妊娠期糖尿病早期預測標記物研究進展

李志杰，吳躍芹

妊娠期糖尿病早期預測標記物研究進展

李志杰，吳躍芹△

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期重要的并發(fā)癥之一。GDM對孕產(chǎn)婦及圍生兒均有較大危害：孕婦易并發(fā)妊娠期高血壓疾病、胎膜早破、產(chǎn)后出血等，孕婦產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病的概率增加，胎兒巨大兒的發(fā)生率和畸形率高，新生兒窒息和低血糖發(fā)生率高，新生兒成年后罹患代謝性疾病及肥胖的概率增高。目前臨床上GDM篩查是在孕24～28周通過糖耐量實驗進行的。但對于孕早期患GDM的孕婦目前尚無很好的技術(shù)進行檢測。隨著GDM患者的不斷增多，早期篩查越來越引起重視。目前已開展了關(guān)于GDM早期預測標記物的研究，這些預測標記物主要包括超敏C反應(yīng)蛋白、性激素結(jié)合球蛋白、可溶性腎素/腎素原受體、糖基化纖連蛋白和甘丙肽等，對這些標記物的基本性質(zhì)及其在預測GDM時的效果等方面的研究進展進行綜述。

糖尿病，妊娠；生物學標記；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；性激素結(jié)合球蛋白；腎素；纖連蛋白類；加蘭肽

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：520-523）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠前糖代謝正?；蛴袧撛谔悄土繙p退，妊娠期才出現(xiàn)或確診的糖尿病。各國GDM的發(fā)病率略有不同，總體介于1％～14％之間，我國的發(fā)生率為1％～5％。GDM可對孕婦和圍生兒產(chǎn)生短期和長期危害。GDM孕婦并發(fā)妊娠期高血壓疾病、早期自然流產(chǎn)、巨大兒和畸形兒的概率上升，新生兒罹患呼吸窘迫綜合征、黃疸和低血糖的概率也明顯升高。GDM孕婦的血糖如沒有得到很好的控制，母兒患肥胖和2型糖尿病的概率也明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)，導致GDM的高危因素有高齡、肥胖、2型糖尿病家族史、不良妊娠結(jié)局經(jīng)歷及種族遺傳等［1］。為了降低GDM對婦兒的危害，我國臨床實踐中一般在孕24～28周通過口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）進行篩查。但在24周前罹患GDM的孕婦并未得到有效的控制。另外，OGTT方法耗時較長，對許多罹患GDM的高危孕婦，口服大量葡萄糖也具有一定的危險。為解決這個問題，迫切需要一種高效敏感的方法，能夠在孕早期對GDM進行篩查，從而及時采取有效措施，降低對母兒的危害。已有研究發(fā)現(xiàn)了可早期預測GDM的生物標記物，其在孕早期的水平與GDM緊密相關(guān)，對這幾種標記物進行綜述。

1　超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）

hs-CRP是由肝臟合成的作用于血漿的一種C反應(yīng)蛋白。臨床上hs-CRP是不孕癥患者內(nèi)皮細胞損傷、心血管疾病和肥胖的急性期標記物［2］。早期研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP與孕晚期母體血清葡萄糖耐量障礙密切相關(guān)［2］。Ozgu-Erdinc等［3］對450例孕婦的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠24～28周確診為GDM的孕婦在妊娠11～14 周hs-CRP含量明顯比正常孕婦高。廣義線性模型分析發(fā)現(xiàn)，hs-CRP水平升高與GDM風險呈正相關(guān)，在對體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、2型糖尿病家族史等因素進行校正后發(fā)現(xiàn)，hs-CRP≥5.3 mg/L孕婦組比hs-CRP≤2.1 mg/L孕婦組罹患GDM的風險高出3.5倍；當孕婦較瘦時（BMI＜25 kg/m2），這種相關(guān)性更加明顯，當BMI＜25 kg/m2的婦女hs-CRP≥5.3 mg/L時，其罹患GDM的風險比hs-CRP＜5.3 mg/L的婦女高出3.7倍［4］。Wolf等［5］研究也發(fā)現(xiàn)，確診罹患GDM的孕婦在孕期前3個月體內(nèi)hs-CRP水平明顯比正常孕婦高，hs-CRP水平最高組（＞4.0 mg/L）比hs-CRP水平最低組（＜1.3 mg/L）罹患GDM的風險明顯增加（P＜0.01）；當對年齡、種族、是否抽煙、血壓和妊娠年齡等因素進行校正后，hs-CRP水平最高組比hs-CRP水平最低組罹患GDM的風險仍增加，但當用BMI進行校正后hs-CRP水平與GDM的關(guān)聯(lián)不明顯（P=0.13）［5］。該結(jié)果進一步得到Berggren等［6］的證實。目前關(guān)于hs-CRP含量與GDM預測是一個研究熱點，對于BMI因素的影響還有待進一步探討。

2　性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）

SHBG是胰島素抵抗的血清標記物，研究表明其可以單獨或與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA）以及hs-CRP一起作為GDM的早期預測指標［7］。胰島素是SHBG的重要調(diào)控因子，主要作用是抑制肝臟細胞中SHBG的生成。血清中SHBG水平降低與2型糖尿病嚴重程度有關(guān)，SHBG在胰島素抵抗狀態(tài)下常表現(xiàn)出低水平，其已作為2型糖尿病發(fā)病程度的預測標記［8］。SHBG特點是其在非空腹狀態(tài)下也是穩(wěn)定的，并且不隨晝夜節(jié)律變化。通過對孕13～16周婦女血清中SHBG水平進行檢測并對隨后確診為GDM孕婦與正常孕婦進行對比分析，發(fā)現(xiàn)GDM孕婦血清中SHBG含量顯著低于正常孕婦（P＜0.01）［9］。當利用SHBG早期預測GDM時，其陽性檢出率達61.6％，假陽性率為20％，如果同時輔助脂聯(lián)素進行篩查，可使陽性檢出率提高到74.1％［10］。SHBG預測產(chǎn)生假陽性的原因可能與母親年齡、BMI、孕婦GDM史和巨大兒等因素有關(guān)［10］。如果將血清SHBG水平閾值定為211.5 nmol/L可使檢測敏感度達到85％，如果進一步聯(lián)合hs-CRP進行預測，可使準確度達到75.46％［11］。

3　可溶性腎素/腎素原受體［soluble pro-renin receptor，s（P）RR］

腎素/腎素原受體調(diào)控組織中腎素血管緊張素系統(tǒng)，并在液泡氫離子ATP酶的組裝和催化過程中發(fā)揮重要作用。s（P）RR存在3種分子形式：即全長跨膜蛋白、血漿和尿液中可溶蛋白以及包含跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)部分的截短蛋白。Watanabe等［12］研究發(fā)現(xiàn)，孕早期血液中高水平的s（P）RR可作為后期罹患妊娠期高血壓疾病的生物標記，而分娩時高s（P）RR濃度與子癇前期緊密相關(guān)。由于妊娠期高血壓疾病與GDM緊密關(guān)聯(lián)［13］，Watanabe等［14］又對s（P）RR濃度與GDM的關(guān)系進行了前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)孕前3個月血液中s（P）RR濃度升高與孕晚期GDM發(fā)生有關(guān)，并且這種相關(guān)性不受孕婦年齡、孕產(chǎn)次、BMI及糖尿病家族史、高血壓、腎臟疾病和自身免疫性疾病的影響。妊娠引起的胰島素抵抗和胰島素分泌不足是導致GDM的主要原因。雖然s（P）RR導致GDM的機制還不清楚，但已有研究發(fā)現(xiàn)激活大鼠骨骼肌中的腎素受體能顯著促進胰島素抵抗，s（P）RR可能通過引起β細胞功能障礙參與胰腺中受損的胰島素分泌，提示s（P）RR與胰島素抵抗有關(guān)［15］。

4　糖基化纖連蛋白（glycosylated fibronectin）

糖基化纖連蛋白，也稱纖維連接蛋白，是一種廣泛存在于動物組織基質(zhì)和血漿中的高分子糖蛋白，包含Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類3種類型的重復氨基酸單元。糖基化纖連蛋白是細胞外基質(zhì)蛋白的重要成員，其主要功能是作為細胞黏著和遷移的骨架，同時也可調(diào)控細胞伸長和分化，通過細胞信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)節(jié)細胞的形狀和細胞骨架的組織，促進細胞鋪展，在胚胎發(fā)生和創(chuàng)傷修復中發(fā)揮重要作用［16］。

動物實驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病并發(fā)腎纖維化大鼠的腎小球細胞外基質(zhì)中糖基化纖連蛋白也明顯積累［17］。Kanters等［18］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者循環(huán)細胞糖基化纖連蛋白水平明顯比缺血性腦卒中患者、腎血管性高血壓患者及正常人高，而具有心腦血管風險的糖尿病患者其糖基化纖連蛋白含量比糖尿病患者高2.5倍。有學者通過蛋白質(zhì)組學研究發(fā)現(xiàn)，婦女受孕伴隨著血清中糖化蛋白的改變，孕5～13周婦女血清中糖基化纖連蛋白濃度與GDM呈正相關(guān)（P＜0.001）［19］。當對孕婦年齡、BMI等母體因素進行校正后，糖基化纖連蛋白與GDM仍呈正相關(guān)（P＜0.001）；當以糖基化纖連蛋白濃度為120 mg/L作為閾值時，對57例GDM患者預測的陽性預測值達63％，陰性預測值達95％［20］。因此，糖基化纖連蛋白是一個孕期特異的早期鑒定GDM風險的生物標記物。

5　甘丙肽（galanin）

甘丙肽是一種只包含29個氨基酸的多肽激素，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中合成和表達，與抑郁癥、認知疾病、神經(jīng)內(nèi)分泌疾病和阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展、神經(jīng)元分化、疼痛反應(yīng)、食物吸收和能量平衡關(guān)系密切［21］。研究發(fā)現(xiàn)，甘丙肽與葡萄糖的動態(tài)平衡有密切關(guān)系，肥胖、1型糖尿病、2型糖尿病和GDM患者體內(nèi)甘丙肽含量升高，2型糖尿病患者分泌的甘丙肽與血液葡萄糖水平呈正相關(guān)（P＜0.001）［22］。甘丙肽通過調(diào)控食物吸收以降低動物和人的胰島素抵抗［23］，同時還能直接抑制葡萄糖誘導的胰島素釋放［24］。

Fang等［25］發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦體內(nèi)甘丙肽水平比正常孕婦高，并且甘丙肽與血液葡萄糖濃度呈正相關(guān)（P＜0.001）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者血漿甘丙肽和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平比正常孕婦高，甘丙肽含量與空腹血糖（P=0.049）、餐后1 h血糖（P=0.033）、BMI（P＜0.001）及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（P=0.048）呈正相關(guān)［22］。GDM孕婦甘丙肽含量升高可能是血液葡萄糖含量、BMI和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平變化導致的，甘丙肽可以作為一個新的生物標記物來預測GDM的發(fā)生［22］。

6　其他可能的生物標記物

除了上述標記物外，其他與GDM發(fā)生有關(guān)的生物標記物主要包括胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）［26］，代謝產(chǎn)物［27］，血清胱抑素C［28］，微小RNA（microRNA）［29］和孕婦尿8-羥基脫氧鳥苷［30］。其中，PlGF研究較多，代謝產(chǎn)物、血清胱抑素C、microRNA和8-羥基脫氧鳥苷含量與GDM關(guān)系的研究剛起步。PlGF是來源于胎盤的血管生成蛋白，與胎盤血管發(fā)育密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)其可作為GDM、子癇前期、出生體質(zhì)量偏差的早期預測標記物［26］。由于在預測GDM時不受其他母體因素的干擾，PlGF有望作為重要的GDM早期預測標記物發(fā)揮作用。其他標記物的價值還需進一步深入研究。

7　結(jié)語

GDM是孕期的一種常見疾病，對母體和新生兒都有不良影響，其一方面增加剖宮產(chǎn)的發(fā)生率和孕婦罹患2型糖尿病的風險，另一方面也增加新生兒低血糖、呼吸窘迫綜合征及巨大兒的發(fā)生率，新生兒成年后發(fā)生肥胖和相關(guān)代謝疾病的概率也顯著上升。利用高效的生物標記物對GDM進行早期預測和篩查，能夠及早發(fā)現(xiàn)GDM并進行有效治療，是減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生的有效手段，也是今后臨床上檢測GDM的趨勢和方向。目前已有研究發(fā)現(xiàn)多種標記物可用于GDM的早期預測。但這些標記物還存在檢測方法復雜、檢測難度高而檢測敏感度和準確度不高等局限，限制了這些標記物在臨床中的推廣應(yīng)用。針對這些問題，未來一方面應(yīng)通過擴大研究樣本量，以遴選出優(yōu)質(zhì)、高效的生物標記物，并針對這些標記物加強檢測技術(shù)手段革新、降低技術(shù)難度和提高預測準確度等方面的努力；另一方面為了提高預測準確度，也應(yīng)加強多種標記物聯(lián)合檢測的研究，最終建立一套包含2～3種標記物的方便快捷、敏感度和準確度高的GDM早期預測方法，造福廣大孕產(chǎn)婦。

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Research Progress in First-trimester Biomarker for Prediction of Gestational Diabetes Mellitus

LI Zhi-jie，WU Yue-qin.
Department of Obstetrics and Gynecology，Beijing Aerospace General Hospital，Beijing 100076，China

Gestational diabetes mellitus（GDM）is one of the most important complications emerging at pregnancy.Women diagnosed with GDM is characterized by increased risk of various fetal and maternal complications which include gestational hypertension disease，premature rupture of membranes，postpartum hemorrhage and developing typeⅡdiabetes mellitus after childbirth.At the same time，the babies are at higher risk of fetal macrosomia and deformity，neonatal asphyxia and neonatal hypoglycemia，and suffering from metabolic diseases and obesity after reaching adulthood.The routine screening for GDM begins at 24-28 weeks with a glucose challenge test.But a test method for GDM detection at the first-trimester is still lacking.With the increasing of GDM patients，early screening is getting more and more attention.Over the years，several scientists reported their new findings on early predictors of GDM.The new predictors include high-sensitivity C-reactive protein，sex hormone binding globulin，soluble pro-renin receptor，glycosylated fibronectin and galanin.This review is focused on summarizing the recent advances of these five potential predictors.

Diabetes，gestational；Biological markers；C-reactive protein；Sex hormone-binding globulin；Renin；Fibronectins；Galanin

2015-02-17）

［本文編輯秦娟］

100076北京航天總醫(yī)院婦產(chǎn)科

△審校者