硝唑組在細菌學療效、臨床療效及綜合療效與奧硝唑組相比均無明顯差異;但臨床不良反應發(fā)生率尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率遠低于奧硝唑組，左奧硝唑組無中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應發(fā)生，與前期研究結(jié)果一致。這進一步表明作為一種新型硝基咪唑類藥物，左奧硝唑氯化鈉注射液治療口腔厭氧菌感染的療效確切，安全性明顯優(yōu)于奧硝唑氯化鈉注射液，為臨床醫(yī)生和患者在預防及治療口腔厭氧菌感染性疾病提供了一種更安全有效的選擇。

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