中醫(yī)藥辨證論治對慢性心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子的影響及其研究進展

王 正 周 艷 杜 亮 楊從敏 李柄佑 金榮疆

（成都中醫(yī)藥大學·610075）

慢性心力衰竭（CHF）是由多種原因誘發(fā)心肌損傷，進而引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，是多種心臟疾病發(fā)展的最終階段，其5年存活率與惡性腫瘤相仿，已成為21世紀最重要的心血管疾病[1]。我國現(xiàn)有慢性心力衰竭患者400萬人，而這些人大多數(shù)是65歲以上的老年人。據(jù)我國50家醫(yī)院住院病例調(diào)查，CHF患者住院率只占同期心血管病住院病人的20%，但死亡率卻占40%[2]?，F(xiàn)已公認為CHF發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)為心室重構(gòu)，心室重構(gòu)的確切機制尚不完全清楚，但越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子的改變是影響心室重構(gòu)的重要因素[3]。在慢性心力衰竭的防治中，西藥治療雖取得了一定效果，但毒副作用明顯，臨床應(yīng)用受到很大限制，而中醫(yī)藥在辨證論治CHF方面顯示了一定的療效，并在此基礎(chǔ)上探討了對調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子的良性作用機制，現(xiàn)將有關(guān)文獻綜述如下：

1 慢性心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子的激活

早期神經(jīng)內(nèi)分泌的激活可增加心肌收縮力而使心排量增加，維持動脈血壓和保證重要臟器的血流，對循環(huán)起短時的支持效應(yīng)，但過度激活轉(zhuǎn)而對心血管系統(tǒng)有損害，不僅使外周血管阻力增加，水、鈉潴留，加重心臟的前后負荷，進一步加重心室重構(gòu)，還可以直接損害心肌和加重心功能惡化，又進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌因子使心衰加重，形成惡性循環(huán)[4]。慢性心衰發(fā)生時，在初始的心肌損傷以后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子激活，主要因子如下：

（1）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

RAAS的激活在CHF早期具有積極的代償作用，但持久激活可使心臟負荷過重而導致心功能惡化。血管緊張素II（Ang-II）作為RAAS中起關(guān)鍵作用的因子可以促進心肌間質(zhì)纖維化，引起血管平滑肌收縮，心室前后負荷增高，細胞凋亡，血管及心室重構(gòu)。Ang-II還能作用于腎上腺皮質(zhì)球狀帶，能夠刺激其合成和分泌醛固酮（ALD),CHF患者血漿Ang-II和ALD濃度均明顯增高，其中Ang-II增高更穩(wěn)定，增高幅度與CHF的嚴重程度呈正相關(guān)，故Ang-II、ALD水平能反映CHF失代償?shù)膰乐貭顟B(tài)[5-6]。

（2）內(nèi)皮素(ET)

ET由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和分泌，為迄今所知體內(nèi)最強的縮血管活性多肽，其分泌增多又促使體內(nèi)兒茶酚胺分泌增多，進一步加重外周血管及冠狀動脈的收縮，加重心肌損傷和心功能惡化，形成惡性循環(huán)[7]。研究顯示，慢性心衰時ET水平顯著升高，且與Ang-II顯著正相關(guān)，也提示心力衰竭時由于RAAS系統(tǒng)的過度激活，導致血管內(nèi)皮受損，造成內(nèi)皮依賴性血管舒縮異常，動脈阻力增加，加劇了心肌泵功能受損[8]。

（3）心房利鈉多肽(ANP) 和腦利鈉多肽(BNP)

ANP、BNP是由心臟分泌的具有利尿、利鈉、擴張血管的內(nèi)分泌激素，其表達是心肌對房室張力、心衰病理演變及心肌重構(gòu)作出反應(yīng)的標志，對于維護心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的自穩(wěn)態(tài)有重要作用，其生理作用為擴張血管、增加排鈉，對抗腎上腺素、腎素-血管緊張素等水鈉潴留效應(yīng)[9]。CHF時，水鈉潴留，血容量增加，心房壓力明顯升高，壓力刺激心房內(nèi)ANP、BNP感受器，引起ANP、BNP釋放增加。血漿中的ANP、BNP的濃度的高低與CHF的程度呈正相關(guān)。與正常人相比，CHF患者的BNP比ANP升高程度更明顯，反映心功能不全BNP比ANP更敏感，因此血漿ANP、BNP為CHF的特異敏感指標[10]。

（4）炎癥細胞因子

近年研究顯示，炎癥過程和細胞因子可能通過心肌細胞壞死或凋亡引起心肌進行性纖維化而參與CHF的發(fā)生和發(fā)展。白介素-6（IL-6）和腫瘤細胞壞死因子-a（TNF-a）是機體炎癥反應(yīng)和一系列病理生理過程中的重要炎性細胞因子，異常增高會導致免疫功能紊亂，TNF-a具有負性肌力作用，它與IL-6均參與心室重構(gòu)導致左心室擴大，同時，參與CHF的發(fā)生[11]。實驗證明，CHF患者的血漿TNF-a、IL-6水平升高，與CHF的嚴重程度相一致。 細胞因子與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的交互作用，共存于CHF的發(fā)生發(fā)展的全過程。細胞因子與神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活、相互作用可以加速心功能抑制，導致CHF的惡化[12]。

2 中醫(yī)對慢性心衰的認識

中醫(yī)對CHF沒有專門 的論述，該病相當于祖國醫(yī)學“心悸”、“咳喘”、“心水”、“支飲”、“腹脹”等范疇[13]。從中醫(yī)學角度看，CHF的形成過程是氣虛-陽虛-淤血、水飲。氣虛是本病的始動因素，這一階段大致相當于慢性心功能不全的代償期，患者無明顯的癥狀，僅表現(xiàn)為運動難量減低，抵抗力下降等。氣虛進一步發(fā)展則形成陽虛，陽氣虛衰主要是心腎陽虛、肺脾氣虛，氣虛推動無力則形成淤血，陽虛不能運化則導致痰飲形成，這一階段相當于CHF的失代償階段。淤血、水飲容易阻礙陽氣，如此形成惡性循環(huán)，CHF病情逐漸發(fā)展，最終達到陽氣虛脫的危重癥[14]。

3 辨證論治利用神經(jīng)內(nèi)分泌指標研究慢性心衰的現(xiàn)狀

目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一的CHF中醫(yī)辨證分型標準，大多數(shù)臨床研究采用《中藥新藥治療充血性心力衰竭的臨床研究指導原則》對慢性心衰進行分型，具體分為：心肺氣虛、氣陰兩虛、心腎陽虛、氣虛血瘀、陽虛水泛、痰飲阻肺[15]。

（1）心肺氣虛證臨床表現(xiàn)為：心悸，氣短，乏力，活動后加重，身疲咳喘，面色蒼白，舌質(zhì)淡或邊有齒痕，脈沉細或虛數(shù)[16]。羅飛[17]等采用“調(diào)和心肺，清熱燥濕”辨證施治心肺氣虛證CHF大鼠，予以人參總皂苷合黃連小檗堿對癥治療，實驗表明其能明顯降低CHF大鼠的血漿Ang-II水平，改善神經(jīng)內(nèi)分泌的異常激活，能明顯降低血漿BNP水平，反映了其良好的治療作用。

（2）氣陰兩虛臨床表現(xiàn)為：心悸，氣短，疲乏，動則汗出，自汗或盜汗。頭暈心煩，口干，面顴暗紅，舌紅少苔，脈細數(shù)無力或結(jié)代[16]。李永民[18]等觀察和營安心方對“氣陰兩虛”CHF大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌的影響，發(fā)現(xiàn)模型對照組Ang-II、ET明顯升高，與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01)。和營安心方各劑量組的Ang-II、ET明顯降低，大劑量組最為顯著，與模型組對照比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01～P<0.05).實驗研究表明，“和營安心，平和陰陽”對于調(diào)整部分神經(jīng)內(nèi)分泌有良好功效。張一昕[19]等對氣陰兩虛CHF大鼠予以人參強心滴丸治療，發(fā)現(xiàn)各劑量組大鼠Ang-II的含量明顯減少，大劑量最為顯著，因此表明“補心氣、養(yǎng)心陰”可能抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的部分因子從而達到治療CHF療效。

（3）心腎陽虛臨床表現(xiàn)為：心悸，氣短，乏力，動則氣喘，身寒肢冷，尿少浮腫，腹脹便溏，面色灰青，舌淡胖或有齒印，脈沉細或遲[16]。廖月玲[20]等通過實驗證明金貴腎氣丸能明顯降低心腎陽虛CHF大鼠血清中的ANP、BNP濃度，并可抑制血漿內(nèi)皮素（ET）水平升高，改善血管舒縮功能。李永民[21]等觀察益腎強心方對心腎陽虛證CHF大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌的影響，發(fā)現(xiàn)益腎強心方大小劑量治療4周后，可明顯降低Ang-II含量，與模型對照組比較，有統(tǒng)計學差異（P<0.05），說明“益腎強心，調(diào)和營衛(wèi)”對CHF神經(jīng)內(nèi)分泌有良好改善作用。

（4）氣虛血瘀證臨床表現(xiàn)為：心悸、氣短、面色晦暗、口唇青紫、頸部青筋暴露，胸脅、滿悶，脅下痞塊或痰中帶血，舌有紫斑、瘀點，脈沉澀或結(jié)代[16]。張艷[22]等觀察強心通脈微丸對氣虛血瘀型患者Ang-II的影響，發(fā)現(xiàn)強心通脈微丸劑量組的Ang-II有顯著下降及左室功能情況都有明顯的改善，說明“益氣活血”的中藥可能通過降低Ang-II水平，抑制RAAS系統(tǒng)的激活，提高心肌收縮力改善心肌舒縮功能從而改善患者的臨床癥狀。郎中云[23]等發(fā)現(xiàn)安心顆粒對氣虛血瘀型CHF大鼠血清TNF-a、IL-6有明顯下調(diào)作用，提示有調(diào)控細胞因子的作用。楊志霞[24]等從中藥有效成分配伍角度研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃芪多糖聯(lián)合丹參酮可明顯降低氣虛血瘀型CHF大鼠血清中TNF-a、IL-6的表達，說明“益氣活血”中藥對細胞因子的產(chǎn)生和表達有一定的抑制作用。

（5）陽虛水泛臨床表現(xiàn)為：心悸氣喘或不得臥，咯吐泡沫痰，面肢浮腫，畏寒肢冷，煩躁出汗，顏面灰白，口唇青紫，尿少腹脹，或伴胸水、腹水，舌暗淡或暗紅，苔白滑，脈細促或結(jié)代[16].王靚[25]等對陽虛水泛型CHF大鼠予以苓桂術(shù)甘湯治療，實驗證明，連續(xù)給藥4周后，苓桂術(shù)甘湯各劑量組及卡托利普組大鼠TNF-a顯著降低，與模型組相比差異顯著（P<0.01），表明“益氣活血、健脾化飲”可通過調(diào)節(jié)細胞因子網(wǎng)絡(luò)，進而干預(yù)慢性心衰的病理過程，達到防治CHF的效果。劉強[26]等觀察強心利水方對陽虛水泛型大鼠的神經(jīng)內(nèi)分泌影響，發(fā)現(xiàn)模型組的Ang-II、ALD、ANP和ET較對照組明顯升高，差異有非常顯著性（P<0.01），通過“溫陽利水方”—強行利水方辨證治療后CHF大鼠血漿中的Ang-II、ALD、ANP、ET明顯下降，表明其可抑制CHF大鼠部分神經(jīng)內(nèi)分泌指標的過度激活，從而改善心臟功能。

（6）痰飲阻肺臨床表現(xiàn)為：心悸氣急，咳嗽喘促，不能平臥，咯白痰或痰黃粘稠，胸脘痞悶，頭暈?zāi)垦?，尿少浮腫，或伴痰鳴或發(fā)熱口渴，舌暗淡或絳紫，苔白膩或黃膩，脈弦滑或滑數(shù)[16]。孫漫原[27]等觀察瓜蔞薤白半夏湯對CHF屬“痰濁壅塞、胸陽淤阻”的患者，發(fā)現(xiàn)其用藥組的BNP有顯著的降低作用。

（7）CHF在病機的發(fā)生發(fā)展階段常常又多證夾雜：董川江[14]等觀察參附母苓術(shù)湯對“陽氣虛衰、血瘀水阻型”CHF大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌影響，發(fā)現(xiàn)其各劑量組的Ang-II、ET均有顯著下降，給藥組與卡托普利組相近。其作用可能于抑制CHF大鼠的神經(jīng)內(nèi)分泌激活，降低大鼠血漿Ang-II、ET水平有關(guān)。關(guān)秀軍[28]等對“氣虛血瘀水停證”CHF予以芪參益氣滴丸治療，發(fā)現(xiàn)觀察組TNF-a、IL-6、BNP均比對照組降低（P<0.05），提示具有“益氣通陽，化痰利水，逐淤通脈”的芪參益氣滴丸可通過調(diào)節(jié)細胞因子延緩甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)過程，從而改善心臟功能。趙淑明[29]等采用“益氣、活血、利水”方葶藶生脈方對“陽虛水泛、氣虛血瘀證”CHF治療，觀察其TNF-a、IL-6與模型組比較表達顯著減弱（P<0.01），說明葶藶生脈方能夠通過抑制炎性細胞因子的表達，從而阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能，達到治療CHF的目標。郭志華[30]等觀察益心泰丸對CHF大鼠血漿中Ang-II、ALD有明顯的降低作用，說明“益氣溫陽、活血利水法”對CHF神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，從而改善心衰患者的心室重構(gòu)。

結(jié)語：綜上所訴，CHF的中醫(yī)辨證分型大都為氣陰兩虛、心腎陽虛、氣虛血瘀、陽虛水泛這幾類證型，其治療方法主要集中在運用益氣、養(yǎng)陰、活血、溫陽、利水及補腎等方面，大量研究表明中醫(yī)藥在辨證論治的基礎(chǔ)上能明顯改善CHF患者或大鼠的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子的異常表達，改善心功能，延緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。但是目前中醫(yī)對CHF的診斷標準、辨證分型、藥物治療療效缺乏客觀的、量化的、統(tǒng)一的標準，不利于科研和藥物的評價，，且研究以分析數(shù)據(jù)變化為主，而對作用機制研究不深入，因此需要設(shè)計更嚴謹?shù)膶嶒灪透笠?guī)模的臨床實驗，以期更加全面、準確地揭示中醫(yī)藥辨證論治治療CHF的神經(jīng)內(nèi)分泌因子的作用機制，為中醫(yī)臨床用藥提供更為充分的依據(jù)。

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