藥物性肝損傷的流行病學(xué)

沈弢　段昭君　莊輝

·綜述·

藥物性肝損傷的流行病學(xué)

沈弢段昭君莊輝

一、藥物性肝損傷概念和分類

藥物性肝損傷（DILI）是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)而導(dǎo)致的肝臟損傷［1］。

DILI通常分為兩類，特異質(zhì)型肝損傷和固有型肝損傷［1］。前者主要為人體對藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)，具有不可預(yù)測性，潛伏期較長或不確定，劑量依賴性較弱，表現(xiàn)形式多樣，典型的藥物有阿莫西林-克拉維酸、異煙肼、非甾類抗炎藥物等；后者是藥物或其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟，潛伏期短，損傷程度與劑量有關(guān)，具有可預(yù)測性，代表藥物為乙酰氨基酚（APAP）。從肝臟細(xì)胞受損的類型看，DILI可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，此外，還有一種完全不同于上述三種類型的特殊DILI，即肝竇阻塞綜合征（HSOS）。

二、流行病學(xué)

全球范圍內(nèi)，目前已上市的藥物中有1100種以上的藥物具有潛在的肝毒性。不同種類藥物引起肝損傷的比例國內(nèi)外報(bào)道不一致，但主要有以下幾類：抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛劑類、抗結(jié)核藥類、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥類、消化系統(tǒng)疾病治療藥類、麻醉藥品類、代謝性疾病治療藥類、激素類等。同時中草藥引起的肝損傷越來越引起重視。在歐美國家，藥物性肝損傷是引起急性肝功能衰竭（ALF）的主要原因［2-7］，美國11％的ALF患者是由特異質(zhì)型藥物肝損傷引起的［5］。在我國，藥物性肝炎約占急性肝炎住院患者的10％，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高的成人中，有10％～50％是由藥物引起的。

（一）在發(fā)達(dá)國家流行情況 在發(fā)達(dá)國家，對于絕大多數(shù)藥物治療，誘發(fā)肝損傷非常低。多數(shù)藥物的DILI發(fā)生率為1/10 000～2/100 000，甚至更低［8-13］。DILI的真實(shí)發(fā)病率往往較難確定［14-16］，主要原因是：（1）較難確定有多少人使用了藥物；（2）缺少簡單客觀的診斷方法；（3）難以在眾多藥品中確定真正引起肝損傷的某種藥物；（4）缺少系統(tǒng)的研究；（5）隨訪時間較長；（6）臨床表現(xiàn)多樣，疾病嚴(yán)重程度覆蓋僅僅肝生化學(xué)指標(biāo)升高的無癥狀患者至暴發(fā)性ALF，并與其他原因的急性、慢性肝病難以區(qū)別；（7）DILI的發(fā)生率本來就很低，而大多數(shù)臨床藥物試驗(yàn)所包含的患者人數(shù)最多不超過10 000人，藥物肝毒性往往要到上市階段才發(fā)現(xiàn)。

1.回顧性研究：美國綜合醫(yī)療數(shù)據(jù)庫（GPRD）的回顧性研究顯示，1994—1999年DILI年發(fā)生率約為2.4/10萬［17］。瑞典針對一家肝病?？?995—2005年門診患者的回顧性研究也獲得類似結(jié)果（每年2.3/10萬）［18］。Hussaini等［19］對1998—2004年某一黃疸轉(zhuǎn)診系統(tǒng)的800例患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在肝功能受損患者中疑似DILI比例為8.1％（28/347）。Russo等［6］對1990—2002年間美國器官共享網(wǎng)絡(luò)肝移植數(shù)據(jù)庫中2291例因ALF行肝移植的患者中，15.6％（357/2291）可鑒定為藥物誘導(dǎo)性ALF。進(jìn)一步分析顯示，其中APAP毒性占46％，特異質(zhì)型DILI占51％，其余的3％為兩者的混合型。Vuppalanchi等［20］對某一社區(qū)醫(yī)院732例新發(fā)黃疸的肝損傷患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，29例被診斷為DILI，發(fā)病率為4.0％。Jinjuvadia等［21］利用幾個不同的國際疾病分類統(tǒng)計(jì)（ICD-9）編碼系統(tǒng)和特定藥物名稱分析，結(jié)果DILI總發(fā)病率為1.6％（119/7395），其中0.5％為APAP服用過量所致，1.1％為其他藥物誘發(fā)。利用ICD-9不同的檢索方法獲得的DILI發(fā)病率變化較大，這是其主要缺點(diǎn)。實(shí)際的DILI發(fā)病率可能高出很多，特別是很多未知病因的肝損傷未被診斷為DILI［11］?；仡櫺哉{(diào)查往往會低估DILI的發(fā)生率。

2.前瞻性研究：目前國際上比較認(rèn)可的是法國和冰島的兩項(xiàng)前瞻性研究［14］。2002年，法國報(bào)道了一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的針對DILI的前瞻性研究［22］，有計(jì)劃地收集有DILI癥狀的新發(fā)案例，以評估某確定人群中DILI的發(fā)生率和嚴(yán)重性，結(jié)果表明，每年DILI發(fā)病率為13.9/10萬，此數(shù)據(jù)比民眾自主匯報(bào)給官方的DILI發(fā)生率高16倍［22］。2013年，冰島開展了一項(xiàng)基于全體居民的前瞻性研究，DILI年發(fā)生率為19.1/10萬［13］。冰島的研究包括了整個國家全部居民可靠的處方記錄和DILI事件。在96例DILI患者中，75％由單一處方藥物引起，16％由膳食補(bǔ)充劑引起，9％由多種藥物引起。冰島調(diào)查所得的DILI發(fā)生率高于法國，可能與后者定義DILI的肝生化學(xué)檢測指標(biāo)閾值較低有關(guān)，且調(diào)查的對象不包括住院患者［15］。DILI主要見于門診患者，而住院患者的DILI發(fā)生率相對較低。住院患者DILI的標(biāo)準(zhǔn)是入院時肝生化學(xué)指標(biāo)檢測正常，住院期間因使用藥物導(dǎo)致了肝毒性。冰島的96例DILI患者中，只有17例為住院患者［13］。調(diào)查英國一家醫(yī)院連續(xù)1964名住院患者，僅13例有DILI，總發(fā)生率為0.7％［23］。瑞士一家醫(yī)院調(diào)查了4209例住院患者，DILI的發(fā)生率為1.4％［24］。但針對某種特定藥物時，住院患者的DILI發(fā)生率可能比門診患者高，如冰島的研究中，阿莫西林-克拉維酸的肝毒性發(fā)生率在門診患者中顯著低于住院患者。這一方面可能是因?yàn)樽≡夯颊邥邮芨嗟某Ｒ?guī)的肝生化學(xué)檢測，另一方面也反映了病情更嚴(yán)重者更易引起肝損傷［11］。

3.中草藥和膳食補(bǔ)充劑：膳食補(bǔ)充劑和中草藥成分（HDS）作為DILI誘因越來越受到重視。膳食補(bǔ)充劑和中草藥可單獨(dú)誘發(fā)或和藥物聯(lián)合誘發(fā)DILI。日本曾對1997—2006年間診斷為DILI的1676例患者調(diào)查顯示，10％與膳食補(bǔ)充劑有關(guān)，7.1％與中草藥相關(guān)［25］。Wei等［26］在新加坡開展的一項(xiàng)前瞻性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，31例DILI患者中，55％與中草藥使用有關(guān)，16％與補(bǔ)充和替代治療法有關(guān)。2013年美國肝病學(xué)會（AASLD）資料顯示，在DILIN的注冊登記中，HDS導(dǎo)致肝損傷的比例不斷增長，2011—2012年已增至20％，成為引起DILI的第二位原因，尤其是健美保健品和減肥保健品［5］，這些制劑的固有成分、污染物、摻雜物、微生物及重金屬等均可能成為引起肝損傷的原因。

HDS引起的肝損傷面臨兩大問題［1］：其一，即使能確定某種HDS與肝損傷有關(guān)，但由于組分復(fù)雜，因此很難確定究竟是何種或哪些成分引起肝損傷。其二，由于HDS是非處方藥，不象處方藥物那樣在進(jìn)入市場前有嚴(yán)格的安全評估，這更增添了濫用HDS引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。目前傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對DILI病因?qū)W的影響已經(jīng)是世界性的問題。

（二）在中國流行情況 迄今為止，我國多數(shù)DILI流行病學(xué)研究只是針對某醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院患者或門診患者DILI發(fā)生情況的調(diào)查，尚無大規(guī)模、多中心、針對普通人群的DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

1.回顧性研究：國內(nèi)有關(guān)DILI流行病學(xué)研究均為回顧性研究。2013年，周媛等［27］通過檢索國內(nèi)1994—2011年共279篇與DILI相關(guān)報(bào)道，系統(tǒng)分析了21 789例DILI患者的流行病學(xué)特征。54.1％為男性，45.9％為女性，男女比例約為1.2∶1。77.9％大于40歲，58％的DILI為肝細(xì)胞性的，總病死率為2.9％。引起肝損傷的藥物31.3％為抗結(jié)核類藥物，18.6％為中草藥，抗生素占9.7％。與英美兩國急性DILI和ALF主要由APAP引起的情況不同，我國由APAP引起的肝損傷僅占所有DILI的3.8％，占所有止痛藥和抗炎藥的50.8％。我國DILI的誘因主要包括抗結(jié)核藥和中草藥。但抗結(jié)核藥DILI呈下降趨勢，而中草藥誘發(fā)DILI逐漸成為最主要類型。國外流行較高的APAP和膳食補(bǔ)充劑誘發(fā)的DILI在我國并非主要類型。

2.前瞻性研究：國內(nèi)尚無類似冰島和法國開展的前瞻性DILI發(fā)生率的調(diào)查研究，缺乏普通人群DILI發(fā)生率數(shù)據(jù)。

3.中草藥：人群中普遍存在中草藥無害及自然植物無毒的觀念，這是非常錯誤和有害的，需要通過加強(qiáng)公眾繼續(xù)教育加以糾正。中草藥對肝臟損傷的毒理學(xué)基礎(chǔ)主要有以下幾方面：①用藥時間過長，造成藥物積累；②用量過大，造成中毒；③中藥材誤用或炮制煎煮不當(dāng)；④中藥材濫用、劣藥等人為因素；⑤中西藥不合理的聯(lián)合使用等。賴榮陶等［28］采用羅素優(yōu)克福因果關(guān)系評估方法，對上海2008-2010年21 000余名患者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)138名DILI患者，引起DILI的主要藥物是中草藥，占53.6％，與其他東亞地區(qū)的報(bào)道結(jié)果一致［26］。

（三）時間、地區(qū)和人群分布特征

1.時間分布：從時間進(jìn)程看，由于藥物種類越來越多，人群服用藥物太過隨意，藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測能力逐年提高，以及人群警惕意識有所增強(qiáng)等原因，DILI的發(fā)生率和流行率均逐年上升。由于DILI是藥物不良反應(yīng)的重要組成部分，因此，其變化趨勢可從近年來國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)的報(bào)告中反映出來［29］。1998—2005年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）報(bào)告的不良反應(yīng)事件數(shù)量增加2.6倍。我國1989—1999年，國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到病例報(bào)告數(shù)為4000余份，而2000年一年，國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心就收到病例報(bào)告數(shù)多達(dá)4 700多份。到2013年底全國收到各種藥物不良反應(yīng)報(bào)告達(dá)到131.7萬份［30］。

2.地區(qū)分布：世界各地均有報(bào)道，根據(jù)用藥習(xí)慣、種類和量的不同，DILI地區(qū)分布存在差異。在亞洲，因各種補(bǔ)充和替代類藥物引起的DILI所占比例遠(yuǎn)高于歐洲國家。藥物不良反應(yīng)報(bào)告制度的不完善，也會表現(xiàn)出DILI分布的地區(qū)差異。另外，有時由于某些藥物代謝酶在不同種族間存在差異，而不同種族的居住地區(qū)又明顯不同，往往使得DILI地區(qū)分布的研究更加復(fù)雜化［8，29］。

3.人群分布：宿主固有因素包括年齡、性別、妊娠、營養(yǎng)不良、肥胖、糖尿病和基礎(chǔ)肝病等對DILI發(fā)病分布均有影響。其他如藥物、環(huán)境因素、基礎(chǔ)疾病狀態(tài)及遺傳易感性等也是重要的影響因素。

（1）遺傳易感性：遺傳易感性可能是DILI最重要的決定因素。研究主要集中在HLA和藥物代謝酶的基因多態(tài)性等方面［1］。例如，N-乙酰轉(zhuǎn)移酶和CYP2E1的遺傳多態(tài)性與抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)肝毒性的易感性相關(guān)。其他如CYP2C9和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的多態(tài)性與曲格列酮和他克林的肝毒性有關(guān)；IL-4 和IL-10等細(xì)胞因子的多態(tài)性與雙氯酚酸的毒性有關(guān)；人類白細(xì)胞抗原（HLA）的多態(tài)性與膽汁淤積型和混合型肝損傷反應(yīng)相關(guān)。目前對DILI的遺傳易感性的認(rèn)識還處于初始階段。

（2）年齡因素：年齡因素與DILI的發(fā)生有密切關(guān)系，一般認(rèn)為高齡是DILI發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素［31］，藥代動力學(xué)如藥物的吸收、分布、代謝和排泄等隨年齡而改變的這一事實(shí)可以支持該觀點(diǎn)［32］。老年患者另一個重要因素就是由于潛在疾病而使用多種藥物，這可能通過改變細(xì)胞色素P450的表達(dá)和活性而增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［33］。許多研究已經(jīng)證明，膽汁淤積型或混合型DILI與老齡化存在很強(qiáng)的相關(guān)性［34-37］。

目前DILI在兒童中的流行情況尚無基于人群的系統(tǒng)調(diào)查，針對兒童中DILI的系統(tǒng)分析較少。與成年人相比，兒童并無明顯易感性，感染病毒的兒童對阿司匹林有不尋常的敏感性。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（如抗癲癇藥和精神藥物）是最常見的引起兒童DILI的誘因。盡管大多數(shù)兒童患者DILI的癥狀輕微，但值得注意的是：兒童DILI也可能進(jìn)展為ALF，導(dǎo)致肝移植或死亡。

（3）性別因素：在多數(shù)情況下，婦女對DILI表現(xiàn)出更高的易感性［4，18，38］。有報(bào)道認(rèn)為，APAP誘導(dǎo)的急性肝損傷和特異質(zhì)性藥物反應(yīng)均以女性居多，可高達(dá)67％～74％。尤其是藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎，女性約占80％～90％［39］。但也有分析發(fā)現(xiàn)，女性并不是引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)因素［40］。Lucena等分析1994—2007年來自西班牙603例DILI患者信息，男女無差異［41］。法國Sgro等開展的前瞻性研究也說明二者無顯著差異［22］。也有一些研究報(bào)道，女性與DILI的表型（肝細(xì)胞型肝損傷）［35，41］和預(yù)后差（包括需要肝移植的ALF，甚至死亡）有關(guān)［6，34，41］。Chalasani等的一項(xiàng)前瞻性研究表明，肝細(xì)胞型DILI隊(duì)列中，女性顯著多于男性。Lucena等也發(fā)現(xiàn)，60歲以下的女性較男性更易發(fā)生肝細(xì)胞型DILI，而60歲以上的男性較女性更易發(fā)生膽汗淤積性DILI。Andrade等［34］研究認(rèn)為，DILI的嚴(yán)重程度與女性密切相關(guān)，89％的暴發(fā)性DILI患者是女性。但是這些結(jié)果尚未在前瞻性研究中證實(shí)［11］。

（4）HIV/AIDS患者：HIV感染通常是DILI公認(rèn)的易感因素，此外，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）藥物本身造成的肝損傷是影響中途停藥患者發(fā)病和死亡的重要因素［42，43］。HIV感染者導(dǎo)致DILI的藥物包括ART藥物、異煙肼、利福平、磺胺甲惡唑甲氧芐和APAP等［44］。DILI發(fā)生率升高與ART藥物以及抗結(jié)核藥物的使用相關(guān)［43］。

多數(shù)ART藥物引起的肝損傷輕微，且可自行緩解，總體上ART后DILI的發(fā)病率為2％～18％［43，45-53］。DILI在HIV合并乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的患者中更為常見［45-47，49-53］，尤其是感染HCV3型的患者［54-56］。與HIV/AIDS患者的DILI發(fā)病率升高相關(guān)的其他因素包括高齡［45］、飲酒［45］、女性［53］、初次接觸ART藥物患者［52］、ART前ALT升高的患者［48，50，53］。另外，Aranzabal等［57］認(rèn)為HAART治療引起的肝毒性發(fā)生與肝纖維化的病理分級相關(guān)。

（5）慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者：HBV和HCV感染會增加一些特定藥物引起肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生DILI肝病患者的預(yù)后往往較正常人差。Labarga等［58］研究發(fā)現(xiàn)，132例HIV合并HCV感染患者經(jīng)過干擾素治療后產(chǎn)生持續(xù)性HCV清除，該人群在ART過程中的DILI發(fā)生率低，表明成功地治療HCV可降低ART引起DILI的發(fā)生率。但在無HIV共感染的人群中，排除急性或慢性丙型肝炎、乙型肝炎和戊型肝炎，對判斷引起DILI的原因有著至關(guān)重要的作用。Dalton等［59］報(bào)道，英國有47例與DILI極為相似癥狀的疑似DILI患者，其中6例最后確診戊型肝炎。

（6）肥胖和非酒精性脂肪性肝病患者：肥胖或非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)尚無定論。這類人群主要涉及的是他汀類藥物。已有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物引起肥胖或非酒精性脂肪性病患者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)并未升高［60-62］。Chalasani等對500余例非酒精性脂肪性肝病患者進(jìn)行了10年以上的隨訪。雖然肥胖可能對ALF患者的后果有一定的不良反應(yīng)，但并無證據(jù)表明，體質(zhì)指數(shù)（BMI）對DILI的模式、嚴(yán)重性及后果有顯著的影響［34，35］。肝細(xì)胞型、膽汁淤積性以及混合型DILI患者間的BMI幾乎相同，并且在輕度、中度以及重度DILI患者中也無差異［35］。

三、總結(jié)及展望

目前人們對DILI的流行病學(xué)了解較少，由于其罕見性，加上確診DILI的難度大，在人口較多國家或地區(qū)，基于全體居民的流行病學(xué)調(diào)查很難實(shí)現(xiàn)；特別具有挑戰(zhàn)性的是：對由中草藥和膳食補(bǔ)充劑引起肝損傷進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。高水平的流行病學(xué)研究對于促進(jìn)DILI的發(fā)病機(jī)制探索、有效制定預(yù)防和應(yīng)對DILI的措施具有重要的作用。

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2015-09-06）

（本文編輯：錢燕）

100191 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系

莊輝，Email：zhuangbmu@126.com