巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

李慧，吳素慧，張素玉

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是由活化的T淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生的能抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞移動(dòng)的細(xì)胞因子[1]。此外，其他組織的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞也能分泌MIF[2]。MIF參與多種疾病的病理損傷過程，如感染性休克、肺部感染和潰瘍性結(jié)腸炎等，是許多炎癥和免疫性疾病的重要介質(zhì)[3]。近年研究顯示，MIF還可以通過刺激腫瘤細(xì)胞增殖、改變細(xì)胞間黏附和抑制p53基因表達(dá)[4]等多層機(jī)制促進(jìn)腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移，如乳腺癌[5]、前列腺癌、肝癌[6]、卵巢癌[7-8]和宮頸癌[9-10]等腫瘤組織和細(xì)胞中都存在MIF蛋白的高表達(dá)。綜述MIF的生物學(xué)功能及其在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展。

1 MIF的生物學(xué)功能

MIF位于人22號染色體（22q11.2），其蛋白質(zhì)分子是由6個(gè)α螺旋圍繞3個(gè)β折疊形成的一個(gè)圓筒型同源三聚體結(jié)構(gòu)，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)不屬于已知的任何細(xì)胞因子家族，但卻與組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC） 高度相似。MIF能調(diào)控巨噬細(xì)胞移動(dòng)[2]、促進(jìn)第Ⅳ型過敏反應(yīng)中巨噬細(xì)胞的聚積，被認(rèn)為是宿主炎癥反應(yīng)不可缺少的組成成分。研究發(fā)現(xiàn)，MIF的產(chǎn)物是集氧化酶活性、互變異構(gòu)酶活性及垂體激素功能于一身的多效蛋白質(zhì)[11]，調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理功能及疾病的病理過程，與遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、腎小球腎炎、移植排斥反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合等有關(guān)。近年研究表明，MIF不僅是免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)中必要的成分，也可表達(dá)于腫瘤細(xì)胞中，并且與較差的預(yù)后和較高的腫瘤轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性密切相關(guān)[12]，MIF-173G/C的基因多態(tài)性也與多種癌癥包括胃癌、前列腺癌、宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[13]。

2 MIF的相關(guān)信號通路

雖然關(guān)于MIF的研究有很多，但MIF發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)、促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)展的具體分子機(jī)制尚不清楚。

2.1MIF與c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-N-terminal kinase，JNK/c-Jun）信號通路 Jab1是一種胞內(nèi)蛋白質(zhì)，是轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）的共刺激分子，可以促進(jìn)抑癌基因p27編碼的細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑p27Kip1蛋白的降解，調(diào)控細(xì)胞周期。Kleemann等[14]認(rèn)為，MIF可以與Jab1結(jié)合，抑制JNK的活性，降低JNK磷酸化水平；還可以穩(wěn)定并上調(diào)p27Kip1表達(dá)水平，從而起到拮抗Jab1的作用?？梢?，MIF-Jab1蛋白相互作用可能為MIF的重要活動(dòng)提供分子基礎(chǔ)。

2.2 MIF與磷脂酰肌醇 3激酶/蛋白激酶 B（phosphoinositide 3-kinasa/protein kinase B，PI3K/Akt）信號通路 Akt是PI3K的下游信號分子，兩者組成的信號通路與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是近期的研究熱點(diǎn)。Oliveira等[15]關(guān)于黑色素瘤的研究認(rèn)為，MIF可以調(diào)控PI3K/Akt信號通路和關(guān)鍵的細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、細(xì)胞周期依賴激酶4（CDK4）和抑癌基因p27，沉默黑色素瘤細(xì)胞中的MIF基因能降低Akt磷酸化水平，降低下游細(xì)胞周期調(diào)控分子CDK4、Cyclin D1的表達(dá)，上調(diào)p27Kip1的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖。

2.3 MIF與抑癌基因p53 適當(dāng)?shù)腄NA損傷修復(fù)是保護(hù)基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞活力及抑制腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵，DNA損傷后可以激活p53依賴和非依賴途徑，啟動(dòng)修復(fù)。Brock等[4]認(rèn)為MIF可以通過與抑癌基因p53結(jié)合，抑制p53基因轉(zhuǎn)錄活性來促進(jìn)腫瘤的增殖。

2.4 MIF與細(xì)胞外相關(guān)激酶/絲裂原活化蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase/mitogen actived protein kinase，ERK/MAPK） 信 號 通 路MIF還可以通過ERK/MAPK信號通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)降解，加速腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[16]。

2.5MIF與CXC趨化因子8（CXCL8）、趨化因子受體2（CXCR2）信號軸 CXCL8又名白細(xì)胞介素8（IL-8），是一種促炎癥因子，許多研究證明其可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展，Lo等[17]在關(guān)于鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)，MIF與CXCL8/CXCR2信號通路表達(dá)的增強(qiáng)可以加速球體細(xì)胞的形成，可能使腫瘤具有了干細(xì)胞樣特性。

3 MIF與婦科惡性腫瘤

宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌是最常見的三大女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。近年其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，在發(fā)展中國家尤其明顯。許多研究發(fā)現(xiàn)，MIF在這三大腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，MIF可以激活多種信號通路，促進(jìn)上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

3.1 MIF與宮頸癌 有研究認(rèn)為，MIF基因在宮頸癌組織中高表達(dá)，提示MIF在宮頸癌的發(fā)展過程中起重要作用[7-8]。Cheng等[10]還發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組織中MIF和其細(xì)胞膜受體CD74的過表達(dá)與微血管密度呈正相關(guān)，推測兩者結(jié)合后可能通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的分泌來加速腫瘤新生血管的生成，促進(jìn)癌灶發(fā)展。Xiao等[18]將宮頸腺癌來源HeLa細(xì)胞中的MIF基因敲除后，顯著抑制了HeLa細(xì)胞的增殖，并認(rèn)為此效應(yīng)可能是通過降低黏附斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）通路對Cyclin D表達(dá)的促進(jìn)作用引起的。另有學(xué)者在關(guān)于復(fù)發(fā)性宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)MIF在宮頸癌組織中高表達(dá)，且復(fù)發(fā)性宮頸癌病例中MIF陽性率高于同期文獻(xiàn)報(bào)道的宮頸癌患者，提示其可能為宮頸癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；復(fù)發(fā)性宮頸癌MIF陰性患者再次接受抗腫瘤治療后，其短期效果優(yōu)于MIF陽性病例；且通過長達(dá)3年的隨訪結(jié)果也表明，MIF陰性的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者預(yù)期壽命更長[19]。

近年還有很多關(guān)于宮頸癌免疫抑制方面的研究。Nedergaard等[20]對40例ⅠB1期宮頸鱗癌患者的病理組織（5年內(nèi)復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)者各20例）進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，表面抗原 CD1a+、CD3+、CD4+、CD8+、CD20+、CD45RA+、CD45RO+、CD57+、CD68+和 CDGrB+分別代表不同的免疫細(xì)胞類型，發(fā)現(xiàn)5年內(nèi)復(fù)發(fā)患者的癌組織中免疫細(xì)胞密度較未復(fù)發(fā)者顯著降低，提示免疫細(xì)胞密度與患者的預(yù)后相關(guān)。MIF作為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要分子，在此過程中是否發(fā)揮一定作用值得進(jìn)一步研究。然而，機(jī)體免疫應(yīng)答是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，受多種因素影響，在得出有診斷價(jià)值的結(jié)論前，必須將相關(guān)影響因素控制在很好的范圍內(nèi)。

3.2 MIF與卵巢癌 關(guān)于血清學(xué)標(biāo)記物的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者和正常人血清中MIF的表達(dá)有顯著差異[21]，認(rèn)為MIF可以通過抑制殺傷性T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，即抑制免疫應(yīng)答來增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)[22]。Krockenberger等[8]的研究也認(rèn)為，MIF在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)水平不僅與常見的癌癥預(yù)后因素如腫瘤分期或?qū)︺K類藥物的敏感性相關(guān)，還與腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤程度相關(guān)，而MIF表達(dá)水平影響癌灶對鉑類藥物的敏感性提示，可以將患者血漿MIF水平作為預(yù)測卵巢癌對化療藥物敏感性的指標(biāo)[7]。NKG2D是感染和細(xì)胞損傷中的轉(zhuǎn)換因子，其是能有效應(yīng)對細(xì)胞損傷的免疫受體之一，MIF在卵巢癌中可以通過下調(diào)NKG2D，加速卵巢癌細(xì)胞的免疫逃逸，促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[8]。Tas等[23]也認(rèn)為，MIF可以作為診斷、預(yù)測和判斷卵巢癌預(yù)后的有效指標(biāo)。國內(nèi)有學(xué)者在研究基因多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，與攜帶MIF-173GG基因型相比，攜帶MIF-173GC基因型者罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了43.2%，然而CC純合子基因型卻并不降低卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這可能與中國人群中CC基因型比例太低有關(guān)[24]。

3.3 MIF與子宮內(nèi)膜癌 有研究證實(shí)，MIF也在子宮內(nèi)膜癌組織中高表達(dá)，但關(guān)于MIF與VEGF表達(dá)的相關(guān)性實(shí)驗(yàn)卻并未得出陽性結(jié)論[25]。而Bondza等[26]發(fā)現(xiàn)，MIF可以通過上調(diào)α5β3整合素和VEGF來促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)MIF在子宮內(nèi)膜非典型增生組織中的陽性率與子宮內(nèi)膜典型性增生組織比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]；還有學(xué)者認(rèn)為MIF的表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的病變程度有關(guān)，但與Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌病理分級、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、肌層浸潤、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移等臨床病理特征無相關(guān)性[28]。

3.4 MIF與其他婦科惡性腫瘤 除上述常見的三大婦科惡性腫瘤，其余如外陰癌、輸卵管癌、子宮肉瘤等由于發(fā)病率較低，對其的研究多集中在臨床病理及治療方面，尚缺乏有關(guān)MIF的分子生物學(xué)方面的研究。

4 展望

MIF是一種獨(dú)特的促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生的細(xì)胞因子，在人體中扮演原癌基因的角色。在婦科惡性腫瘤中，MIF基因普遍過表達(dá)，這為研究婦科惡性腫瘤的發(fā)展提供了分子基礎(chǔ)，既可以將其作為治療腫瘤的新靶點(diǎn)，也可以作為診斷和判斷癌癥預(yù)后的有效分子標(biāo)記物，為治療疾病提供了新思路；研制有效的MIF靶向抑制劑有望成為治療婦科惡性腫瘤的新方法。

[1] Simpson KD，Templeton DJ，CrossJV.Macrophagemigration inhibitory factor promotes tumor growth and metastasis by inducing myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment[J].J Immunol，2012，189（12）：5533-5540.

[2] Richard V，KindtN，Decaestecker C，etal.Involvement of macrophage migration inhibitory factor and its receptor（CD74）in human breast cancer[J].Oncol Rep，2014，32（2）：523-529.

[3] Grieb G，Merk M，Bernhagen J，etal.Macrophagemigration inhibitory factor （MIF）：a promising biomarker[J].Drug News Perspect，2010，23（4）：257-264.

[4] Brock SE，Rendon BE，Xin D，etal.MIF family members cooperatively inhibit p53 expression and activity[J].PLoS One，2014，9（6）：e99795.

[5] Schulz R，Marchenko ND，Holembowski L，et al.Inhibiting the HSP90 chaperone destabilizes macrophage migration inhibitory factor and thereby inhibits breast tumor progression[J].J Exp Med，2012，209（2）：275-289.

[6] Huang XH，Jian WH，Wu ZF，et al.Small interfering RNA（siRNA）-mediated knockdown of macrophage migration inhibitory factor（MIF） suppressed cyclin D1 expression and hepatocellular carcinoma cell proliferation[J].Oncotarget，2014，5 （14）：5570-5580.

[7] Krockenberger M，Kranke P，Haeusler S，et al. Macrophage migration-inhibitory factor levels in serum of patients with ovarian cancer correlates with poor prognosis[J].Anticancer Res，2012，32（12）：5233-5238.

[8] Krockenberger M，Dombrowski Y，Weidler C，et al.Macrophage migration inhibitory factor contributes to the immune escape of ovarian cancer by down-regulating NKG2D[J].J Immunol，2008，180（11）：7338-7348.

[9] Krockenberger M，Engel JB，Kolb J，et al.Macrophage migration inhibitory factor expression in cervical cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol，2010，136（5）：651-657.

[10] Cheng RJ，Deng WG，Niu CB，et al.Expression of macrophage migration inhibitory factor and CD74 in cervical squamous cell carcinoma[J].Int J Gynecol Cancer，2011，21（6）：1004-1012.

[11] Zhang J，Xu M，Zheng Q，et al.Blocking macrophage migration inhibitory factor activity alleviates mouse acute otitis media in vivo[J].Immunol Lett，2014，162（1 Pt A）：101-108.

[12] Bach JP，Rinn B，Meyer B，et al.Role of MIF in inflammation and tumorigenesis[J].Oncology，2008，75（3/4）：127-133.

[13] Wu S，Lian J，Tao H，et al.Correlation of macrophage migration inhibitory factor gene polymorphism with the risk of early stage cervical cancer and lymphatic metastasis[J].Oncol Lett，2011，2（6）：1261-1267.

[14] Kleemann R，Hausser A，Geiger G，et al.Intracellular action of the cytokine MIF to modulate AP-1 activity and the cell cycle through Jab1[J].Nature，2000，408（6809）：211-216.

[15]Oliveira CS，de Bock CE，Molloy TJ，et al.Macrophage migration inhibitory factor engages PI3K/Akt signalling and is a prognostic factor in metastatic melanoma[J].BMC Cancer，2014，14：630.

[16] Yu X，Lin SG，Huang XR，et al.Macrophage migration inhibitory factor induces MMP-9 expression in macrophages via the MEKERK MAP kinase pathway[J].J Interferon Cytokine Res，2007，27（2）：103-109.

[17] Lo MC，Yip TC，Ngan KC，et al.Role of MIF/CXCL8/CXCR2 signaling in the growth of nasopharyngeal carcinoma tumor spheres[J].Cancer Lett，2013，335（1）：81-92.

[18] Xiao DZ，Dai B，Chen J，et al.Loss of macrophage migration inhibitory factor impairs the growth properties of human HeLa cervical cancer cells[J].Cell Prolif，2011，44（6）：582-590.

[19] 譚琛，羅招陽.MIF和MMP-2在宮頸癌中的表達(dá)及臨床意義[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，（27）：35-36.

[20] Nedergaard BS，Ladekarl M，Nyengaard JR，et al.A comparative study of the cellular immune response in patients with stageⅠB cervical squamous cell carcinoma.Low numbers of several immune cell subtypes are strongly associated with relapse of disease within 5 years[J].Gynecol Oncol，2008，108（1）：106-111.

[21] He G，Holcroft CA，Beauchamp MC，et al.Combination of serum biomarkers to differentiate malignant from benign ovarian tumours[J].J Obstet Gynaecol Can，2012，34（6）：567-574.

[22] Lu D，Kuhn E，Bristow RE，et al.Comparison of candidate serologic markers for typeⅠ and typeⅡ ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2011，122（3）：560-566.

[23] Tas F，Karabulut S，Serilmez M，et al.Serum levels of macrophage migration-inhibitory factor （MIF）have diagnostic，predictive and prognostic roles in epithelial ovarian cancer patients[J].Tumour Biol，2014，35（4）：3327-3331.

[24] 袁琳，王美林，倪靜，等.MIF-173G>C基因多態(tài)性與卵巢癌易感性的關(guān)系[J].江蘇醫(yī)藥，2012，37（23）：2791-2794.

[25] GianniceR，ErreniM，AllavenaP，etal.ChemokinesmRNA expression in relation to the Macrophage Migration Inhibitory Factor（MIF） mRNA and Vascular Endothelial Growth Factor（VEGF）mRNA expression in the microenvironment of endometrial cancer tissue and normal endometrium：a pilot study[J].Cytokine，2013，64（2）：509-515.

[26] Bondza PK，Metz CN，Akoum A.Macrophage migration inhibitory factor up-regulates alpha （v） beta （3） integrin and vascular endothelial growth factor expression in endometrial adenocarcinoma cell line Ishikawa[J].J Reprod Immunol，2008，77（2）：142-151.

[27] 坑艷，王琳，阿米娜.孕激素受體（PR）及巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）在子宮內(nèi)膜增生組織中的表達(dá)及臨床意義[J].中國婦幼保健，2008，23（22）：3166-3167.

[28] 李燕旗，陳麗平，王志學(xué).巨噬細(xì)胞游走抑制因子在子宮內(nèi)膜增生癥及Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及關(guān)系[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17（24）：72-74.