晚期非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展

劉 維，羅 以

（1.南華大學(xué)，湖南衡陽421001；2.湖南省腫瘤醫(yī)院老干頭頸內(nèi)科，湖南長沙410005）

晚期非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展

劉 維1，2，羅 以2

（1.南華大學(xué)，湖南衡陽421001；2.湖南省腫瘤醫(yī)院老干頭頸內(nèi)科，湖南長沙410005）

癌，非小細(xì)胞肺； 受體，表皮生長因子； 突變； 藥用制劑； 綜述

對大多數(shù)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療標(biāo)準(zhǔn)仍然是采取含鉑雙藥化療4～6個(gè)周期。所有鉑類聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、長春瑞濱及培美曲塞雙藥化療的研究，均顯示患者有效率及生存期無明顯差異，有關(guān)長期含鉑雙藥化療療效的實(shí)驗(yàn)顯示無疾病進(jìn)展期無顯著延長[1]。

到目前為止，如何選擇治療方案并非基于NSCLC組織學(xué)亞型，但亞型的分析對比試驗(yàn)顯示，培美曲塞對鱗癌患者治療效果比較差，這使得其在一線和二線鱗癌患者上的使用受到限制[2]。

老年患者或那些身體狀態(tài)較差的患者可使用單藥化療，盡管最近的研究表明，這些亞組能很好地耐受以卡鉑為基礎(chǔ)的治療方案，該方案可明顯改善治療有效率和提高患者生存率[3]。

在許多惡性腫瘤的控制上，抑制血管生成扮演了一個(gè)重要角色，包括肺癌。一項(xiàng)全球性關(guān)于貝伐單抗（7.5或15.0mg/kg）加吉西他濱或順鉑的研究評估發(fā)現(xiàn)該療法可以提高有效率和無復(fù)發(fā)生存率，但與總生存率無關(guān)，而且除此之外，7.5～15.0mg/kg的劑量沒有產(chǎn)生明顯的療效[4]。雖然許多小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化療在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)進(jìn)行研究，但還沒有研究出比較理想的結(jié)果，而事實(shí)上一些研究顯示TKIs藥物的療效相當(dāng)差[5]。一線化療試驗(yàn)都是在未進(jìn)行分子選擇的情況下進(jìn)行的，令人吃驚的是這也恰恰是表皮生長因子受體（EGFR）TKIs早期試驗(yàn)的問題所在。一線治療時(shí)，化療聯(lián)合EGFR TKIs不會增加反應(yīng)率或總生存期，甚至可能對化療有負(fù)面影響[6]。

厄洛替尼和吉非替尼被認(rèn)為是一些指定人群的一線單藥，其中包括老年患者和那些體力狀態(tài)不佳以至于無法化療的患者。對于除此之外的其他患者，鮮有研究表明EGFR TKIs的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療[7]。

到目前為止，沒有一種可以預(yù)測療效和生存期的基因能幫助選擇化療方式[8]。培美曲塞在鱗癌和非鱗癌患者的不同療效，被認(rèn)為是由于更高目標(biāo)酶的表達(dá)，尤其是胸苷酸合成酶，但這并沒有被臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證。在輔助治療上，切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）在DNA修復(fù)途徑上是很重要的，對療效和預(yù)后有預(yù)測的作用，但是，ERCC1抗體不穩(wěn)定，所以不能用其來驗(yàn)證這些結(jié)果。同時(shí)，乳腺癌1號基因（BRCA1）在DNA修復(fù)過程中也發(fā)揮了一定的作用。Kristen鼠肉瘤基因（KRAS）突變對化療和EGFR治療的患者產(chǎn)生的作用仍存在爭議，它是預(yù)后不良的標(biāo)志，但KRAS的出現(xiàn)也不是建議患者放棄治療的指標(biāo)。其他經(jīng)檢測的標(biāo)記，包括p35區(qū)域的βtubulin、RRM1和p27[5]，這些標(biāo)記都沒有足夠的證據(jù)證明有必要用于患者的治療。

1 NSCLC的分子靶向治療

1.1 EGFR 有研究表明EGFR高表達(dá)于癌前階段，伴隨著不斷增加的高表現(xiàn)率，高達(dá)80%浸潤性肺癌顯示EGFR的結(jié)構(gòu)異常程度及表達(dá)呈上升趨勢[9]，這些研究使EGFR成為極具吸引力的藥物作用靶點(diǎn)，同時(shí)，單克隆抗體和小分子TKIs被研究出來。這些藥物的早期試驗(yàn)在隨機(jī)抽取化療耐受晚期NSCLC患者身上顯示不到10%的有效率，但是有些藥物反應(yīng)穩(wěn)定持久[10]。加拿大國家癌癥研究所將厄洛替尼作為二線或三線最佳支持治療（BSC）的研究顯示有效率、無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存時(shí)間（OS）均得到顯著改善，厄洛替尼這一研究使其作用得到肯定[11]。隨機(jī)試驗(yàn)BSC選擇吉非替尼雖顯示較厄洛替尼有更好的療效，但差異并不明顯[12]。

在一線治療的基礎(chǔ)上，相關(guān)的4個(gè)隨機(jī)預(yù)測試驗(yàn)厄洛替尼和吉非替尼聯(lián)合含鉑雙藥化療對NSCLC晚期患者進(jìn)行研究[13-14]，所有這些試驗(yàn)均未得出理想的結(jié)果，反而有證據(jù)表明在化療階段使用TKIs藥物會出現(xiàn)不好的效果。關(guān)于細(xì)胞株的研究顯示對預(yù)測生物標(biāo)記識別能明確哪一株得到了最好的效果[15]。2004年有2個(gè)波士頓團(tuán)隊(duì)報(bào)道EGFR基因突變的激活與EGFR TKIs的反應(yīng)有聯(lián)系[16]。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)論隨后在很多研究中被證實(shí)[17-24]，見表1。在這些試驗(yàn)中，對于有EGFR突變激活的患者，與化療相比，EGFR TKIs能帶來更好的療效和更長的PFS。與此相反，在沒有EGFR突變的試驗(yàn)中，化療帶來的是更好的有效率和PFS[17-18，25]，見表2。盡管毒性的差異，病檢報(bào)告支持EGFR突變患者使用TKI而野生型EGFR的患者更適合化療。基于這些結(jié)果，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）、美國病理學(xué)家協(xié)會（CAP）、美國分子病理學(xué)分（AMP）都發(fā)布了指南，建議所有晚期NSCLC患者及任何腺癌患者在進(jìn)行一線化療之前先對EGFR突變進(jìn)行分子分析。這些嘗試使那些有EGFR突變的患者得到EGFR TKIs治療的可能，而化療仍會被選為沒有突變的患者的一線療法。

表1 關(guān)于EGFR基因突變且未經(jīng)治療的晚期肺腺癌患者比較TKI和含鉑化療的隨機(jī)試驗(yàn)

表2 關(guān)于EGFR野生型且未經(jīng)治療的晚期肺腺癌患者比較TK I和含鉑化療的隨機(jī)試驗(yàn)

1.2 間變性淋巴瘤激酶（ALK） 2007年，Soda等[26]報(bào)道ALK基因因2號染色體上的EML4基因融合而被激活，這種融合基因在肺癌細(xì)胞株中是最致癌的。克唑替尼是一種口服ALK TKIs藥物，Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示腫瘤可以阻止EML4/ALK基因融合，這項(xiàng)試驗(yàn)研究顯示有效率為57%～61%，平均PFS是9.7個(gè)月[27]，這與吉非替尼和厄洛替尼對EGFR突變的腫瘤效果類似[11-12]。Ⅱ期單藥實(shí)驗(yàn)研究顯示出類似的結(jié)果，Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)顯示，克唑替尼比多西紫杉醇或培美曲塞單藥治療效果好。在一次回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，有ALK基因重組的患者使用克唑替尼相比其他治療可以獲得更長的壽命。美國食品與藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)克唑替尼用于熒光原位雜交技術(shù)（FISH）試驗(yàn)陽性的患者，ALK測試對于所有含有腺癌成分的NSCLC患者及使用克唑替尼顯示陽性反應(yīng)的患者是必需的。

近年來，有關(guān)其他NSCLC致癌驅(qū)動基因被報(bào)道，早期發(fā)表的針對TKIs的報(bào)道中都是有關(guān)人類表皮生長因子受體2、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1、磷脂酰肌醇-3激酶催化亞基α基因的突變和酪氨酸激酶受體跨膜蛋白與原癌基因蛋白酪氨酸激酶（ROS）的重組以及肝細(xì)胞生長因子受體和成纖維生長因子受體1的增強(qiáng)表達(dá)。ROSTKI克唑替尼治療ROS融合時(shí)，反應(yīng)率和PFS的原始結(jié)果可能與EGFR TKIs治療有EGFR突變的患者及克唑替尼治療有ALK融合時(shí)類似。

2 維持治療

4～6個(gè)周期的系統(tǒng)性含鉑類化療是標(biāo)準(zhǔn)一線治療，延長治療周期聯(lián)合誘導(dǎo)方案可以延長PFS，但對存活率沒有顯著影響，同時(shí)以產(chǎn)生相關(guān)毒性為代價(jià)，特別像紫杉醇類藥物[28]。誘導(dǎo)治療后，患者無疾病進(jìn)展到“觀察和等待期”中，周期性疾病復(fù)發(fā)直到有新的進(jìn)展，二線治療便開始了。但約有1/2的患者第1次隨訪時(shí)出現(xiàn)了未控制疾病，相當(dāng)比例健康狀況惡化，無法進(jìn)行下一步的治療。

2.1 繼續(xù)維持療法 繼續(xù)維持療法是只實(shí)施低于一級護(hù)理的治療，通常聯(lián)合使用藥物，直到疾病出現(xiàn)進(jìn)展或相關(guān)的毒性。一個(gè)歐洲實(shí)驗(yàn)通過吉西他濱和順鉑誘導(dǎo)治療4個(gè)周期來評估比較誘導(dǎo)維持治療和BSC治療的優(yōu)劣，病程進(jìn)展時(shí)間是主要觀察點(diǎn)，很明顯維持治療的患者需要更長的時(shí)間（3.6 vs.2mo，P＜0.001），同時(shí)吉西他濱維持治療組顯示更長的OS[29]。

PARAMOUNT實(shí)驗(yàn)是為了確定4個(gè)療程的順鉑/培美曲塞治療后培美曲塞維持治療是否能提高療效，本研究的主要目的是比較培美曲塞維持治療與使用安慰劑（4.1 vs.2.8mo，HR0.62）后PFS改善的程度。試驗(yàn)顯示OS也明顯提高（13.9 vs.11mo，HR 0.78）[30]。關(guān)鍵的試驗(yàn)（ECOG 4899、AVAiL及FLEX）不是用來確定在感應(yīng)階段（使用雙重鉑藥物）和維持階段（單獨(dú)用藥）的不同效果[31-32]，第2階段的試驗(yàn)分析了培美曲塞加貝伐單抗以及順鉑3聯(lián)體的維持治療在感應(yīng)階段的結(jié)果，使用培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗后，在感應(yīng)階段（10.2 vs.6.6mo，HR 0.50）及隨機(jī)分配（7.4 vs.3.7mo，HR 0.48）檢測PFS顯示其顯著延長[33]。

2.2 早期的二線或間斷支持治療 間斷支持治療是誘導(dǎo)化療階段完成后立即對晚期NSCLC實(shí)施治療。Fidias等[34]首創(chuàng)了這種療法，隨機(jī)分配使用立即或延遲二線多西紫杉醇6個(gè)周期治療（在疾病進(jìn)展期），相比延遲多西紫杉醇療法的PFS中位數(shù)，直接多西紫杉醇療法明顯延長（5.7 vs.2.7mo，P=0.0001）。

最近2項(xiàng)類似的安慰劑對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)評估了厄洛替尼和培美曲塞作為支持治療的作用，試驗(yàn)中NSCLC患者在4個(gè)周期的含鉑治療后（不包括培美曲塞或厄洛替尼）[35-36]，疾病得到控制。培美曲塞支持療法明顯提高了PFS（4.0 vs.2.0mo，HR 0.60）和OS（13.4 vs.10.6mo，HR 0.79）。同樣，SATURN試驗(yàn)顯示與安慰劑比較，使用厄洛替尼治療的患者顯著延長了PFS（12.3 vs.11.1weeks，HR 0.71）和OS（HR 0.81）[34]。最近一項(xiàng)法國試驗(yàn)（IFCTGFPC 0502）已經(jīng)證實(shí)了支持療法中EGFR TKIs對PFS的作用[37]。

3 小 結(jié)

目前有關(guān)晚期NSCLC靶向治療的研究是熱點(diǎn)，也能延長生存期、緩解癥狀、提高患者生活質(zhì)量，已成為臨床治療決策中不可或缺的重要組成部分。近代藥理遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究表明，細(xì)胞基因的多樣性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，因此，未來腫瘤個(gè)體化治療將是主要方向及趨勢，最終服務(wù)于腫瘤患者。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.07.027

：A

：1009-5519（2015）07-1033-04

2015-01-21）

劉維（1986-），男，湖南益陽人，碩士研究生，主要從事腫瘤內(nèi)科化學(xué)治療研究；E-mail：46108432@qq.com。

羅以（E-mail：luoyi702@163.com）。