巨塊型宮頸癌術(shù)前新輔助化療的效果分析

梁小梅

(廣西桂東人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，梧州市 543001，E-mail:wzymb@163．com)

宮頸癌的傳統(tǒng)治療方法是以手術(shù)和放療為主，一般都能取得較好臨床效果。而巨塊型宮頸癌(直徑＞4 cm)由于腫塊體積大，局部血供豐富，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，單純手術(shù)治療或放療均易復(fù)發(fā)，療效欠佳。如何提高癌腫的切除率，消滅轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一直是臨床的研究方向。近年來，有學(xué)者認(rèn)為新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)已經(jīng)成為治療巨塊型宮頸癌的重要手段［1］，有效的NACT可以縮小局部病灶，降低腫瘤分期，為根治性手術(shù)創(chuàng)造條件［2－3］。為探討NACT的臨床應(yīng)用效果，筆者對(duì)32例巨塊型宮頸癌患者行紫杉醇聯(lián)合順鉑化療后再行根治術(shù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2009年6月至2012年6月在我院最新確診且之前未經(jīng)過任何治療的Ⅰb期～Ⅱb期巨塊型宮頸癌患者32例，年齡25～62(48．0±3．6)歲;鱗癌19例，腺癌9例，腺鱗癌4例;按照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期Ⅰb期7例，Ⅱa期10例，Ⅱb期15例;陰道鏡下測(cè)量腫瘤直徑為4～8．5 cm。32例患者均經(jīng)宮頸活組織病理檢查確診為宮頸癌。常規(guī)檢查血常規(guī)及肝腎功能，結(jié)果均在正常范圍之內(nèi)，一般情況尚可，預(yù)計(jì)生存期均在3個(gè)月以上。

1．2 方法

1．2．1 化療方法:患者術(shù)前均行2個(gè)療程紫杉醇+順鉑(TP)方案化療:紫杉醇135～175 mg/m2滴注3 h，結(jié)束后順鉑50～75 mg/m2滴注。紫杉醇滴注前12 h及6 h各服用地塞米松10 mg;滴注前30 min給予西咪替丁600 mg及苯海拉明20 mg，同時(shí)予以水化、利尿等處理。另外行心電監(jiān)測(cè)，觀察血壓(BP)、脈搏(P)、呼吸(R)、心率(HR)等指標(biāo)，直到藥液滴完。3周后重復(fù)1個(gè)療程化療。新輔助化療結(jié)束后，行陰道鏡檢查，觀察測(cè)量腫瘤大小并評(píng)價(jià)療效以決定之后選用手術(shù)或放療。對(duì)于2個(gè)療程后效果不明顯或無效的患者，選擇手術(shù)或放射治療，不能手術(shù)者則行根治性放療。

1．2．2 手術(shù)方法:新輔助化療療程結(jié)束至手術(shù)或根治性放療的時(shí)間為15～20 d，持續(xù)硬膜外麻醉下行廣泛全子宮切除加全盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于年輕患者，在病情允許時(shí)盡量保留單側(cè)或雙側(cè)卵巢，同時(shí)移位至結(jié)腸側(cè)溝或升結(jié)腸。

1．3 療效評(píng)定 根據(jù)治療前的臨床分期，分別于第1療程和第2療程結(jié)束后2周，結(jié)合婦科檢查、B超、CT和磁共振成像檢查結(jié)果對(duì)局部腫瘤及盆腔情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)［4］:完全緩解(CR)指腫瘤完全消失并維持4周以上;部分緩解(PR)指腫瘤縮小50%以上并維持4周以上;穩(wěn)定(SD)指腫瘤縮小或增大不超過25%，且無新病灶出現(xiàn);進(jìn)展(PD)指腫瘤增大超過25%或出現(xiàn)新病灶。以CR和PR為有效，SD和PD為無效。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11．5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，化療前后腫瘤直徑變化比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 化療前、后腫瘤直徑 32例患者化療前腫瘤直徑為(4．85 ±0．96)cm，經(jīng)2個(gè)療程的化療后為(2．91 ±0．93)cm，腫塊直徑較化療前明顯縮小(t=8．211，P ＜0．001)。

2．2 化療2個(gè)療程階段療效比較 第1個(gè)療程結(jié)束后，CR 2例，PR 16例，SD 8例，PD 6例;第2個(gè)療程結(jié)束后2周，CR 3例，PR 24例，SD 4例，PD 1例;第1療程化療有效率為56．3%，第2療程化療有效率為84．4%，第2個(gè)療程結(jié)束后的療效優(yōu)于第1個(gè)療程(u=2．353，P=0．019)。32例患者經(jīng)2個(gè)療程的化療后，31例施行了手術(shù)治療，手術(shù)切除率達(dá)96．9%;1例腺癌患者化療效果差，病情進(jìn)展改行放療后手術(shù)。

2．3 化療不良反應(yīng)及并發(fā)癥 本組患者化療期間均無重度毒性反應(yīng)出現(xiàn)，大部分患者主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，但程度較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失;9例患者出現(xiàn)輕度骨髓抑制，經(jīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療后血象恢復(fù)正常;肝功能輕度損害3例，及時(shí)治療后好轉(zhuǎn);本組患者均出現(xiàn)不同程度的脫發(fā)。

2．4 手術(shù)情況 31例患者于2個(gè)療程結(jié)束后15～20 d行廣泛全子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，1例患者因化療效果差改行放療術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)84．4%的患者癌腫病灶明顯縮小，大部分患者陰道充血明顯減輕。31例均能順利切除病灶達(dá)到切緣距離病灶2 cm以上，術(shù)后病理顯示病灶切緣均無腫瘤浸潤(rùn)。術(shù)中未發(fā)現(xiàn)輸尿管及其他臟器損傷。6例年齡較輕的患者保留了一側(cè)卵巢，其中2例同期移位于結(jié)腸側(cè)溝內(nèi)，其余均行雙側(cè)附件切除術(shù)。手術(shù)過程順利，術(shù)中分離組織時(shí)出血較少，僅淋巴結(jié)清掃時(shí)有部分粘連。

2．5 病理及隨訪 術(shù)后病理示陰道切緣均無腫瘤浸潤(rùn)，癌灶周邊及癌灶間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增多，間質(zhì)纖維組織增生，癌細(xì)胞出現(xiàn)角化珠及壞死。盆腔淋巴結(jié)陰性24例，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，其中2例化療前Ⅰb期患者腫瘤直徑5 cm，病理示低分化鱗癌，經(jīng)2個(gè)療程化療后手術(shù)，術(shù)后病理示宮頸腫瘤消失，僅有少量退變鱗狀細(xì)胞，宮旁(－)，陰道切緣(－)，盆腔淋巴結(jié)(－)。13例行切除術(shù)后病理分級(jí)顯示較術(shù)前稍高。32例患者均獲得隨訪6～12個(gè)月，1例死亡，復(fù)發(fā)1例(盆腔淋巴結(jié))經(jīng)及時(shí)給予補(bǔ)充放射治療后存活至今。

3 討論

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)生率位居女性生殖道惡性腫瘤的首位，并逐漸趨向年輕化，嚴(yán)重威脅著廣大婦女的生命健康。宮頸癌的傳統(tǒng)治療方法以手術(shù)和放療為主，而對(duì)于巨塊型宮頸癌和中、晚期宮頸癌，單純的手術(shù)和放療難以達(dá)到滿意治療效果，局部治療不能有效控制腫瘤周邊肉眼不能看到的亞臨床病灶或可能存在的全身亞臨床轉(zhuǎn)移灶，導(dǎo)致手術(shù)切除率低，長(zhǎng)期存活率不足40%，復(fù)發(fā)者存活率更低(不足30%)［5－6］

以往臨床上多認(rèn)為，宮頸癌對(duì)化療不敏感，因此化療僅被應(yīng)用于復(fù)發(fā)性及晚期不能手術(shù)的患者。隨著臨床腫瘤學(xué)的研究深入、新的化療藥物的不斷涌現(xiàn)和給藥途徑及方法的不斷進(jìn)步，化療在宮頸癌中有了突破性的進(jìn)展。NACT是近年來越來越受關(guān)注的一種新的宮頸癌治療方法，它是指對(duì)于晚期宮頸癌、宮頸局部腫瘤直徑＞4 cm及宮旁有浸潤(rùn)的患者，如果直接采取手術(shù)或放療常不能徹底切除病灶，故在手術(shù)或放療前進(jìn)行一定療程的化療，再施行根治性手術(shù)或放療，屬于輔助性化療的范疇。NACT的主要目的是縮小病灶，以便徹底切除腫瘤，降低癌細(xì)胞活力，消滅微轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)中癌細(xì)胞播散及術(shù)后癌腫轉(zhuǎn)移，清除亞臨床病灶，降低臨床分期，減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存期。有研究報(bào)告顯示，宮頸間質(zhì)癌細(xì)胞浸潤(rùn)程度、腫瘤體積大小、臨床分期、淋巴組織受侵程度等嚴(yán)重影響著宮頸癌的預(yù)后［7］。隨著腫塊體積增大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移就越容易發(fā)生，手術(shù)切除的概率就越小。由于瘤體越大則血液循環(huán)就越難以供給足夠的氧，這就降低了腫瘤對(duì)放療的敏感性。因此，NACT的出現(xiàn)和發(fā)展為巨塊型宮頸癌的治療開辟了一條新的道路。

本研究對(duì)32例巨塊型宮頸癌患者施行NACT，結(jié)果顯示，2個(gè)療程化療后的有效率為84．4%，其中CR 3例，PR 24例，SD 4例，PD 1例。3例腫塊徹底消失，1例化療失敗。31例施行廣泛全子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)84．4%的患者癌腫病灶明顯縮小，大部分患者陰道充血明顯減輕，切除病灶均達(dá)到切緣距離病灶2 cm以上，術(shù)后病理顯示病灶切緣均無腫瘤浸潤(rùn)，盆腔淋巴結(jié)陰性24例，陽性8例，13例行切除術(shù)后病理分級(jí)顯示較術(shù)前稍高。NACT達(dá)到了縮小病灶，清除微轉(zhuǎn)移灶，降低臨床分期，提高手術(shù)切除率的目的。這與Aoki等對(duì)巨塊型Ⅰb期～Ⅱb期患者術(shù)前行新輔助化療后有效率為86%的報(bào)告基本一致，但是否能提高患者生存年限，改善預(yù)后目前尚存爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步探討。筆者分析原因認(rèn)為，在宮頸癌手術(shù)前或放療前采用化療方法，此時(shí)腫瘤組織的血供系統(tǒng)仍存在，經(jīng)過靜脈系統(tǒng)全身給藥，化療藥物容易進(jìn)入癌組織，通過全身靜脈系統(tǒng)能最大限度地發(fā)揮對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。而紫杉醇屬于細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，其機(jī)制為促進(jìn)小管聚合成微管并抑制其解聚，從而使游離小管的數(shù)量減少，破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使癌細(xì)胞活性降低，逐步變性、壞死、凋亡［9］。本研究中，術(shù)前化療可使宮旁組織變軟，間隙增寬，為根治性手術(shù)創(chuàng)造了良好的條件。本組1例患者化療2個(gè)療程后，效果仍不明顯，病情出現(xiàn)進(jìn)展，病理檢查為腺癌，立即進(jìn)行放療，分析原因可能為腺癌對(duì)化療不敏感所致。本研究結(jié)果顯示，2個(gè)療程的化療療效優(yōu)于1個(gè)療程，但如何制定療程目前并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際應(yīng)用中并非療程越多越好。筆者認(rèn)為，若2個(gè)療程后未能取得有效緩解，應(yīng)立即進(jìn)行手術(shù)，此時(shí)再行更多的化療可能并無益處，對(duì)于此類病例患者，可于術(shù)后根據(jù)具體情況加以化療或放療來改善預(yù)后。

本研究采用紫彬醇聯(lián)合順鉑方案在術(shù)前進(jìn)行化療，未出現(xiàn)嚴(yán)重不可逆的毒性反應(yīng)，證明NACT是一種安全、有效的輔助治療手段。但NACT并不能取代手術(shù)和放療，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，制定個(gè)性化的治療方案，不能盲目推崇NACT而忽視了手術(shù)和放療的臨床意義，導(dǎo)致錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)造成嚴(yán)重后果。

總之，紫杉醇聯(lián)合順鉑的NACT方案能縮小腫瘤體積，消除微轉(zhuǎn)移灶，降低手術(shù)分期，為原來不能手術(shù)的巨塊型宮頸癌患者贏得手術(shù)機(jī)會(huì)，為年輕患者爭(zhēng)取保留卵巢和陰道功能的機(jī)會(huì)。臨床驗(yàn)證安全、有效，配合其他治療方法，可提高巨塊型宮頸癌的治愈率，可作為巨塊型宮頸癌的術(shù)前輔助治療，但其能否提高5年生存率和改善預(yù)后，目前仍存爭(zhēng)議，有待更多研究進(jìn)一步探討。

［1］ 王俐英．新輔助化療治療宮頸癌40例療效觀察［J］．醫(yī)學(xué)臨床研究，2008，25(1):42 －43．

［2］ 趙 君，王 靜．巨塊型宮頸癌新輔助化療28例臨床分析［J］．中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17(3):26，58．

［3］ 邸 石，江大瓊．25例宮頸癌新輔助化療臨床分析［J］．華中醫(yī)學(xué)雜志，2005，29(6):433 －434．

［4］ Duffaud F，Therasse P．New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors［J］．J Bull Cancer，2000，87(12):881 －886．

［5］ Rein DT，Kurbacher CM，Breidenbach M，et al．Weekly carboplatin and docetaxel for locally advanced primary and recurrent cervical cancer:a phase I study［J］．Gynecol Oncol，2002，87(1):98 －103．

［6］ 向月婷．新輔助化療治療巨塊型宮頸癌的臨床療效觀察［J］．醫(yī)學(xué)信息(下旬刊)，2010，23(3):63 －64．

［7］ 潘鳳蓮，唐 羿，周 莉．巨塊型宮頸癌新輔助化療臨床觀察［J］．海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，15(5):478－481．

［8］ Aoki Y，Tomita M，Sato T，et al．Neoadjuvant chemotherapy for patients younger than 50 years with high-risk squamous cell carcinoma of the cervix［J］．Gynecol Oncol，2010，83(2):263－267．

［9］ 王寧寧，彭素蓉，吳 強(qiáng)．輔助化療治療巨塊型宮頸癌的臨床觀察［J］．江蘇醫(yī)藥，2008，34(5):532 －533．