腫瘤低劑量CT灌注成像的技術(shù)進(jìn)展

余鑫 伍兵*

腫瘤是一種血管依賴性疾病。既往研究證明，血管生成在人類生理和病理過程中均發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是腫瘤侵襲性的標(biāo)志，豐富的血管網(wǎng)為腫瘤細(xì)胞提供了充足的氧分、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和生長(zhǎng)因子等[1-2]。CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTPI）屬于功能成像，能反映腫瘤解剖學(xué)特征和病理生理學(xué)改變，可在微循環(huán)水平上反映腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)改變。然而，CTPI的高輻射劑量、可重復(fù)性問題限制了其在腫瘤影像診斷中的應(yīng)用，并且隨著CT技術(shù)不斷發(fā)展，CTPI的掃描覆蓋范圍越來越廣，X線輻射劑量進(jìn)一步增大，使病人因電離輻射而誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。因此，降低CTPI的輻射劑量成為近年研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)低劑量CTPI的相關(guān)成像技術(shù)進(jìn)展及其在腫瘤成像中的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

1 CT灌注成像基本原理

1.1 定義與原理CTPI這一概念是由Miles等[3]在1991年提出。其理論基礎(chǔ)是根據(jù)核醫(yī)學(xué)中心容積定律和放射性示蹤劑稀釋原理，即:BF=BV/MTT，其中BF代表血流量（blood flow，BF），BV代表血容量（blood volume,BV)，MTT為平均通過時(shí)間（mean transit time,MTT）。通過靜脈高壓注入碘對(duì)比劑，經(jīng)多次同層連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描后可獲得該層面內(nèi)每一像素的時(shí)間-密度曲線（time-density curve,TDC)。TDC圖以時(shí)間為水平軸，注射后各像素CT增加值為垂直軸，反映了對(duì)比劑在掃描器官中濃度的變化，也間接反映了該組織器官血流灌注的變化。目前，CTPI采用的數(shù)學(xué)模型主要有非去卷積法和去卷積法。非去卷積法主要根據(jù)Fick原理，即在測(cè)定時(shí)間內(nèi)，組織中非離子型對(duì)比劑的含量等于動(dòng)脈流入量減去靜脈流出量。在此基礎(chǔ)之上，Cenic等[4]提出了去卷積模型，主要反映組織器官中存留的對(duì)比劑隨時(shí)間的變化量，能更真實(shí)地反映病變組織的微循環(huán)情況，且對(duì)對(duì)比劑注射流率（3～5mL/s）要求不高，對(duì)影像噪聲相對(duì)不敏感，目前各大醫(yī)療設(shè)備公司廣泛采用該方法來設(shè)計(jì)灌注軟件模型。根據(jù)TDC曲線利用不同數(shù)學(xué)模型可計(jì)算出各主要參數(shù)：BV、BF、達(dá)峰值時(shí)間（time to peak，TTP）、MTT、表面通透性（permeability surface product，PS），以此評(píng)價(jià)組織器官的灌注狀態(tài)。

1.2 輻射劑量與致癌風(fēng)險(xiǎn)輻射劑量是決定CT影像質(zhì)量、診斷準(zhǔn)確性的重要因素，但X線產(chǎn)生的電離輻射,能直接或間接地影響DNA染色體，使之?dāng)嗔?，或損害底物。盡管許多射線誘發(fā)的損害可通過細(xì)胞中的各種系統(tǒng)被迅速修復(fù)，但DNA雙鏈的破壞不太容易修復(fù)，且偶發(fā)的錯(cuò)誤修復(fù)可引起點(diǎn)突變、染色體易位、基因融合，所有這些改變都可能誘發(fā)癌癥[5-6]。有研究表明CTPI的輻射劑量相當(dāng)于普通CT的1～3倍[7]，導(dǎo)致需重復(fù)診斷的慢性疾病病人及隨訪的惡性腫瘤病人接受的輻射劑量進(jìn)一步增大，使被檢者（尤其是小兒）因電離輻射而誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。因此，輻射劑量大是阻礙其應(yīng)用于臨床的重要原因。通常評(píng)價(jià)CT灌注輻射劑量的指標(biāo)有：CT劑量指數(shù)（computed tomography dose index，CTDI）、容積CT劑量指數(shù)（computed tomography dose index volume,CTDIvol）、劑量長(zhǎng)度乘積（dose-length product，DLP）。

2 CTPI與可重復(fù)性

CTPI 應(yīng)用的可重復(fù)性問題是阻礙其應(yīng)用于臨床的另一個(gè)重要原因。臨床上，為區(qū)分抗腫瘤藥物療效的參數(shù)變化和CTPI參數(shù)測(cè)量誤差，需要對(duì)參數(shù)基線值變異性即可重復(fù)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。理想的參數(shù)基線值變異性應(yīng)盡可能小，可重復(fù)性才高，任何參數(shù)變化都能被用來反映腫瘤療效；否則，這些變化都只能作為CTPI的內(nèi)在固有噪聲而不能反映真實(shí)療效。影響CTPI可重復(fù)性的因素包括腫瘤的異質(zhì)性、生理因素、影像采集技術(shù)等。盡管有研究者認(rèn)為CTPI具有很好的可重復(fù)性[4,8]，但既往研究表明，觀察者內(nèi)和觀察者間對(duì)相同影像處理后參數(shù)值的可重復(fù)性存在較多爭(zhēng)議[9-10]，尤其在使用不同的商業(yè)后處理軟件進(jìn)行影像處理后各組參數(shù)值的差異更大[11]。因此，解決CTPI可重復(fù)性問題的重要方法是對(duì)CT灌注技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化，包括掃描技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化和影像后處理技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化。目前不同研究者對(duì)腫瘤的CTPI研究缺乏相應(yīng)的掃描技術(shù)指南，是造成參數(shù)可重復(fù)性差的一個(gè)原因。低劑量CT灌注技術(shù)可通過降低管電流、管電壓、采用個(gè)性化的掃描參數(shù)、自動(dòng)控制曝光（automatic exposure control，AEC）、應(yīng)用新一代影像后處理技術(shù)等方法實(shí)現(xiàn)。從而在獲得穩(wěn)定的參數(shù)基線值的同時(shí)可降低輻射劑量，減少致癌風(fēng)險(xiǎn)。

3 低劑量CT灌注成像的掃描技術(shù)特點(diǎn)

CT灌注的輻射劑量與下面3個(gè)因素有關(guān)：掃描時(shí)間、管電壓、管電流。其中，管電壓和管電流是決定輻射劑量的兩個(gè)重要條件。

3.1 掃描時(shí)間在CT灌注掃描過程中通過增加間隔時(shí)間，限制總掃描時(shí)間，可在減少輻射劑量的同時(shí)減少運(yùn)動(dòng)偽影，繼而增加CTPI可重復(fù)性，提高數(shù)據(jù)的處理速率。Kambadakone等[12]在對(duì)結(jié)直腸腫瘤進(jìn)行CT灌注成像的研究中，把使用標(biāo)準(zhǔn)影像采集時(shí)間（50 s掃描及延遲像+0.5 s間隔時(shí)間）獲得的參數(shù)值稱為標(biāo)準(zhǔn)值，與僅做單獨(dú)掃描（30 s、40 s、50 s）和使用不同的間隔時(shí)間（1 s、2 s、3 s）獲得參數(shù)的不同組進(jìn)行比較。該結(jié)果表明，50 s掃描時(shí)間組得出的各參數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)值的相關(guān)性最佳；30 s、40 s的掃描時(shí)間組得出的各參數(shù)值（BV、MTT）與標(biāo)準(zhǔn)值也有很好的相關(guān)性（r=0.89～0.95，P＞0.05），但PS相關(guān)性降低（r=0.70～0.74）；20 s掃描時(shí)間組中各參數(shù)相關(guān)性最差（r=0.48～0.72，P=0.02）；同時(shí)，使用間隔時(shí)間1～2 s組得到的參數(shù)有較高的相關(guān)性（r=0.83～0.99，P＞0.05）；使用3 s的間隔時(shí)間得到的參數(shù)只有BF有較高的相關(guān)性（r=0.96，P＞0.05），其余參數(shù)相關(guān)性較差（r=0.51～0.83，P=0.01～0.06）；各掃描時(shí)間組平均輻射劑量減少分別為65%、48.2%、30.8%、16.2%，各間隔時(shí)間組平均輻射劑量減少47.2%、60.1%。因此，該研究認(rèn)為在結(jié)直腸腫瘤的CT灌注過程中，使用30s的總掃描時(shí)間或使用2 s間隔時(shí)間都能得到理想的參數(shù)值，并能降低輻射劑量。

3.2 管電壓在CT灌注的研究中，為減少輻射劑量，理想的管電壓、管電流分別為80～100 kV、60～150mA[13]。由于X線輻射劑量與kV2成正比，因此降低管電壓能更有效地減少輻射劑量。盡管降低管電壓會(huì)減少X線輻射劑量，導(dǎo)致影像噪聲的增加，但增加了影像中組織的對(duì)比度，尤其使用碘對(duì)比劑后，組織間對(duì)比更明顯，對(duì)病變部位的顯示率更佳。因此，降低管電壓引起的CT影像噪聲增加因組織間對(duì)比度的增強(qiáng)而得到了補(bǔ)償。有研究者對(duì)腹部CT低管電壓技術(shù)可行性進(jìn)行研究，將管電壓從常規(guī)的120 kV降到80 kV，比較常規(guī)電壓組與低管電壓組間影像噪聲、信噪比、影像質(zhì)量間的差別。結(jié)果表明低管電壓組影像噪聲增加，但不影響影像的信噪比和整體質(zhì)量，輻射劑量降低37%～42%[14-15]。Li等[16]在研究胰腺腫瘤的低劑量CT灌注時(shí)，將胰腺腫瘤病人按體質(zhì)量隨機(jī)分配到低劑量A組（70 kV,120mA，體質(zhì)量＜70 kg）和常規(guī)劑量B組(80 kV,120mA，體質(zhì)量≥70 kg)，將興趣區(qū)分別設(shè)置在病人胰腺的病變以及“正?！辈课徊?duì)各參數(shù)值進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩組病人胰腺的“正常”部位各參數(shù)值間無差異（P＞0.05）；兩組病人胰腺的“病變”部位與“正常”部位參數(shù)值（BF、BV）有差異（P=0.000），PS值間亦無差異（P=0.47）。A組有效輻射劑量為3.60mSv，B組有效劑量為4.88mSv，A組有效劑量較B組降低27%。研究同時(shí)指出兩組影像處理及參數(shù)獲得過程中有很好的觀察者間一致性，且認(rèn)為低劑量CT灌注可很好地應(yīng)用于胰腺癌的診斷。另外，Ng等[17]在研究肺部腫瘤全器官灌注的可重復(fù)性時(shí)，使用80 kV管電壓代替120 kV，結(jié)果表明低劑量CT灌注不會(huì)影響影像質(zhì)量，而且提高了參數(shù)的可重復(fù)性。

3.3 管電流降低管電壓可能會(huì)導(dǎo)致組織器官CT值的改變，從而影響灌注參數(shù)計(jì)算的準(zhǔn)確性[18]，而管電流的變化不會(huì)影響CT值。有研究者[19]使用常規(guī)劑量（120 kV，100mA）和超低劑量（120 kV，20mA）對(duì)病人進(jìn)行肝臟CT灌注研究，實(shí)驗(yàn)表明，盡管超低劑量組的影像質(zhì)量不佳，信噪比降低，但TDC曲線與常規(guī)劑量組相比沒有任何改變，且兩組間的所有參數(shù)無差異（P＞0.05），而超低劑量的輻射劑量只有常規(guī)CT灌注的20%。王等[20]比較了常規(guī)劑量（120 kV，140mA）、中等劑量（120 kV，90mA）、低劑量（120 kV，50mA）不同條件下對(duì)正常肝臟掃描的灌注參數(shù)，結(jié)果顯示不同管電流掃描條件下肝臟CTPI均獲得較滿意的影像質(zhì)量及灌注參數(shù)，兩種興趣區(qū)選擇方式下各灌注參數(shù)值間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；低劑量組較常規(guī)劑量組輻射劑量減少約64.27%，同時(shí)獲得與常規(guī)劑量CTPI相當(dāng)?shù)墓嘧?shù)結(jié)果。

3.4 影像后處理技術(shù)無論通過降低管電壓或（和）管電流來降低CT灌注的輻射劑量，均會(huì)使影像噪聲增大，信噪比降低，很可能影響參數(shù)值的準(zhǔn)確性。隨著新一代影像后處理技術(shù)的出現(xiàn)，如量子去噪（quantum de-noising,QDS）技術(shù)、迭代重建（iterative reconstruction，IR）技術(shù)、自適應(yīng)迭代重建（adaptive iterative dose reduction，AIDR）技術(shù)、混合迭代重建（hybrid iterative reconstruction，HIR）技術(shù)、投影空間降噪（projection space denoising，PSD）技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，不僅能降低影像噪聲，提高信噪比，更能最大限度地保證影像質(zhì)量和CT值。多篇文獻(xiàn)[21-28]對(duì)腹部腫瘤采用低管電壓（80 kV）CT進(jìn)行診斷研究的結(jié)果顯示，低管電壓組在影像信噪比、病變對(duì)比度評(píng)分上均高于常規(guī)管電壓組（120 kV）。這不僅提高了影像質(zhì)量，增加了診斷準(zhǔn)確性，還大幅降低了輻射劑量。Negi等[29]將具有高風(fēng)險(xiǎn)肝轉(zhuǎn)移的癌癥病人隨機(jī)分配到常規(guī)劑量組（80 kV，210～250mA）、低劑量組（80 kV，120～140mA）并進(jìn)行CTPI研究，在低劑量組使用QDS和AIDR技術(shù)分別進(jìn)行處理，結(jié)果顯示不同掃描情況下兩組各ROI參數(shù)之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），低劑量組輻射劑量均有不同程度的降低，尤其是使用AIDR軟件進(jìn)行處理后，CTDIvol降低45.5%，DLP降低45.2%。因此，通過降低管電流或（和）管電壓來降低CT灌注輻射劑量的同時(shí)，采用新一代影像后處理技術(shù)可得到穩(wěn)定的影像質(zhì)量與參數(shù)。

4 低劑量CT灌注成像在腫瘤成像中的應(yīng)用展望

低劑量CT灌注成像能夠克服常規(guī)CT灌注的輻射劑量高及可重復(fù)性差的問題，在腫瘤成像中有廣闊的應(yīng)用前景，其作用為：①鑒別腫瘤性質(zhì)。惡性腫瘤血管雜亂不規(guī)則，內(nèi)徑粗細(xì)不均，彼此廣泛吻合形成動(dòng)靜脈瘺；血管基膜不完整，缺少?gòu)椓?，毛?xì)血管通透性增加，因此血流量較大，血流阻力較低；組織間隙缺乏淋巴管引流。因此，惡性腫瘤表現(xiàn)為高BF、高BV、高PS、短MTT或TTP，一些研究者通過對(duì)頭頸部、肺部、胃腸道、肝臟腫瘤CTPI的研究得出的結(jié)論也漸趨一致[30-31]。②腫瘤分期。腫瘤惡性度越高，新生血管越不成熟，微血管對(duì)大分子滲透性（即PS值）越高，這是利用PS等灌注參數(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)行病理分級(jí)、分期、分型的理論基礎(chǔ)。Trojanowska等[32]發(fā)現(xiàn)CTPI能很好地鑒別下咽、喉部鱗狀細(xì)胞癌及乳腺癌腋窩腫大淋巴結(jié)的良、惡性，有助于判斷腫瘤是否轉(zhuǎn)移，更加有助于臨床分期。③預(yù)后評(píng)估和療效預(yù)測(cè)。腫瘤血供決定了腫瘤轉(zhuǎn)移的能力，在不同種類的腫瘤中富血供被證實(shí)與不良預(yù)后有關(guān)[33]。在對(duì)腫瘤CT灌注的療效評(píng)價(jià)時(shí)，參數(shù)基線值可預(yù)測(cè)病人對(duì)化療和放療是否敏感。Curvo-Semedo等[34]在研究直腸癌化療療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)治療敏感的病人，其BF基線值要低于不敏感者，MTT基線值要高于不敏感者，而BV、PS基線值無顯著性差異。④療效評(píng)估。CTPI可定性監(jiān)測(cè)各種抗腫瘤藥物及放療療效。腫瘤血管生成能力為抗腫瘤治療的療效提供了充分的依據(jù)，在肺部腫瘤、上胃腸道腫瘤及腹部腫瘤的化療療效初期研究中，腫瘤細(xì)胞被殺死后血管生成因子分泌降低，腫瘤血管生成減少，從而使得CT灌注參數(shù)值明顯下降[35]；腫瘤血管同樣是放療的重要靶目標(biāo)，放療主要機(jī)制是損害微血管，造成血管床容積和新生血管減少。放療后，BF、BV、PS值均不同程度的減少；CTPI也可用于局部治療療效評(píng)估，如對(duì)于肝動(dòng)脈栓塞化療的肝癌病人，CTPI可提供腫瘤殘余動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的血流參數(shù)，有助于評(píng)價(jià)治療效果[36]。⑤CTPI也可用于評(píng)價(jià)腫瘤復(fù)發(fā)和腫瘤耐藥以及腫瘤臨床藥物的開發(fā)[37]。

綜上，隨著CT技術(shù)的不斷進(jìn)步，將來有望采用更低的管電壓、管電流進(jìn)行低劑量CTPI，在獲得優(yōu)質(zhì)影像質(zhì)量、準(zhǔn)確的灌注參數(shù)及可靠的重復(fù)性的同時(shí)，降低其X線的輻射劑量，最大程度發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。

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