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    中醫(yī)藥對(duì)腫瘤微環(huán)境調(diào)控作用的研究進(jìn)展

    2015-03-21 00:31:21指導(dǎo)王彬彬
    黑龍江中醫(yī)藥 2015年4期
    關(guān)鍵詞:免疫抑制癌癥中醫(yī)藥

    趙 婷 指導(dǎo) 王彬彬

    (浙江中醫(yī)藥大學(xué)· 杭州 310053)

    在2014年“世界癌癥日”之際,世界衛(wèi)生組織(WTO)發(fā)布了一份最新的癌癥報(bào)告——《世界癌癥報(bào)告2014》。報(bào)告稱,癌癥目前已成為全世界人類的最大殺手,其致死率位居所有其他人類致死原因中的第一位。從2012年1410萬癌癥病例和預(yù)計(jì)820萬的癌癥死亡人數(shù)到如今,癌癥的發(fā)病率與死亡率均呈逐年上漲的趨勢,就其發(fā)病率而言,在過去四年中已升高了11%,并且專家預(yù)計(jì)在未來20年,這一數(shù)據(jù)還將激增75%,也就是說,到了2032年,我們可能將要直面2500萬的新增癌癥患者——一場全球癌癥的“大浪潮”[1]。

    癌癥,或者說“惡性腫瘤”,已經(jīng)成為一種常見病。研究顯示,目前全球每年都會(huì)有900萬起新的癌癥病例發(fā)生,并且有500萬人死于癌癥,而按照人均壽命74歲來算,我們一生中患惡性腫瘤的幾率約為22%[1]。因此,關(guān)注癌癥,關(guān)注惡性腫瘤已經(jīng)成了與我們每個(gè)人都息息相關(guān)且刻不容緩的任務(wù)。

    1 腫瘤及其生長

    腫瘤的特征概括起來可分為六點(diǎn):抗生長信號(hào)不敏感;生長信號(hào)自給自足;持久血管生成;組織侵襲、轉(zhuǎn)移能力;無限制的增值能力以及逃避凋亡[2]。以往,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的研究一直處于核心地位,人們常從腫瘤細(xì)胞的基因和表型來解釋腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移;但是隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)其與機(jī)體的免疫功能有著密不可分的關(guān)系[3]。目前越來越多的學(xué)者認(rèn)為腫瘤微環(huán)境是保護(hù)和支持腫瘤發(fā)展的必要機(jī)構(gòu),在腫瘤的生長過程中,其微環(huán)境起著不可忽視的作用,兩者相互促進(jìn),相互影響,密不可分,甚至有學(xué)者認(rèn)為,“惡性腫瘤是一種微環(huán)境和免疫疾病”[4]。2007年Kenny等[5]人提出腫瘤的“種子和土壤學(xué)說”,將腫瘤細(xì)胞比作種子,而將腫瘤微環(huán)境比作土壤,種子的生長離不開土壤的滋養(yǎng),由此可見,腫瘤的發(fā)展不僅依靠腫瘤細(xì)胞本身,可能更取決于腫瘤賴以生存的“土壤”——腫瘤微環(huán)境。

    2 腫瘤微環(huán)境的概念

    腫瘤微環(huán)境是指由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)、趨化因子、細(xì)胞因子等共同構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜的混合體,是腫瘤賴以生存的內(nèi)環(huán)境。基質(zhì)細(xì)胞則包括免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮生成細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞。腫瘤微環(huán)境不同于正常組織細(xì)胞周圍的微環(huán)境,研究發(fā)現(xiàn),其所處的是一個(gè)較為復(fù)雜的系統(tǒng),是炎性因子充斥,低營養(yǎng),低pH和低氧的微環(huán)境。其中,缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)是造成腫瘤微環(huán)境低氧的主要原因,轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)則是炎性環(huán)境的重要觀測指標(biāo),而血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)等則直接影響腫瘤血管的生成[6-7]。由此可見,腫瘤微環(huán)境控制腫瘤多種生物學(xué)行為,為腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移和新生血管的形成提供了必要的物質(zhì)基礎(chǔ)[6-7]。

    其中,免疫相關(guān)細(xì)胞及其因子貫穿了腫瘤發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程,此種微環(huán)境成分對(duì)腫瘤的生長發(fā)展也產(chǎn)生了重大影響。因此,了解免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的分布、數(shù)量、類型及功能對(duì)認(rèn)識(shí)腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互關(guān)系,獲悉腫瘤免疫逃逸的機(jī)制具有重要的意義[8]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),腫瘤微環(huán)境中的慢性炎癥與免疫抑制是其核心特征[9]。炎癥造成腫瘤微環(huán)境中的缺氧狀態(tài)[10],而缺氧狀態(tài)又通過前饋調(diào)節(jié)的方式進(jìn)一步促進(jìn)了慢性炎癥的發(fā)生[11];慢性炎癥的形成在啟動(dòng)、促進(jìn)和維持腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了非常重要的作用[12]。近年來也有許多證據(jù)表明 Treg細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)廣泛存在于多種腫瘤組織中,并起到免疫抑制的作用,而在腫瘤微環(huán)境中消除該類細(xì)胞,則在一定程度上可抑制腫瘤的發(fā)展[13]。故明晰腫瘤微環(huán)境內(nèi)慢性炎癥與免疫抑制之間的作用,能夠更好的發(fā)揮抗腫瘤的治療效果。

    3 中醫(yī)對(duì)腫瘤微環(huán)境的理解

    中醫(yī)藥一直是我國特有的醫(yī)學(xué)文化財(cái)產(chǎn),它作為我國治療惡性腫瘤的重要手段之一,作用尤為突出。近50年的臨床實(shí)踐證明,中醫(yī)藥對(duì)腫瘤的治療,尤其是重塑腫瘤相關(guān)的免疫微環(huán)境,對(duì)帶瘤生存以及防治腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等具有重要的作用。中醫(yī)認(rèn)為,腫瘤的形成是人體被邪氣侵襲,加之本身正氣不足之故,從而導(dǎo)致了其發(fā)生;而腫瘤微環(huán)境的演進(jìn)則是一個(gè)惡性循環(huán),陰、陽不斷交替的過程。在臟腑功能失調(diào)的基礎(chǔ)上,再受內(nèi)外多種致病因素的影響,濕、熱、痰、瘀等病理因素積蓄,導(dǎo)致機(jī)體陰陽氣血紊亂,打破了人體的平衡狀態(tài),形成了利于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)體內(nèi)環(huán)境,這與現(xiàn)代研究對(duì)腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識(shí)不謀而合。我國著名的國醫(yī)大師周仲瑛教授認(rèn)為癌毒屬于毒邪之一,他倡導(dǎo)的癌毒理論認(rèn)為,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的特異性致病因子是在內(nèi)外多種因素的作用下,人體臟腑功能失調(diào)基礎(chǔ)上產(chǎn)生的一種對(duì)人體有明顯傷害性的病邪。癌毒多由“濁邪”日久積聚而成,“濁邪”主要就是痰濕與瘀血,痰、濕、瘀血邪潛伏于內(nèi),聚而成毒,日久化熱,熱毒耗傷氣血津液,最終導(dǎo)致正氣虧虛[14]。這一理論中的正氣虧虛與腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制、熱毒與炎性癥狀、血瘀證候與高凝血癥,以及痰濕重濁粘滯、隨氣流竄的特點(diǎn)與腫瘤微環(huán)境中存在大量粘附因子都有諸多相似之處。

    腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制與中醫(yī)理論中的正氣虧虛密切相關(guān),當(dāng)代學(xué)者提出“脾虛”是免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵病機(jī)[9];張仲景早在《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證并治》就提出,“脾旺則四季不受邪”,目前廣大學(xué)者已經(jīng)認(rèn)同脾虛是導(dǎo)致免疫功能減弱的最主要原因[16]。張?jiān)亍痘罘C(jī)要》中曰,“壯人無積,虛人則有之,脾胃虛弱,氣血兩衰,四時(shí)有感,皆能成積”;《景岳全書》中曰,“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”,由此可得出,癌癥最主要的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí),本虛以脾腎虧虛為主,標(biāo)實(shí)則以痰凝、瘀滯和毒聚為主。

    4 中醫(yī)治則治法對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響

    中醫(yī)針對(duì)腫瘤不同階段的臨床特點(diǎn),,通過辨證論治,提出了清熱解毒法、化痰祛瘀法及扶正固本法等思路。具體來說,清熱解毒法抗炎去熱,化痰祛瘀法消積散結(jié),扶正固本法健脾益氣。

    4.1 清熱解毒法

    周仲瑛大師認(rèn)為,熱毒是腫瘤的重要病理因素之一,清熱解毒法必須貫穿整個(gè)腫瘤炎性微環(huán)境治療的始末[14]?!饵S帝內(nèi)經(jīng)》云,“諸痛癢瘡,皆屬于心”,而“心主火”,《醫(yī)宗金鑒》曰,“癰疽原是火毒生,經(jīng)絡(luò)阻塞氣血凝”;熱毒內(nèi)蘊(yùn),灼液成痰,氣血痰濁壅塞臟腑經(jīng)絡(luò)遂成腫瘤。癌癥前期的患者體質(zhì)多“陰虛內(nèi)熱”或“陽勝則熱”,熱毒在炎性微環(huán)境中表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞絕對(duì)值高于常人,氧耗量增加[17],因此清熱解毒法是中醫(yī)治療腫瘤的基本治則之一。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證明,清熱解毒類中藥具有改善炎性微環(huán)境的作用。2010版《中華人民共和國藥典》收錄記載了72種清熱解毒類中藥,其中已報(bào)道具有抗腫瘤生物活性的就有45種[18],如半邊蓮、白花蛇舌草、鴉膽子、山豆根、白蘞、冬凌草等。清熱解毒類中藥抗腫瘤的機(jī)理主要是在通過調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路與傳導(dǎo),抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及血管生成,誘導(dǎo)其凋亡,增強(qiáng)免疫系統(tǒng)能力等多方面起到作用[19]。早期有研究表明,清熱解毒類中藥可以誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞因子的生成,活化非特異性巨噬細(xì)胞及特異性免疫細(xì)胞,調(diào)整腫瘤微環(huán)境中輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2(Th1/Th2) 的失衡,從而干預(yù)微環(huán)境中的免疫抑制。如復(fù)方山豆根注射液對(duì)B16黑色素瘤、Lewis肺癌荷瘤小鼠腫瘤生長具有良好的抑制作用[20];而半枝蓮水提物既能抑制S180小鼠腫瘤組織中血管的生成,也能降低腫瘤微環(huán)境VEGF的表達(dá),還能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞(DC) 的浸潤,提高機(jī)體免疫力[21]。

    4.2 化痰祛瘀法

    《景岳全書》云:“飲食之滯,留蓄于中,……不化不行,有所阻隔者,乃之為積”,六淫之邪中的痰濕侵犯機(jī)體,水濕不化,脾陽不運(yùn),導(dǎo)致氣血阻滯,脈絡(luò)不通,積塊成瘤;或飲食不節(jié),恣食辛辣、厚味之物,長期來致使脾胃運(yùn)化失職,痰濕內(nèi)蘊(yùn),積久不散,聚而為痰濕腫物。臨床中常用的化痰類藥物有薏苡仁、陳皮、豬苓、茯苓、澤瀉、半夏等[22]。前期研究表明,豬苓多糖能夠作用于Colon26腫瘤細(xì)胞,下調(diào)TGF-β1的分泌,對(duì) IL-2Ra等的表達(dá)具有抑制作用,在一定程度上能夠調(diào)節(jié)腫瘤炎性微環(huán)境[23]。而薏苡仁油能影響人胰腺癌BxPC-3細(xì)胞的生長周期,下調(diào)BFGF和VEGF的表達(dá),從而抑制腫瘤微環(huán)境中血管的生成[24]。

    在中醫(yī)理論中,腫瘤的形成過程被形容為“熱迫脈絡(luò),迫血妄行,溢于脈管之外,痰瘀相合而成腫瘤”;并且,腫瘤在中醫(yī)中屬于“癥瘕”、“積聚”、“巖”等范疇。目前研究認(rèn)為,腫瘤微環(huán)境普遍存在著高凝血癥的特點(diǎn),主要為血液粘滯性增高,血小板活化以及凝血機(jī)制被激活等表現(xiàn)[25]。由此可見,活血祛瘀法在治療腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程中具有重要的意義,而具有抗腫瘤活性的活血祛瘀類中藥主要有丹參、紅花、川芎、桃仁、莪術(shù)等。有研究表明,在腫瘤微環(huán)境缺氧條件下,丹參酮IIA具有細(xì)胞毒作用,能抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞HIF-1A和C-Myc癌基因蛋白的表達(dá)[26],甚至可直接殺滅腫瘤細(xì)胞,從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

    4.3 扶正固本法

    對(duì)于腫瘤病因病機(jī)的認(rèn)識(shí),中醫(yī)主要以“內(nèi)虛”為主;《景岳全書》曰:“治積之要,在知攻補(bǔ)之宜,若積聚漸久,元?dú)馊仗摚嗣婀ブ?,則積氣本遠(yuǎn),攻不宜及,胃氣切近,先受其傷,愈攻愈虛?!?我國腫瘤中西醫(yī)學(xué)科創(chuàng)始人余桂清教授提出:“惡性腫瘤重在調(diào)養(yǎng)脾胃,養(yǎng)胃氣,脾腎并治”;北京中醫(yī)院腫瘤科郁仁存教授也認(rèn)為:“腫瘤內(nèi)虛,宜益氣健脾為主”;孫燕院士認(rèn)為,腫瘤病人經(jīng)過放化療或者手術(shù)之后,人體處在一個(gè)氣血兩虛的狀態(tài),而此時(shí)若采用“攻”法,則更加損傷正氣,因而在此時(shí),應(yīng)更多的使用扶正固本來補(bǔ)氣健脾,養(yǎng)血益精[27],促進(jìn)免疫系統(tǒng)的恢復(fù)??鼓[瘤的扶正固本類中藥主要有人參、白術(shù)、黃芪、靈芝、黨參等。研究發(fā)現(xiàn),人參的活性成分皂苷Rg3能夠增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞的殺傷,逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制,同時(shí)也能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化的平衡[28],從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力,調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

    5 小結(jié)

    腫瘤微環(huán)境的平衡“穩(wěn)態(tài)”被破壞是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。中醫(yī)藥作為治療腫瘤的一種重要手段,打破了傳統(tǒng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的殺傷來治療疾病的思維屏障,突破性地將腫瘤微環(huán)境作為研究重點(diǎn),應(yīng)用健脾益氣為主,輔以清熱解毒、化痰祛瘀等為輔的中醫(yī)治則來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境;將中醫(yī)的辨證論治及整體觀念與現(xiàn)代腫瘤微環(huán)境的理念有機(jī)結(jié)合在了一起,為全世界范圍內(nèi)研究和治療腫瘤提供了有力的醫(yī)學(xué)支持和思維借鑒,更好地發(fā)揮中醫(yī)藥對(duì)其免疫機(jī)制的調(diào)控。相信隨著腫瘤微環(huán)境研究的深入,把中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境作為治療的新靶點(diǎn),能夠?yàn)閺V大腫瘤患者帶來更多的福音,其前景值得期待。

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