早期子宮內(nèi)膜癌的輔助治療

王東雁，盧淮武，林少丹，林仲秋

在世界范圍內(nèi)，子宮內(nèi)膜癌是女性第六常見的惡性腫瘤，每年約有29萬新發(fā)病例。在有些發(fā)達(dá)國家，其是最常見的女性生殖道惡性腫瘤。據(jù)估計(jì)，在北美，2013年有49560例新發(fā)病例，大約有8190例死于該病[1-2]，90%的患者屬于早期[國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）Ⅰ～Ⅱ期]且預(yù)后良好（5年生存率約為85%）。然而，部分早期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后也可發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。已知的復(fù)發(fā)高危因素包括老年（年齡＞60歲）、低分化（G3級）、肌層浸潤＞50%、淋巴脈管浸潤、非內(nèi)膜樣癌組織類型、宮頸間質(zhì)浸潤（FIGO 2012）。如何根據(jù)這些高危因素選擇理想的術(shù)后輔助治療方法，是目前臨床上亟需解決的問題?，F(xiàn)主要通過檢索1990—2013年公開發(fā)表的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)，評價(jià)各種輔助治療在早期子宮內(nèi)膜癌中的作用。

1 盆腔外照射

有5個(gè)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)評價(jià)盆腔外照射在早期子宮內(nèi)膜癌的療效。除了ASTEC/EN5試驗(yàn)包含小部分透明細(xì)胞腺癌或漿液性腺癌外，其余的試驗(yàn)只包含子宮內(nèi)膜樣腺癌這種病理類型。NRH[3]是第一個(gè)評價(jià)盆腔外照射療效的隨機(jī)研究，早期結(jié)果于1976年發(fā)表，表明盆腔外照射使局部復(fù)發(fā)率減少，但卻與生存獲益無關(guān)。PORTEC-1和GOG-99證實(shí)了這一結(jié)果。

PORTEC-1[4]對比術(shù)后盆腔外照射（研究組）和單純手術(shù)（對照組）的療效。研究納入715例子宮內(nèi)膜樣腺癌FIGOⅠ期患者，所有患者符合以下條件之一：①G1級深肌層浸潤；②G2級任何深度浸潤；③G3級淺肌層浸潤。隨訪52個(gè)月，研究組的5年局部復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4%vs.14%，P＜0.001）；治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（25%vs.6%，P＜0.001）；而2組5年總生存率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（81%vs.85%，P=0.31）。在亞組分析中，年齡≥60歲+深肌層浸潤+G1/G2級或年齡≥60歲+G3級+淺肌層浸潤的患者被定義為高-中危組，而年齡＜60歲（除外G3級+深肌層浸潤）或淺肌層浸潤+G2級患者被定義為低危組。不管是否接受盆腔外照射，低危組5年局部復(fù)發(fā)率均不足5%，而高-中危組經(jīng)過盆腔外照射，5年局部復(fù)發(fā)率從18%降至5%。表明輔助放療可能不適合應(yīng)用于低危組。

GOG-99[5]將448例具有中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者納入研究，術(shù)后患者被隨機(jī)分為盆腔外照射組或觀察組。在該試驗(yàn)中，中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組又被分成了高-中危組和低-中危組。高-中危組定義為：①中至低分化，淋巴管浸潤，外1/3肌層浸潤；②50歲以上患者且具有①中任2個(gè)因素；③70歲以上具有①中任1個(gè)因素。其余患者則被定義為低-中危組。經(jīng)過69個(gè)月的隨訪，盆腔外照射組和觀察組的2年累積復(fù)發(fā)率分別為3%和12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）；這種差異在高-中危組中更加明顯（6%vs.26%）。4年生存率盆腔外照射組和觀察組沒有區(qū)別。研究者認(rèn)為，盆腔外照射可以降低高-中?；颊叩膹?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

在上述兩個(gè)研究中，盆腔外照射后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低得益于陰道復(fù)發(fā)的減少。PORTEC-1和GOG-99之后，放射治療的應(yīng)用開始限制于具有高-中危以及更高危的子宮內(nèi)膜癌患者，而大部分內(nèi)膜癌患者僅接受手術(shù)即可（復(fù)發(fā)后以放射治療作為補(bǔ)救措施）[6]。

此外，盆腔外照射具有一定的不良反應(yīng)，主要影響消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)，表現(xiàn)為腹瀉、糞瘺、尿失禁等，并且可能長期存在。2011年，Nout等[7]發(fā)表了PORTEC-1的長期隨訪結(jié)果。研究顯示盆腔外照射與尿路、腸道癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致較低的生理及社會功能有關(guān)，甚至是治療后15年。盆腔外照射導(dǎo)致繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也較高。NRH研究的長期隨訪結(jié)果于2013年發(fā)表，報(bào)告顯示經(jīng)過20.5年的隨訪，盆腔外照射組與觀察組的總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡＜60歲的患者盆腔外照射組的并發(fā)癥發(fā)生率（HR=1.36，95%CI：1.06～1.76） 及繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.02，95%CI：1.30～3.15）會更高[8]。

2013年，Ko等[9]對比 PORTEC-1和 GOG-99發(fā)表前后放射治療應(yīng)用的差別。結(jié)果顯示，這兩個(gè)研究發(fā)表后放射治療在中危及高-中?；颊咧械膽?yīng)用并未增加。在接受放射治療的患者中，盆腔外照射呈下降趨勢（高-中危：77%pre vs.65%post；中危：72%pre vs.58%post），陰道近距離照射呈上升趨勢（高-中危：53%pre vs.59%post；中危 55%pre vs.62%post），盆腔外照射聯(lián)合陰道近距離照射也有所下降（高-中危：32%pre vs.25%post；中危：28%pre vs.21%post）。

綜上所述，盡管盆腔外照射在控制局部復(fù)發(fā)方面有效，但仍然不建議將其用于低危、中危的子宮內(nèi)膜癌患者。

2 陰道近距離照射

高-中危早期子宮內(nèi)膜癌患者的復(fù)發(fā)主要表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率達(dá)25%左右。為降低復(fù)發(fā)率，輔助治療仍是必需的。因盆腔外照射并未改善生存率，且引起長期的消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)，研究者開始探討陰道近距離照射是否能夠替代盆腔外照射用于這類患者。

迄今為止，有2個(gè)Ⅲ期隨機(jī)對照研究評估輔助陰道近距離照射的療效，特殊類型的腫瘤被排除在研究之外。Sorbe等[10]的研究納入了6個(gè)歐洲婦科癌癥中心的645例患者，所有患者都是低危的，即具有以下特點(diǎn)：FIGOⅠA～ⅠB（1988分期），子宮內(nèi)膜樣腺癌，G1～2級。319例患者接受術(shù)后陰道照射（治療組），326例患者接受單純手術(shù)治療（對照組）。通過約68個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，2組的總復(fù)發(fā)率和總生存率相近，而盡管陰道近距離照射后排尿困難、尿頻、尿失禁等不良反應(yīng)較輕且不常見，但其發(fā)生率仍高于對照組。其他非Ⅲ期的對照研究也得到了相似的結(jié)論。鑒于此，也許可以推薦對低危的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者進(jìn)行術(shù)后觀察。PORTEC-2[6]對比盆腔外照射和陰道照射對高-中危的子宮內(nèi)膜癌患者的療效及毒性。在該研究中，所謂的高-中危被定義為：①＞60歲的FIGOⅠC期（1988分期）G1～2級患者，或FIGOⅠB期（1988分期）G3級患者；②FIGOⅡ期患者，除G3級和＞50%的肌層浸潤者之外。經(jīng)過45個(gè)月的隨訪，2組的陰道復(fù)發(fā)率都很低，總生存率相近，而陰道照射組的急性G1～2級胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率比盆腔外照射組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.6%vs.53.8%，P＜0.05），表明陰道照射在控制局部復(fù)發(fā)方面與盆腔外照射同樣有效，而不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。陰道近距離照射也許可作為高-中危的子宮內(nèi)膜癌患者輔助治療的選擇，這部分患者約占所有子宮內(nèi)膜癌的30%。而盆腔外照射僅適用于高危的或晚期的子宮內(nèi)膜癌患者，這部分患者約占15%。

2012年，Sorbe等[11]的研究對比了陰道近距離照射和陰道近距離照射聯(lián)合盆腔外照射的療效。研究對象均為中危早期子宮內(nèi)膜癌患者（ⅠA～ⅠC期，F(xiàn)IGO 1988年分期）。結(jié)果顯示陰道近距離照射聯(lián)合盆腔外照射的5年局部復(fù)發(fā)率為1.5%，而單獨(dú)陰道近距離照射為5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組的5年生存率分別為89%和90%。在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合治療的腸道和膀胱不良反應(yīng)發(fā)生率更高，特別是在剛剛結(jié)束治療的數(shù)個(gè)月內(nèi)。盡管聯(lián)合治療更好地控制了局部復(fù)發(fā)，卻沒有改善生存率，還增加了后期的腸道、膀胱不良反應(yīng)發(fā)生率，因此更加推薦中危早期子宮內(nèi)膜癌患者接受單獨(dú)陰道近距離照射。

由于研究陰道近距離照射的Ⅲ期隨機(jī)對照研究相對較少，其控制局部復(fù)發(fā)的作用有待進(jìn)一步探討。今后，陰道近距離照射的目標(biāo)人群可能是中危、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期子宮內(nèi)膜癌患者，可以單獨(dú)運(yùn)用，也可以和盆腔外照射、化療及其他靶向治療聯(lián)合應(yīng)用。

3 化療

2004年，Creutzberg等[12]發(fā)表了一篇文章，作為PORTEC-1的補(bǔ)充報(bào)道。重點(diǎn)論述FIGOⅠC期（1988分期）、G3級子宮內(nèi)膜癌患者（定義為高危）的預(yù)后。研究結(jié)果顯示，術(shù)后盆腔外照射后該類患者的5年局部復(fù)發(fā)率為14%，5年的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為31%，5年總生存率為58%。盡管局部復(fù)發(fā)率得到了控制，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍較高。表明FIGOⅠC期、G3級的高危早期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后單獨(dú)依靠盆腔外照射可能還不夠，需要補(bǔ)充其他輔助治療方式。有研究者認(rèn)為在放療的基礎(chǔ)上加用化療或許能夠帶來額外的益處[13]。既往認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌是對化療相對不敏感的腫瘤，化療一般推薦用于晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌，或晚期子宮內(nèi)膜癌激素輔助治療失敗后的補(bǔ)救治療。但現(xiàn)在越來越多的研究認(rèn)為化療或聯(lián)合化療的綜合治療對子宮內(nèi)膜癌有較好的療效，對改善患者的預(yù)后和生存率有重要的價(jià)值[14]。

到目前為止，共有7個(gè)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)討論化療在早期高危子宮內(nèi)膜癌的作用（這些研究都或多或少地納入了Ⅲ期患者，最高比例達(dá)2/3）。其中有4個(gè)試驗(yàn)評估了在放療的基礎(chǔ)上增加化療的益處。Kuoppala等[15]的研究納入156例高危子宮內(nèi)膜癌患者（定義為 FIGO ⅠA-ⅠB G3級，或ⅠC～ⅢA G1～3級）。這些患者被隨機(jī)分為盆腔放療組和盆腔放療聯(lián)合化療組。盡管盆腔放療聯(lián)合化療組的無進(jìn)展生存期比盆腔放療組增加了7個(gè)月（P=0.134），也使死亡延遲了14個(gè)月（P=0.148），但并未改善總生存率。與單純放療相比，聯(lián)合治療并沒有顯示出優(yōu)勢。GOG34和MaNGO ILIADE-Ⅲ試驗(yàn)也顯示了相似的結(jié)論。NSGO-EORTC試驗(yàn)表明輔助化療與無進(jìn)展生存率及疾病相關(guān)死亡率的改善有關(guān)，但未改善總生存率。2010年Hogberg等[16]發(fā)表了MaNGO ILIADE-Ⅲ試驗(yàn)和NSGO-EORTC試驗(yàn)的薈萃分析。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，共540例高危子宮內(nèi)膜癌患者被隨機(jī)分為放射組和放療聯(lián)合化療組，分析結(jié)果顯示放療聯(lián)合化療與單純放療相比，5年無進(jìn)展生存率（82%vs.75%，HR=0.62，95%CI：0.40～0.97，P=0.009） 和總生存率（82%vs.75%，HR=0.69，95%CI：0.46～1.03，P=0.07）都有所改善。

GICOG[17]和JGOG2933[18]試驗(yàn)研究對比了單純放療和單純化療在早期高危子宮內(nèi)膜癌中的療效。GICOG[17]將345例高危的早期子宮內(nèi)膜癌患者（定義為：ⅠC期G3級，Ⅱ期G3且肌層浸潤深度＞50%，Ⅲ期）隨機(jī)分為輔助化療組（順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺）和輔助外照射組。經(jīng)過95.5個(gè)月的隨訪，2組的 3、5、7年生存率分別為 76%、66%、62%和78%，69%、62%，2組的 3、5、7年無進(jìn)展生存率分別為68%、63%、60%和69%、63%、56%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，輔助放射治療延緩了局部復(fù)發(fā)，輔助化療延緩了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但是這種趨勢無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。JGOG2933[18]將475例患者隨機(jī)分為化療組和放療組，發(fā)現(xiàn)化療與放療相比，在無進(jìn)展生存率和總生存率方面都沒有優(yōu)勢；而在該試驗(yàn)的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，化療改善了高-中危組（ⅠC期＞70歲或G3級，Ⅱ期，ⅢA期）的無進(jìn)展生存率（84%vs.66%，P=0.024）和總生存率（90%vs.74%，P=0.006）。

在化療方案的選擇和制定方面，目前臨床上仍有爭議。Fujimura等[19]對比CAP（環(huán)磷酰胺+吡柔比星+順鉑）方案和EP（依托泊苷+順鉑）方案對ⅠC期或更晚期（大部分為ⅠC期）的子宮內(nèi)膜癌的療效。結(jié)果顯示采用這兩種方案患者的5年生存率分別為88.4%和95.1%，5年無瘤生存率分別為80.3%和84.8%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前在隨機(jī)試驗(yàn)中應(yīng)用最多的是阿霉素+卡鉑方案，其次是紫杉醇+卡鉑方案。后者應(yīng)用的依據(jù)主要來自Ⅱ期臨床試驗(yàn)，反應(yīng)率60%～78%。有一項(xiàng)回顧性分析指出，對高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的子宮內(nèi)膜癌患者，紫杉醇+卡鉑方案與阿霉素+卡鉑方案相比，其總生存率和無進(jìn)展生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是紫杉醇+卡鉑方案引起的G3～G4級毒性（血細(xì)胞減少及胃腸道癥狀）較少[20]。GOG209的初步研究結(jié)果則顯示紫杉醇+卡鉑方案的效果并不比紫杉醇+卡鉑+阿霉素差，不良反應(yīng)卻更少[13]。

Johnson等[21]的Meta分析綜合了9項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（其中2項(xiàng)是有關(guān)晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的），共2197例患者。結(jié)果顯示，化療改善了總生存率（HR=0.74，95%CI：0.62～0.89；P=0.0009），相應(yīng)的 5年生存率提高了3%。

總而言之，化療在高危的早期子宮內(nèi)膜癌中的作用尚未明確。那些年輕、身體狀況良好、無并發(fā)癥且預(yù)后不好的患者，化療或許是可選的輔助治療。正在進(jìn)行的試驗(yàn)，如 PORTEC-3、GOG249、GOG258 主要集中探討單純外照射、單純化療或外照射聯(lián)合化療的作用。

4 其他輔助治療

孕激素治療一直被廣泛應(yīng)用，但是近期有一項(xiàng)Meta分析納入了6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)共3339例患者，結(jié)果顯示術(shù)后給予激素治療未能提高子宮內(nèi)膜癌患者的生存率。另一項(xiàng)包括1012例患者的隨機(jī)試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)論。目前尚無關(guān)于早期子宮內(nèi)膜癌患者靶向治療的研究。分子生物藥物主要被用于晚期復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者或臨床試驗(yàn)中[22]。

5 結(jié)語

綜上所述，對于低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者，術(shù)后觀察是合適的；對于中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者，陰道近距離照射也許是更好的選擇；而對于高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者，盆腔外照射控制復(fù)發(fā)及改善生存率的作用還不理想，化療在這一類患者中的作用尚待研究。對于低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)該如何定義，不同的研究、不同的指南、不同的中心有所不同。由本文所引用的文章總結(jié)，低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)指FIGOⅠA期（2009分期）G1～2級，中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)指FIGOⅠA期G3級或FIGOⅠB期G1～2級，高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)指FIGOⅠB期G3級或更多危險(xiǎn)因素。這與《FIGO 2012婦癌報(bào)告》（低危：1個(gè)以下危險(xiǎn)因素，中危：任2個(gè)危險(xiǎn)因素；高危：3個(gè)或以上危險(xiǎn)因素）[22]不同。尚需更多研究對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的定義加以確定、統(tǒng)一，未來的研究不僅要評價(jià)療效，還要評價(jià)生存質(zhì)量等。

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