抗中性粒細(xì)胞抗體和抗釀酒酵母細(xì)胞抗體對(duì)成人炎癥性腸病亞組診斷價(jià)值的meta分析

游 欣，劉 暢，姜 政

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016）

抗中性粒細(xì)胞抗體和抗釀酒酵母細(xì)胞抗體對(duì)成人炎癥性腸病亞組診斷價(jià)值的meta分析

游 欣，劉 暢，姜 政

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016）

目的通過(guò)meta分析評(píng)價(jià)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）、抗釀酒酵母細(xì)胞抗體（ASCA）對(duì)成人炎癥性腸?。↖BD）亞組的診斷價(jià)值。方法通過(guò)國(guó)內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫(kù)檢索ANCA、抗ASCA與成人潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩?。–D）相關(guān)的文獻(xiàn)，采用QUADAS-2量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，利用meta-disc計(jì)算異質(zhì)性及合并敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比及診斷比值比，并繪制受試者工作曲線。結(jié)果按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共有13項(xiàng)獨(dú)立研究入選meta分析，用metadisc1.4軟件聯(lián)合ANCA診斷潰瘍性結(jié)腸炎、ASCA診斷克羅恩病的總敏感度、特異度、陽(yáng)性擬然比、陰性擬然比、診斷比值比、受試者工作曲線下面積分別為0.51、0.92、6.06、0.53、12.56、0.79、0.56、0.92、5.13、0.57、10.33、0.82。結(jié)論ANCA、ASCA有利于IBD亞組的診斷，臨床表現(xiàn)疑似的首診患者可先行該檢查，血清標(biāo)志物陽(yáng)性者給予早期治療，陰性后再完善結(jié)腸鏡檢。該思路對(duì)增加依從性、疾病預(yù)后均具有重要意義。

抗體，抗中性白細(xì)胞胞質(zhì)； 酵母菌，釀酒； 敏感性與特異性； 炎性腸疾??； Meta分析

炎癥性腸?。↖BD）是一種病因尚不十分明確的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。前者病變呈連續(xù)性分布，主要累及結(jié)腸黏膜和黏膜下層，范圍多自遠(yuǎn)段結(jié)腸開(kāi)始逆行向近段發(fā)展，甚至累及全結(jié)腸及末段回腸，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛及黏液膿血便；后者多呈節(jié)段性、非對(duì)稱性分布，病變累及全消化道，以末段回腸及其鄰近結(jié)腸為主，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、瘺管、肛門(mén)病變和不同程度的全身癥狀?；颊叨喾植加诒泵?、歐洲及日本，中國(guó)雖尚無(wú)普通人群的流行病學(xué)資料，但近10年來(lái)就診人數(shù)增加的趨勢(shì)十分明顯，已逐漸成為消化內(nèi)科常見(jiàn)病。IBD的診斷仍缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前國(guó)內(nèi)外主要依靠臨床、結(jié)腸鏡表現(xiàn)或鋇劑灌腸劑和病理綜合評(píng)估，在排除其他如感染、缺血性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上作出排他性診斷，其耗時(shí)長(zhǎng)、花費(fèi)大，可能貽誤治療，且具有侵入性，不適用于重癥患者?？怪行粤＜?xì)胞質(zhì)抗體（ANCA）、抗釀酒酵母細(xì)胞抗體（ASCA）可作為診斷IBD亞型的特異性指標(biāo)，我國(guó)2008指南也提出二者有利于UC、CD的鑒別[1]。本文對(duì)1998~2014年有關(guān)抗中性粒細(xì)胞抗體及抗釀酒酵母細(xì)胞抗體對(duì)炎癥性腸病的研究成果進(jìn)行meta分析，旨在為IBD亞組的診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 檢索策略 利用潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、炎癥性腸病和抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體（ANCA）、抗釀酒的酵母細(xì)胞抗體（ASCA）的主題詞和自由詞檢索PubMed、Ebase、萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞為“ANCA”、“ASCA”、“inflammatory bowel dis-ease”，獲取1998~2014年已發(fā)表的研究及追查已納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：評(píng)價(jià)ANCA及ASCA診斷IBD亞組價(jià)值的回顧性或前瞻性研究；（2）研究對(duì)象：經(jīng)臨床、內(nèi)鏡或鋇餐、病理檢查確診為IBD的患者，包括輕、中、重度，不同病變范圍、有無(wú)并發(fā)癥的病例，疑似病例已排除（如腸結(jié)核、傳染性腸炎、嗜酸性粒細(xì)胞腸炎、腸易激綜合征、功能性消化不良、缺血性腸病、偽膜性腸炎、白塞病、消化道腫瘤、憩室炎、胃腸道息肉、消化性潰瘍、腹型過(guò)敏性紫癜）IBD或未排除的患者；（3）目標(biāo)疾?。篒BD；（4）參考試驗(yàn)：臨床癥狀、內(nèi)鏡下或鋇餐表現(xiàn)結(jié)合病理檢查[1-5]；（5）對(duì)相同或相似的報(bào)告，取最新報(bào)告者。

1.2 方法 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)，提取資料包括作者、年限、研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象、參考試驗(yàn)、四格表數(shù)據(jù)（真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、假陰性、真陰性）及診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具QUADAS-2條目等[6]。根據(jù)QUADAS-2條目對(duì)納入的每個(gè)研究逐條按“是、否、不清楚”評(píng)價(jià)。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）及Spearman系數(shù)評(píng)價(jià)由閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，采用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)有無(wú)非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，用I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，I2＜25%則異質(zhì)性較小，25%≤I2≤50%為中度異質(zhì)性，I2＞50%為高度異質(zhì)性，若I2＞50%需進(jìn)行敏感性分析及亞組分析。利用meta disc對(duì)診斷實(shí)驗(yàn)的敏感度、特異度、診斷比值比、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值進(jìn)行合并，并繪制受試者人工曲線（SROC），計(jì)算曲線下面積（AUC）。最后采用Deeks檢驗(yàn)評(píng)價(jià)有無(wú)發(fā)表偏倚并繪制漏斗圖。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征（ANCA for UC）

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 初檢出可能相關(guān)文獻(xiàn)93篇，閱讀文題及摘要后排除44篇，初步納入可能相關(guān)文獻(xiàn)49篇，進(jìn)一步閱讀全文排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)36篇，最終納入13篇文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量、基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)13篇，共有IBD 2 123例，其中UC 1 204例，CD 919例；疑似但不能排除IBD 28例，已排除IBD的消化道疾病對(duì)照患者633例。13項(xiàng)研究中1項(xiàng)為前瞻性研究，其余均為回顧性病例-對(duì)照研究，8項(xiàng)研究的ANCA閾值為事先確定，1項(xiàng)為事后確定，其余研究未說(shuō)明，7項(xiàng)研究的ASCA閾值為事先確定，1項(xiàng)為事后評(píng)定，其余均未說(shuō)明。3項(xiàng)研究明確指出待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的判讀使用盲法，2項(xiàng)研究的病例譜包括難以診斷的疾病，3項(xiàng)研究的受試者接受了相同的“金標(biāo)準(zhǔn)”測(cè)試。在臨床患者匹配度方面，2項(xiàng)研究因僅納入胃腸功能性疾病，1項(xiàng)研究因腸道對(duì)照疾病譜未詳細(xì)說(shuō)明，適用性較低。在待評(píng)價(jià)試驗(yàn)與評(píng)價(jià)問(wèn)題匹配度方面，6項(xiàng)研究因未規(guī)定明確閾值，適用性較低。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1、2，具體質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征（ASCA for CD）

圖2 QUADAS-2量表

2.3 meta分析

2.3.1 異質(zhì)性分析 ROC曲線不呈肩臂狀外觀（即靈敏度及特異度不呈負(fù)相關(guān)），ANCA診斷UC的Spearman系數(shù)為0.546，P值為0.044；ASCA診斷CD的Spearman系數(shù)為0.345，P值為0.226，提示均不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。采用χ2檢驗(yàn)得出前者的診斷比值比I2=25.3%，見(jiàn)圖3；后者的診斷比值比I2=43.3%，見(jiàn)圖4；二者均提示中等大小異質(zhì)性，視為文章具有同質(zhì)性。將各項(xiàng)研究的診斷比值比及合并結(jié)果繪制森林圖，見(jiàn)圖5、6。

圖3 ANCA檢測(cè)UC受試者工作曲線

圖4 ASCA檢測(cè)CD受試者工作曲線

2.3.2 診斷效率 采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，ANCA診斷UC的總敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比分別為：0.51（95%CI 0.49～0.54）、0.92（95%CI 0.91～0.94）、6.06（95%CI 4.67～7.86）、0.53（95%CI 0.47～0.6）、12.56（95%CI 9.39～16.81）；ASCA診斷CD分別為：0.56（95%CI0.52～0.59）、0.92（95%CI 0.91～0.93）、5.13（95%CI3.95～6.65）、0.57（95%CI0.46～0.71）、10.33（95%CI 7.19～14.83）。ANCA指標(biāo)的最佳靈敏度及特異度位置為0.727 2，AUC為0.79；ASCA指標(biāo)的最佳靈敏度及特異度位置為0.750 8，AUC為0.82。AUC在0.7～0.9，有一定準(zhǔn)確性。

圖5 ANCA檢測(cè)UC森林圖

圖6 ASCA檢測(cè)CD森林圖

2.3.3 發(fā)表偏倚 Deeks檢驗(yàn)提示，二者納入的研究均呈對(duì)稱分布（ANCA診斷UC的P值為0.99、ASCA診斷CD的P值為0.34），P＞0.05證實(shí)無(wú)發(fā)表偏倚，納入的研究不存在陽(yáng)性結(jié)果比陰性結(jié)果更易接受的情況。

3 討 論

IBD近年來(lái)在我國(guó)的發(fā)病率逐漸上升，已成為消化內(nèi)科常見(jiàn)病，因其診斷缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前國(guó)內(nèi)外仍依靠臨床、結(jié)腸鏡表現(xiàn)或鋇劑灌腸劑、病理綜合評(píng)估，并在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的隨訪過(guò)程中，與血吸蟲(chóng)病、阿米巴腸病、艱難梭菌結(jié)腸炎、腸結(jié)核、放射性腸炎、藥物性（如NSAIDs）腸病、嗜酸粒細(xì)胞性腸炎、風(fēng)濕性疾病腸道表現(xiàn)等逐一鑒別，其當(dāng)中又以腸結(jié)核、白塞病鑒別最困難。IBD亞型根據(jù)結(jié)腸鏡表現(xiàn)通常不難鑒別，尚有部分結(jié)腸鏡及病理檢查均不能區(qū)分者，稱未定型IBD。對(duì)于輕癥患者而言，長(zhǎng)時(shí)間不明原因的診斷可能延誤治療，致病情進(jìn)一步加重，最終發(fā)展為急性穿孔、大出血、癌變。對(duì)于重度患者而言，為避免腸穿孔需慎行侵入性操作，采取耗時(shí)短、非侵入的方法及早診斷及治療、挽救生命。而除前述并發(fā)癥外，UC常合并中毒性巨結(jié)腸、癌變，CD常合并腸梗阻、瘺管及膿腫，也決定了不同的亞型關(guān)注的癥狀、隨訪時(shí)間也不盡相同。

ANCA是一組以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞質(zhì)成分為抗原的自身抗體，1985年首次由van Derwouder在韋格納肉芽腫患者血清中發(fā)現(xiàn)，目前已被認(rèn)為是對(duì)系統(tǒng)性血管炎敏感的血清學(xué)診斷工具。用乙醇固定的中性粒細(xì)胞為底物，按間接免疫熒光法染色模式的不同可分為的胞質(zhì)型（cANCA），不典型型（xANCA）及近年研究發(fā)現(xiàn)與IBD相關(guān)的核旁型（pANCA）。1988年Falk等[20]提出pANCA的主要靶抗原為髓過(guò)氧化酶 （MPO），MPO可催化過(guò)氧化氫與氯化鐵反應(yīng)為次氯酸，在中性粒細(xì)胞氧爆炸中產(chǎn)生超氧離子發(fā)揮作用，并可殺滅吞噬的微生物、細(xì)菌；此外，次要的靶抗原可能是嗜天青顆粒中的殺菌/通透性增高蛋白。Canny等[21]研究表明，殺菌通透性增高蛋白在腸黏膜中具有中和毒素和介導(dǎo)殺滅革蘭陰性細(xì)菌的能力，但具體發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

ASCA是一種抗多糖成分的血清反應(yīng)性抗體，其抗原主要是相對(duì)分子質(zhì)量為200×103的磷酸肽類甘露聚糖，如常見(jiàn)的釀酒酵母細(xì)胞壁成分。釀酒酵母細(xì)胞可經(jīng)消化道進(jìn)入腸道黏膜上皮，病變腸道黏膜的滲透性增加致炎性反應(yīng)加強(qiáng)，從而引起抗體攻擊。與分枝桿菌享有共同表位及與人體中低聚甘糖結(jié)構(gòu)的同源性也可能是誘發(fā)免疫應(yīng)答的原因[22]。釀酒酵母細(xì)胞是一種廣泛存在于自然界的微生物，罕有致病，ASCA的起源目前說(shuō)法不一。Schaffer等[23]發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)難以輕易產(chǎn)生ASCA支持遺傳易感性為異常免疫應(yīng)答發(fā)生的前提。

本次meta分析提示，ANCA診斷UC的合并敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比分別為：0.51（95%CI 0.49～0.54）、0.92（95%CI 0.91～0.94）、6.06（95%CI4.67～7.86）、0.53（95%CI0.47～0.6）、12.56（95%CI 9.39～16.81），提示平均漏診率為49.00%，平均誤診率為8.00%，ANCA陽(yáng)性受試者經(jīng)診斷指南確診UC的概率比非UC高6.06倍，陰性受試者確診UC的概率為排除UC的53.00%；ASCA診斷CD的合并敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比分別為：0.56（95% CI0.52～0.59）、0.92（95%CI0.91～0.93）、5.13（95%CI3.95～6.65）、0.57（95%CI0.46～0.71）、10.33（95%CI7.19～14.83），提示平均漏診率為44.00%，平均誤診率為8.00%，ASCA陽(yáng)性患者經(jīng)診斷指南確診CD的概率比非CD高5.13倍，陰性受試者確診CD的概率為排除CD的57.00%。將各項(xiàng)研究的診斷比值比及合并結(jié)果繪制森林圖及SROC曲線，結(jié)果顯示二者的AUC分別為0.79及0.82。

總之，ANCA及ASCA 2種血清學(xué)指標(biāo)對(duì)IBD亞組具備較高的診斷價(jià)值，Quinton等[7]、Saibeni等[9]、何淳等[11]、Zhou等[14]、陶東升[17]、楊梅[19]等的研究均支持此觀點(diǎn)。抽血化驗(yàn)簡(jiǎn)單、快捷且無(wú)創(chuàng)，臨床表現(xiàn)腹痛腹瀉的首診患者可先完善該步驟，并對(duì)ANCA/ASCA（+）者分別擬診UC、CD，輕度可口服氨基水楊酸制劑緩解癥狀，全身情況差、重度者也可得到及早治療、不必冒器械檢查致腸穿孔風(fēng)險(xiǎn)；此種方法對(duì)先行結(jié)腸鏡但無(wú)法分型，或鏡下及病理檢查均與腸結(jié)核鑒別困難的復(fù)診IBD患者同樣適用。若血清標(biāo)志物為陰性，再采取侵入性操作查找其他證據(jù)。該診斷思路對(duì)增加依從性、改善患者生活質(zhì)量及疾病預(yù)后均具有重要意義。

需要注意的是：（1）因部分研究未涉及，本文對(duì)AN-CA（+）/ASCA（-）、ASCA（+）/ANCA（-）能否提高UC、CD診斷的敏感度及特異度未做評(píng)價(jià)；（2）納入的研究幾乎均為回顧性病例-對(duì)照研究，排除難以診斷的患者可能使診斷準(zhǔn)確性增高；（3）部分匹配度較差的病例譜的納入及非盲法的實(shí)驗(yàn)判讀可能夸大實(shí)驗(yàn)結(jié)果；（4）目前認(rèn)為與IBD相關(guān)的ANCA多為磷酸化ANCA，部分研究啟用ANCA作為檢測(cè)UC的指標(biāo)可能引起假陽(yáng)性增高；（5）并非所有受試者均通過(guò)診斷指南確認(rèn)了疾病及非疾病狀態(tài)，可能存在驗(yàn)證偏倚。

綜上所述，希望以后有更多前瞻性、雙盲、大樣本、多中心的研究豐富meta分析的證據(jù)，以期獲得更具科學(xué)價(jià)值的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果。

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讀者·作者·編者

關(guān)于醫(yī)學(xué)論文中的志謝

在文后志謝是表示感謝并記錄在案的意思。對(duì)給予實(shí)質(zhì)性幫助而又不能列為作者的單位或個(gè)人應(yīng)在文后給予志謝。但必須征得被志謝人的書(shū)面同意。志謝應(yīng)避免以下傾向：（1）確實(shí)得到某些單位或個(gè)人的幫助，甚至用了他人的方法、思路、資料，但為了搶先發(fā)表，而不公開(kāi)志謝和說(shuō)明；（2）出于某種考慮，將應(yīng)被志謝人放在作者的位置上，混淆了作者和被志謝者的權(quán)利和義務(wù)；（3）以名人、知名專家包裝自己的論文，抬高論文的身份，將未曾參與工作的，也未閱讀過(guò)該論文的知名專家寫(xiě)在志謝中。被志謝者包括：（1）對(duì)研究提供資助的單位和個(gè)人、合作單位；（2）協(xié)助完成研究工作和提供便利條件的組織和個(gè)人；（3）協(xié)助診斷和提出重要建議的人；（4）給予轉(zhuǎn)載和引用權(quán)的資料、圖片、文獻(xiàn)、研究思想和設(shè)想的所有者；（5）作出貢獻(xiàn)又不能成為作者的人，如提供技術(shù)幫助和給予財(cái)力、物力支持的人，此時(shí)應(yīng)闡明其支援的性質(zhì)；（6）其他需志謝者。

本刊編輯部

Meta analysisof detecting ANCA and ASCA for diagnosis value of adult IBO subgroup

You Xin，Liu Chang，Jiang Zheng
（DepartmentofGastroenterology，the FirstAffiliated HospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo assess diagnosis value of detecting ANCA and ASCA on adult IBO subgroups.MethodsThrough searching literatures involving in correlationsbetween ANCA，ASCA and adultcolitisgravisand Crohn′s disease（CD）in and aboard，adopting theQUADAS-2 scale to assess the quality of the literatures included andmetadisc heterogeneouscomputing，The combined sensitivity，specificity，positive likelihood ratio，negative likelihood ratio as well as the diagnostic odds ratio，the curve of the testees was drawn.ResultsIn line with the inclusion and exclusion standards，13 independent studies were considered.The pooled sensitivity，specificity，positive and negative likehood ratio，diagnostic odds ratio and area under curve（AUC）in diagnosis of colitisgravisby ANCA withmeta-disc1.4 softwarewere 0.51，0.92，6.06，0.53，12.56，0.79，0.56，0.92，5.13，0.57，10.33，0.8169 accordingly and those ofand CD by ASCA being 0.56，0.92，5.13，0.57，10.33，0.82 successively.ConclusionANCA and ASCA are beneficial to the diagnosis of IBD subgroups.The suspected patients in clinicmay select this examinations.Those whose serum markers are positive may treated as early as possible，the others who are negative may choose the colonoscopy examination.The thought is subject tomajor significance i improving the compliance and prognosis.More prospective，double-blind，large-size sampleswere required toverify itsclinicalvalue further.

Antibodies，antineutrophil cytoplasmic； Saccharomyces cerevisiae； Sensitivity and specificity； Inflammatory boweldisease； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.07.006

：A

：1009-5519（2015）07-0972-05

2014-12-11）

游欣（1988-），女，重慶大足人，在讀碩士研究生，主要從事炎癥性腸病及非酒精性脂肪肝、肝硬化的相關(guān)研究；E-mail：254266641@qq.com。