中藥有效成分抗心肌缺血再灌注損傷作用機制的研究進(jìn)展

郝 欣

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·150036）

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心肌缺血是指各種原因引起的心臟血液灌注減少，導(dǎo)致心臟供氧減少，心肌能量代謝不正常和代謝產(chǎn)物清除減少，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。心肌缺血一定時間后可引起心肌組織細(xì)胞損傷，甚至發(fā)生不可逆損傷。目前，心肌缺血疾病的治療最主要的還是通過藥物治療，中醫(yī)藥在心血管疾病的預(yù)防及治療中占據(jù)重要的地位。研究表明，許多中藥有效成分含有的酚酸類、皂苷類、黃酮類、生物堿等化合物具有較好的抗心肌缺血的藥理活性，來達(dá)到保護心肌的功能。本文通過對近年來抗心肌缺血作用的幾種主要中藥有效成分及其作用機制進(jìn)行綜述如下。

1 清除自由基、抗氧化作用

心肌缺血常常伴有大量氧自由基生成，由于氧自由基可轉(zhuǎn)化成羥氧自由基作用于細(xì)胞膜，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜中不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)大量的乳酸脫氫酶（LDH）釋放，從而加重心肌缺血再灌注的損傷。LDH的異?？梢馃o氧酵解能力代償性的提高，導(dǎo)致LDH釋放進(jìn)一步增強，琥珀酸脫氫酶（SDH）活性下降，能量代謝平衡被破壞，則引起心肌收縮紊亂引發(fā)心肌損傷。

1.1 丹酚酸和多元酚酸

丹參具有保護心肌、抗動脈粥樣硬化、抗氧化等作用，臨床證實丹參對心絞痛、急性心肌梗死有效。李茜[1]等通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降至建立急性心肌缺血模型實驗，結(jié)果表明丹酚酸A可以通過優(yōu)化能量代謝，增加高能磷酸化合物及嘌呤化合物的含量，減小心肌組織缺血率，減少心肌細(xì)胞壞死，同時抑制血漿黃嘌呤氧化酶活性，從而降低急性心肌缺血后尿酸的生成，間接抑制氧化應(yīng)激的發(fā)生，發(fā)揮其心血管保護作用。周茹[2]等證實了丹參水提物可以降低大鼠血清丙二醛（MDA）活力，升高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活力，其作用機制可能與清除氧自由基、抑制氧自由基產(chǎn)生、抑制脂質(zhì)過氧化的，具有潛在的心血管疾病藥物開發(fā)前景。

1.2 黃酮類

黃酮類化合物可以通過清除活性氧（ROS）以及超氧化物自由基，還可增加NO自由基生物利用度和提高缺血心肌部分內(nèi)皮細(xì)胞的作用，有助于防止內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。劉丹[3]通過柚皮苷對心肌缺血模型大鼠的干預(yù)性實驗，結(jié)果表明柚皮苷可以顯著地降低肌酸激酶（CK）、LDH活性以及MDA的含量，顯著地升高SOD、過氧化氫酶（CAT）和GSH-Px的活性。證實了柚皮苷通過抗氧化活性，可以減輕脂質(zhì)過氧化作用，具有保護缺血再灌注損傷心肌的作用。

1.3 皂苷類

卞海[4]等證實了無患子皂苷能顯著抑制大鼠S-T段升高，并顯著降低模型大鼠血清中LDH和明顯升高SDH的活性，表明無患子皂苷對心肌缺血損傷起到一定的保護作用。

1.4 葛根素

范虹[5]等初步探討了葛根提取物對異丙腎上腺素所致大鼠心肌缺血引起的LDH、CK活性的增高有顯著降低作用，證明葛根提取物具有一定的擴張血管、降低心機耗氧量和保護心肌細(xì)胞的作用，此外，對心機的耗氧量存在雙向調(diào)節(jié)作用，對正常組大鼠耗氧量無影響，對異常增加的耗氧量則抑制。

2 抑制Ca2+超載

心肌缺血過程中細(xì)胞內(nèi)Ca2+聚集，由此加速細(xì)胞內(nèi)的病理改變，造成心肌損傷。由此可見，減低細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載具有心肌保護作用，中藥有效成分可顯著地減輕Ca2+超載降低心肌缺血。細(xì)胞內(nèi)鈣超載時Ca2+的來源主要是由鈉鈣交換期（Na+-Ca2+，NCX）異常導(dǎo)致的外鈣內(nèi)流引起的。NCX1主要分布于心肌細(xì)胞，對心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度調(diào)節(jié)起著重要的作用，在缺血再灌注損傷中起著關(guān)鍵性作用[6]。

2.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇（Res）在葡萄、花生及中藥虎杖中含量較高，具有心血管保護、抗炎、抗氧化等多種藥理作用。白藜蘆醇可以顯著上調(diào)Ca2+-ATP酶（SERCA2）的mRNA的表達(dá)，從而增加肌漿網(wǎng)對Ca2+的攝取，抑制再灌注時的Ca2+超載，產(chǎn)生抗心肌缺血作用[7]。

2.2 天麻素

天麻屬蘭科植物，天麻素是其有效成分之一，具有增加腦血流量，改善迷路動脈，對腦缺血再灌注損傷具有保護作用。王飛[8]等通過激光共聚焦Ca2+成像技術(shù)探討天麻素對細(xì)胞鈣庫操控的鈣內(nèi)流。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，天麻素組在加入Ca2+后，心肌組織熒光強度增加程度明顯減弱，表明天麻素能通過抑制非選擇性陽離子通道來抑制Ca2+內(nèi)流，從而抑制心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。

2.3 川芎嗪

夏臘梅等[9]還證明了川芎嗪不僅能抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，而且能抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)川穹可改善心肌缺血時心肌細(xì)胞核膜Ca2+-ATP酶活性降低情況，因此川穹嗪被認(rèn)為是一種鈣拮抗劑。因此，阻斷鈣通道和穩(wěn)定細(xì)胞膜可在一定程度上提高心肌組織的耐缺氧能力，對缺血心肌起到保護作用。

3 細(xì)胞凋亡

在持續(xù)缺血的心肌中有心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，其是再灌注損傷發(fā)病機制中的一個重要環(huán)節(jié)，它的發(fā)生受多種基因調(diào)控，bcl-2是凋亡抑制基因，bax是凋亡促進(jìn)基因。近年來大量實驗驗證，具有抗心肌缺血作用的中藥單體和復(fù)方均具有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用。

3.1 皂苷類

馬世玉等[10]利用冠脈結(jié)扎所致大鼠心肌缺血再灌注引起的心肌損傷實驗，證明了倒卵葉五加總皂苷不僅可減少心肌細(xì)胞調(diào)亡數(shù)目，下調(diào)bax蛋白表達(dá)，上調(diào)bcl-2蛋白表達(dá)，說明倒卵葉五加總皂苷對心肌缺血-再灌注損傷所致的心肌細(xì)胞凋亡有保護作用。

3.2 阿魏酸川穹嗪

阿魏酸川穹嗪是對活血化瘀中藥川穹的有效成分川穹嗪和阿魏酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾所得到的新化合物，具有明顯的抗血栓形成和抗心肌缺血的作用。趙潤英[11]等利用大鼠心肌缺血再灌注模型研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸川穹嗪能夠明顯能夠增加bcl-2蛋白、減少bax蛋白的表達(dá)，提高bcl-2/bax比值和降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)，體現(xiàn)了阿魏酸川穹嗪對缺血再灌注損傷心肌的良好保護作用。

4 促進(jìn)血管新生

促進(jìn)缺血心肌區(qū)域動脈血管的新生和側(cè)支循環(huán)的建立健全，即治療性血管生成，在心肌缺血的治療中已越來越受到重視，因動脈血管的重建是治療心肌缺血較為根本的方式。

葛根素

李巧霞[12]等通過葛根素干預(yù)結(jié)扎冠狀動脈左前降支所致心肌缺血大鼠模型，在不同時期心肌血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)中，葛根素中劑量組心肌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）免疫組織化學(xué)染色陽性細(xì)胞數(shù)量明顯多于其它各組，表明葛根素注射液對大鼠心肌缺血細(xì)胞有保護作用。

5 討論

綜上所述，中藥在心肌缺血性疾病方面應(yīng)用提供了更為全面的藥理學(xué)實驗基礎(chǔ)，中藥有效成分增強了心肌細(xì)胞抗損傷能力，促進(jìn)機體生成具有保護心肌作用的物質(zhì)，改善缺血缺氧心肌的代謝狀態(tài)。然而，中藥對心肌缺血保護作用仍然存在著一些不足，其有效成分作用機制的研究不夠深入，不能很好的體現(xiàn)中藥作用機制多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點的特點。

[1] 李茜,何華，等.丹酚酸A對急性心肌缺血大鼠尿酸代謝的影響[J].中藥藥科大學(xué)學(xué)報.2014,45（3）：335-340.

[2] 周茹,何耀.丹參水提物對大鼠心肌缺血-再灌注損傷氧化應(yīng)激的影響[J].中藥藥理與臨床,2014,30(2):76-78.

[3] 劉丹.柚皮苷對大鼠心肌缺血-再灌注損傷的抗氧化作用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2013,32(3):275-277.

[4] 卞海,居靖.無患子皂苷度大鼠實驗性心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J].中成藥,2013,35（6）：1309-1311.

[5] 范虹,丁大瓊.葛根提取物抗心肌缺血機制的初步試驗研究[J].中國藥業(yè).2013,22（19）：25-26.

[6] 黃邵洪,榮健，等.大鼠在體心肌缺血再灌注損傷組織間液鈣離子動態(tài)與胞膜鈉鈣交換體表達(dá)[J].華中科技大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）.2012,41(1):76-79.

[7] 楊丹莉,禹麗嬌,呂俊遠(yuǎn)，等.白藜蘆醇抗大鼠心肌缺血-再灌注后心率失常的機制研究[J].華西藥學(xué)雜志,2014,29(1):36-38.

[8] 王飛,位凱,沈兵,王烈成.天麻素預(yù)處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J].中國藥學(xué)雜志,2012,47(23):1905-1910.

[9] 夏臘梅,伍杰雄.川穹嗪對心肌細(xì)胞核鈣轉(zhuǎn)運功能異常的保護[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2002,7(2):124-126.

[10] 馬世玉,吳基良,陳金和，等.倒卵葉五加總皂試對人鼠心肌缺血/再灌注損傷后細(xì)胞凋亡的作用及機制[J].中國心血管雜志,2003,8(1):15-17,24.

[11] 趙潤英,郝偉,孟祥軍，等.阿魏酸川穹嗪對缺血再灌注大鼠心肌細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響[J].中國病理生雜志,2013,29(12):2139-2143.

[12] 李巧霞,張雙明.葛根素注射液對大鼠心肌缺血損傷VEGF表達(dá)的實驗研究[J].黑龍江中醫(yī)藥,2008,5:46-48.