Leber遺傳性視神經(jīng)萎縮病外顯率的影響因素研究進展

仲俊維,陳 鼎,余新平,童 繹,谷 峰

·文獻綜述·

Leber遺傳性視神經(jīng)萎縮病外顯率的影響因素研究進展

仲俊維,陳 鼎,余新平,童 繹,谷 峰

Leber遺傳性視神經(jīng)萎縮病(Leber's Hereditary Optic Neuropathy,LHON)的發(fā)生是由于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡進而導致視神經(jīng)萎縮,表現(xiàn)為急性或亞急性雙眼視力下降,是目前研究最為廣泛的由線粒體基因突變引起的母系遺傳病之一。超過90%的LHON是由線粒體基因組的3個原發(fā)致病突變之一所致,即G11778A、T14484C和G3460A。LHON臨床表型不同,外顯率的不同以及發(fā)病率的性別差異都提示可能存在其他相關(guān)基因(核基因和線粒體基因組)在其發(fā)揮著重要作用。本文主要對近二十年來該病的分子遺傳學,特別是可能的外顯率影響因素的研究進展作一闡述,為該病預防與臨床治療提供參考。

LHON;外顯率;影響因素

引用:仲俊維,陳鼎,余新平,等.Leber遺傳性視神經(jīng)萎縮病外顯率的影響因素研究進展.國際眼科雜志2015;15(11):1888-1891

0 引言

Leber遺傳性視神經(jīng)病是一種罕見的線粒體疾病,呈急性或亞急性發(fā)病,表現(xiàn)為突發(fā)的無痛性視力減退。多為雙眼先后發(fā)病,單側(cè)眼發(fā)病后,對側(cè)眼在隨后的數(shù)周內(nèi)發(fā)病?；颊叱霈F(xiàn)具有特征性的臨床表現(xiàn)如視野中心暗點,色覺障礙,視盤旁毛細血管擴張,視網(wǎng)膜動靜脈不同程度迂曲擴張等。發(fā)病年齡通常在18～30(平均25～29)歲,但范圍可從1～80歲。LHON病情進展迅速,在多數(shù)病例中視力喪失是主要臨床表現(xiàn),但也可表現(xiàn)有其他神經(jīng)異常如心律失常、心臟傳導阻滯、外周神經(jīng)病變、運動失調(diào)、肌張力障礙、痙攣、小腦性共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化樣表現(xiàn)及罕見的神經(jīng)退行性病變[1]。

據(jù)報道,有超過90%的LHON與mtDNA(線粒體DNA)的3個原發(fā)致病突變(G11778A、T14484C、G3460A)有關(guān),三個突變位點分別位于線粒體的ND1、ND4和ND6基因,均編碼線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ亞單位[2],G11778A是LHON患者最常見的致病突變[3]。部分LHON患者缺乏這3種原發(fā)致病突變,但基因分析可發(fā)現(xiàn)mtDNA其他致病突變,如G3733A、C4171A、T10663C、G14459A、C14482A/G、A14495G、C14568T等。此外,部分攜帶有3種主要原發(fā)致病突變之一的患者還合并mtDNA其他繼發(fā)突變[4]。

目前,LHON的3個主要原發(fā)致病突變(G11778A、T14484C、G3460A)已被證實,但對影響其外顯率和表達的因素尚缺乏深入的了解。本文就近20a來發(fā)現(xiàn)的影響LHON的3個主要原發(fā)致病突變外顯率及表達的因素作如下闡述。

1 m tDNA遺傳背景對LHON表型影響

mtDNA的單倍群類型是由遺傳學上mtDNA的差異定義而來,由于mtDNA具有突變率高、母系遺傳等特點,使mtDNA單倍群類型成為區(qū)分不同地區(qū)人群的特定遺傳標記。國內(nèi)外研究及相關(guān)性分析表明,mtDNA的單倍群類型可以影響LHON的發(fā)病。以下是近年來關(guān)于mtDNA單倍群類型對LHON的3個原發(fā)致病突變(G11778A、T14484C、G3460A)發(fā)病影響的研究。

攜帶有G11778A及T14484C突變的LHON個體外顯率與單倍群J有關(guān),研究表明單倍群J增加了突變基因的外顯率,G11778A主要與單倍群J2相關(guān),T14484C則主要與單倍群J1相關(guān)。相反,若攜帶G11778A突變個體屬于單倍群H,發(fā)病率降低。攜帶T14484C突變個體屬于單倍群M9、M10、N9,發(fā)病率增加[5-6]。單倍群W有可能增加了攜帶G11778A突變個體的發(fā)病風險。單倍群A、B、J (J1及J2)、K、M、W則增加了攜帶G3460A突變個體的發(fā)病風險[2,7-10]。單倍型內(nèi)特異突變stRNA[(Ser(AGY)] A12223G,tRNA(Thr)G15927A,tRNA(Glu)A14693G可能提高了攜帶突變G3460A個體視力喪失的外顯率[8]。也有報道指出歐洲人種內(nèi)單體型H、I、J、K、T、U、V、W和X對突變G3460A外顯率無影響[6]。單體型M7b1'2及M8a對攜帶突變G11778A的個體疾病外顯率也會產(chǎn)生影響[11],單倍型B5a1有可能增加突變G11778A致病的風險[3]。單體型M9a中特定突變ND1 T3394C對突變G11778A表達可能起到修飾作用[12]。

有體外試驗證實屬于單倍型J并攜帶G11778A或T14484C突變的細胞對2,5-HD誘導細胞死亡的敏感性增加,而攜帶有G11778A突變并屬于單倍群H或U的細胞生存能力增強。這項研究表明mtDNA遺傳背景可能與環(huán)境因素共同作用導致疾病的發(fā)生[13]。

2 合并線粒體其他基因突變對LHON表型影響

2.1 可能影響G11778A突變外顯率的線粒體基因突變

可能影響G11778A突變外顯率的線粒體基因突變有A1555G[14]、T14502C[15]、G6480A、T12811C、A15395G[16]、G11696A[17]、A4435G[18]。Khan等在對2個同時攜帶相同突變(G11778A和A1555G)但單倍群亞型不同(分別為M5a和U2e1)的LHON印度家系研究發(fā)現(xiàn)臨床癥狀(視力損害)的外顯率不同,而A1555G突變被認為與氨基糖苷類抗生素導致的無痛性聽力喪失有關(guān),家系內(nèi)無聽力損害和LHON臨床表型的差異提示著其他調(diào)控因素存在[14]。雖然攜帶A1555G突變增加了患者聽力損害的易感性,但若此印度家系患者若未接觸氨基糖苷類抗生素則并不會導致聽力損害,此研究不能表明A1555G突變對G11778A突變外顯率產(chǎn)生影響。

Zhang等[15]對4個屬于亞洲單倍群M10a及M7c2并攜帶原發(fā)突變G11778A以及合并突變T14502C的中國漢族LHON家系研究發(fā)現(xiàn)T14502C突變導致ND6第58位高度保守的異亮氨酸被纈氨酸取代,導致這4個家系的疾病外顯率和表型嚴重程度高于僅攜帶原發(fā)突變G11778A的11個中國家系,這提示T14502C突變在LHON發(fā)病中與原發(fā)突變G11778A起協(xié)同作用,加重了疾病的嚴重程度。Cai等[16]對1個攜帶同質(zhì)性原發(fā)突變G11778A和其他44個屬于亞洲單倍群M7b內(nèi)特異突變的具有較高外顯率和家系成員視力損害程度不等的5代中國漢族LHON家系研究發(fā)現(xiàn),其他突變CO1 G6480A、ND5 T12811C和Cytb A15395G位于蛋白中高度保守的位置,提示這些突變可能在疾病的發(fā)生中起著協(xié)同作用影響著疾病的外顯率和表型的嚴重程度。Qu等[17]對一個攜帶原發(fā)突變G11778A和其他33個屬于亞洲單倍群D4內(nèi)特異突變的具有起病年齡和視力損害程度差異明顯的4代中國LHON家系的研究表明,G11696A突變導致ND4蛋白跨膜區(qū)313位異亮氨酸被纈氨酸取代,進而推測此突變在疾病發(fā)生中起到了協(xié)同作用,加重了疾病的嚴重程度。他對一個攜帶同質(zhì)原發(fā)突變G11778A和其他35個屬于亞洲單倍群D5內(nèi)特異突變的具有起病年齡和視力喪失程度差異明顯的3代中國LHON家系研究表明A4435G突變(此突變臨近反密碼子的3'端,在tRNAMet高度保守的第37位(A37),該調(diào)控區(qū)域(A37)保證反密碼子識別的高保真性以及tRNAS結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定)。同時攜帶G11778A和A4435G突變導致細胞內(nèi)tRNAMet穩(wěn)態(tài)水平降低,A4435G突變導致線粒體tRNA代謝紊亂,增加LHON的外顯率和疾病嚴重程度[18]。Wang等[19]對攜帶原發(fā)突變G11778A且同屬于單倍群G2a的兩個外顯率截然不同的中國LHON家系的研究表明G13708A突變并不會影響疾病的外顯率和表型,此突變也存在于正常中國人群。Li等[20]對一個中國家系的研究發(fā)現(xiàn)攜帶G11778A突變的個體若同時攜帶A15951G突變比僅攜帶G11778A突變患者的細胞中tRNA(Thr)穩(wěn)態(tài)水平顯著減少,導致線粒體內(nèi)tRNA代謝紊亂,加重G11778A導致的線粒體功能紊亂,對攜帶原發(fā)突變G11778A的LHON患者的疾病外顯率和表型起到調(diào)控作用,增加疾病外顯率和疾病的嚴重程度。Phasukkijwatana等[21]對來自泰國的30個攜帶有原發(fā)突變G11778A的LHON家系研究發(fā)現(xiàn)疾病的表型具有一定的種族差異性,這些泰國LHON患者的疾病特點與來自加拿大和日本的患者存在著差異。這些泰國家系男患者患病率與女患者患病率的比值較低(2.6∶1),而攜帶G11778A突變的血液異質(zhì)性較高,約37%。這些泰國患者中線粒體突變的異質(zhì)性影響了疾病的表型,但并未改變發(fā)病年齡。這些泰國家系LHON外顯率各不相同,同一家系其不同分支疾病外顯率也存在差異。在對存活者的研究中發(fā)現(xiàn)合并G3316A和C3497T線粒體突變對原發(fā)突變G11778A疾病的發(fā)生具有協(xié)同的有害效應,使這些泰國患者疾病發(fā)生的年齡提早。

2.2 可能影響T14484C突變外顯率的線粒體基因突變

可能影響T14484C突變外顯率的線粒體基因突變有T14502C[22]、G10680A[23]。Zhang等[22]通過對一個具有完全外顯率的中國LHON家系的研究發(fā)現(xiàn),該家系患者具有不同于普通LHON患者的臨床特征,基因測序發(fā)現(xiàn)該家系存在原發(fā)突變T14484C并且此原發(fā)突變合并臨近位點突變T14502C,T14502C導致ND6蛋白中第58位異亮氨酸變?yōu)槔i氨酸,此突變存在于該家系內(nèi)所有患者,但不存在于未受累的4個家庭成員以及200名對照個體。T14502C突變可能在原發(fā)突變T14484C的致病過程中起協(xié)同作用,兩個突變共存解釋了該家系患者疾病的完全外顯率,不存在顯著患病性別差異及視力恢復的困難性。同樣Yang等[23]對一個中國LHON家系(合并其他27個屬于東亞單倍群B4b'd的特異突變)的研究發(fā)現(xiàn)一個新突變G10680A導致ND4L中的71位高度保守的丙氨酸被蘇氨酸取代,而在未受累的家庭成員和100個正常對照個體中未發(fā)現(xiàn)。這提示G10680A突變可能在原發(fā)突變T14484C的致病過程中起到協(xié)同作用,導致該家系患者具有完全疾病外顯率。

3 核基因組對LHON表型影響

目前為止,尚未發(fā)現(xiàn)任何一個核調(diào)控基因的存在,但是數(shù)個敏感的區(qū)域被發(fā)現(xiàn),這些區(qū)域表現(xiàn)出與X染色體相關(guān)的基因變異。目前,一個位于Xp21-Xq21的視神經(jīng)疾病易感位點被報道。通過對屬于單倍型J并攜帶有同質(zhì)突變G11778A的一個大的巴西家系進行X染色體連鎖分析證實Xq25-27.2與LHON易感性相關(guān)[24]。

Giordano等[25]對PPARGC1A(PGC-1α),PPARGC1B (PGC-1β),TP53(p53),TFAM,PARL的編碼基因的9個有文獻報道與疾病相關(guān)的SNP進行研究發(fā)現(xiàn)只有PARL基因的兩個SNP在一個意大利LHON家族中存在著顯著關(guān)聯(lián),而其余被認為可能參與核調(diào)控作用SNP與疾病不存在關(guān)聯(lián)。

PARL基因(Presenilins-associated rhomboid-like protein)在LHON發(fā)病過程中可能起調(diào)控作用。在對泰國LHON患者的研究中PARL基因被認為對LHON的表達起到調(diào)控作用,研究表明,PARL基因的變異是LHON在發(fā)病機理過程中影響其外顯率的調(diào)控機制之一[26]。

OPA1(Optic Atrophy 1)基因編碼的蛋白為線粒體內(nèi)源發(fā)動蛋白,屬于線粒體塑形蛋白,OPA1基因作為DOA的主要基因座,在線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)、呼吸作用和細胞凋亡中起重要作用[27]。Abu-Amero在對62例攜帶有G11778A突變的LHON患者進行了全基因組表達譜分析,在患者中發(fā)現(xiàn)了137個表達上調(diào)的基因以及152個表達下調(diào)的基因。OPA1基因被發(fā)現(xiàn)在攜帶有G11778A突變的LHON患者中表達量較對照個體明顯下調(diào)[28]。OPA1基因在攜帶有G11778A突變的LHON患者中的表達下調(diào)提示OPA1基因可能作為核調(diào)控基因在疾病發(fā)生的病理生理方面起協(xié)同作用,加重疾病的嚴重程度。

4 m tDNA的雜合型及組織間的差異性

每個細胞可能含有數(shù)千個mtDNA分子,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在部分LHON患者中存在雜合型mtDNA分子,即突變型mtDNA分子和野生型mtDNA分子共存于一個細胞中。Holt等發(fā)現(xiàn)突變型mtDNA所占的比例與LHON疾病的嚴重性具有一定的相關(guān)性,他發(fā)現(xiàn)所有表現(xiàn)出臨床癥狀的患者其突變型mtDNA所占的比例超過96%,而所占比例在80%以下的男性其臨床癥狀不明顯。Holt的發(fā)現(xiàn)被Vilkki采用Southern印記、PCR、位點特異性寡聚核苷酸探針雜交等實驗技術(shù)充分證實。Lott觀察到某一LHON家系內(nèi)一男一女突變型mtDNA幾乎為100%,但視力正常,而另一家庭成員突變型mtDNA只占71%卻視力喪失。Lott在研究中比較了攜帶雜合型mtDNA的成員頭發(fā)、血細胞內(nèi)線粒體突變的含量,發(fā)現(xiàn)存在較大的差異,一患者血細胞內(nèi)mtDNA幾乎全部為突變型,而頭發(fā)內(nèi)mtDNA野生型占優(yōu)勢[29]。這表明,在某一攜帶有相同mtDNA突變的LHON家系中,突變型mtDNA所占比例以及在視神經(jīng)內(nèi)含量差異性有可能成為同一家系不同成員疾病表型差異的重要原因。

5 環(huán)境因素

LHON患者男性明顯多于女性,世界上多數(shù)地區(qū)包括經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)以及經(jīng)濟落后地區(qū),男性的吸煙及飲酒的比例都遠遠高于女性,因此,吸煙、酗酒有可能增加了LHON患者發(fā)病的可能性[25]。有研究認為,每日吸煙的數(shù)量以及吸煙的年數(shù)都與罹患LHON疾病的癥狀相關(guān)[30]。盡管酒精可能影響患者的癥狀嚴重程度,但其沒有吸煙那么明顯且沒有統(tǒng)計學的顯著差異[31]。

6 展望

LHON目前尚無有效的治療方法,許多影響疾病表型的因素也懸而未決。疾病外顯率的不同以及性別差異提示著可能存在核基因的調(diào)控,環(huán)境因素,性激素也可能參與了疾病的病理生理過程。隨著分子生物學技術(shù)的不斷進步,該病的發(fā)病機理將得到更加深入的闡釋,進一步明確基因型和表型的關(guān)系,闡明影響線粒體突變基因外顯率的因素,為以后疾病的基因治療奠定基礎(chǔ)。

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Progress of the factors influencing the penetrance of Leber's hereditary optic neuropathy

Jun-Wei Zhong,Ding Chen,Xin-Ping Yu,Yi Tong, FengGu

School of Ophthalmology and Optometry,Eye Hospital,Wenzhou Medical University,Wenzhou 325027,Zhejiang Province,China

Foundation items:Chinese National Program on Key Basic Research Project(973 Program,No.2013CB967502);National Natural Science Foundation of China(No.81201181/H1818);Zhejiang Provincial&Ministry of Health Research Fund for Medical Sciences (No.WKJ2013-2-023);Wenzhou Medical University PI Starting Grant(No.QTJ12011)

Feng Gu.School of Ophthalmology and Optometry,Eye Hospital,Wenzhou Medical University,Wenzhou 325027,Zhejiang Province,China.gufenguw@gmail.com

·Leber's hereditary opticneuropathy(LHON)is a maternally inherited blinding disease.The clinical phenotype of LHON is the degeneration of retinal gang lion cells(RGCs)and a progressive degeneration of the op tic nerve.Three common mutations,G11778A,T14484C and G3460A are responsible for over 90%o f cases.Differences in penetrance indicate the additional modifier genes influencing penetrance of the mitochondrial DNA mutation for LHON patients.Different types of mitochondrial haplogroups,environmental facto rs also have different effects on the penetrance of the mitochondrial DNA mutations.In the present paper,here the progress of the factors in fluencing the penetrance of Leber's hereditary optic neuropathy will be summarized.

Leber's hereditary optic neuropathy; penetrance;in fluencing factors

國家科技部973項目(No.2013CB967502);國家自然科學基金項目(No.81201181/H1818);浙江省衛(wèi)生廳省部共建項目(No.WKJ2013-2-023);溫州醫(yī)科大學人才啟動項目(No. QTJ12011)

作者單位:(325027)中國浙江省溫州市,溫州醫(yī)科大學眼視光學院

仲俊維,在讀碩士研究生,研究方向:眼科遺傳學。

谷峰,博士,研究員,碩士研究生導師,基因修復與干細胞研究組組長,研究方向:基因修復新工具研究、遺傳病基因突變和致病機理研究、人類胚胎干細胞定向分化為眼內(nèi)細胞研究.gufenguw@gmail.com

2015-06-29

2015-10-22

:Zhong JW,Chen D,Yu XP,et al.Progress of the factors influencing the penetrance of Leber's hereditary optic neuropathy.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci)2015;15(11):1888-1891

10.3980/j.issn.1672-5123.2015.11.13

Received:2015-06-29 Accepted:2015-10-22