GLP—1類似物研究

劉剛

摘要：胰高血糖素樣肽（Glucagon-like peptide，GLP），包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1） 和胰高血糖素樣肽-2（GLP-2），主要是由食物刺激小腸表皮細(xì)胞分泌的單肽類化合物。

關(guān)鍵詞：胰高血糖素 單肽類化合物

胰高血糖素樣肽（Glucagon-like peptide，GLP），包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1） 和胰高血糖素樣肽-2（GLP-2），主要是由食物刺激小腸表皮細(xì)胞分泌的單肽類化合物。二者均來源于胰高血糖素原（proglucagon）[1～3]，胰高血糖素原是由158個氨基酸組成，在不同的部位被切割成不同的肽鏈，如下所示。因為GLP-1具有促進(jìn)胰島素分泌[4]，保護(hù)胰島β細(xì)胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空[5]，降低食欲的藥理作用，臨床可用于二型糖尿病和肥胖癥的治療；GLP-2是一種營養(yǎng)因子，據(jù)有促進(jìn)小腸生長，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胃排空，增加食欲的藥理作用，臨床上可用于治療小腸短小綜合癥。人體內(nèi)具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），天然GLP-1易被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）迅速水解失活，不具有臨床使用價值，因此對GLP-1結(jié)構(gòu)修飾，形成具有同樣藥理活性類似物，并掩蓋DPP-Ⅳ的結(jié)合位點，延長半衰期是該類藥物研發(fā)的主要課題。如今已經(jīng)有多個GLP-1類藥物上市，該類藥物在未來10年里，將會是抗糖尿病藥物的重要增長點。

1 已經(jīng)上市的GLP-1受體激動劑

1.1艾塞那肽（Exenatide） Exendin-4是從蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物，由39個氨基酸組成，與GLP-1大約有53%的同源性，其化學(xué)合成品命名為艾塞那肽（商品名Byetta），由Amylin和禮來公司于1995年開始聯(lián)合研發(fā)，2005年4月獲得FDA的批準(zhǔn)上市。研究顯示，艾塞那肽能降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋（HbA1c）水平和餐后血糖，并能減輕體質(zhì)量。該藥平均半衰期只有2.4h，注射需2次/d。2008年禮來開始了艾塞那肽1次/w緩釋微球的研發(fā)，并于2012年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Bydureon。

1.2利拉魯肽（Liraglutide） 利拉魯肽（商品名Victoza），是由諾和諾德研發(fā)的人GLP-1（7-37）的修飾物。從結(jié)果上看利拉魯肽為GLP-1（7-37）鏈上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入經(jīng)十六烷酸修飾的谷氨酰胺。GLP-1經(jīng)脂肪連修飾后的，增加了與白蛋白之間的親和力，從而降低了被DPP‐Ⅳ的水解速率和腎清除率，延長生物半衰期。利拉魯肽的生物半衰期達(dá)11～15h，1次/d皮下注射，相對艾塞那肽提高了患者的順應(yīng)性。

1.3利司那肽（Lixisenatide） 利司那肽（商品名：lyxumia）是由賽諾菲安萬特和Zealand公司共同開發(fā)，于2013年相繼獲歐洲和日本批準(zhǔn)。從結(jié)構(gòu)上看，利司那肽是Exendin-4去掉38位的Pro，并在39位的Ser接6個Lys。經(jīng)過了結(jié)構(gòu)修飾，利司那肽的半衰期相對艾塞那肽有所延長，皮下注射可1次/d。

1.4阿必魯肽（Albiglutide） 阿必魯肽（商品名：Eperzan）是由格蘭素史克公司研發(fā)的1次/w皮下注射的長效GLP-1類似物，在2014年3月和4月，阿必魯肽分別獲得歐洲和美國的批準(zhǔn)。從結(jié)構(gòu)上看，阿必魯肽是將GLP-1（7-36）鏈上8位上的Gly取代了Ala，再兩條經(jīng)將修飾過的GLP-1肽鏈融合在一個含有585個殘基的血清白蛋白上，這樣大大延長了半衰期，臨床數(shù)據(jù)顯示，阿必魯肽比西他列汀和艾塞那肽降糖更有效。

1.5杜拉魯肽（Dulaglutide） 杜拉魯肽（商品名：Trulicity）由禮來研發(fā)的1次/w皮下注射的長效GLP-1類似物，于2014年9月美國獲批用于2型糖尿病治療。從結(jié)構(gòu)上看，杜拉魯肽是將GLP-1（7-37）鏈上8位上的Gly取代了Ala，22位的Glu取代了Gly，36位上的Gly取代Arg，平均生物半衰期長達(dá)90h。在2014年2月，臨床結(jié)果表明，杜拉魯肽的療效非劣于利拉魯肽，是首個療效上非劣于利拉魯肽的大分子GLP-1類似物。但杜拉魯肽1次/w的給藥頻率能大幅提高患者的順應(yīng)性，是一個非常具有潛力與利拉魯肽競爭的新產(chǎn)品。

1.6 Ideglira Ideglira （商品名：Xultophy）是諾和諾德公司開發(fā)的利拉魯肽和Insulin degludec的組合物，其中Insulin degludec是諾和諾德開發(fā)的新型長效胰島素，目前該胰島素已經(jīng)在多個國家上市。臨床數(shù)據(jù)顯示，對于經(jīng)基礎(chǔ)胰島素治療血糖水平不受控制的2型糖尿病患者，1次/d的IDegLira使糖化血紅蛋白（HbA1c）顯著降低了1.9%，平均體重下降了2.7kg，同時低血糖發(fā)生率與Insulin degludec相當(dāng)。已于2014年9月獲得歐洲批準(zhǔn)，用于二型糖尿病治療。

2 處于三期臨床研究和在注冊階段的GLP-1類似物

2.1 索瑪魯肽（Semeglutide） 索瑪魯肽是由諾和諾德公司研發(fā)的1次/w皮下注射的長效GLP-1類似物。與利拉魯肽相比，索瑪魯肽是的脂肪鏈更長，疏水性增加，但是索瑪魯肽是經(jīng)過短鏈的PEG修飾，親水性大大增強(qiáng)。PEG修飾后不但可以與白蛋白緊密結(jié)合，掩蓋DPP-4酶水解位點，還能降低腎排泄，可延長生物半衰期，達(dá)到長循環(huán)的效果。

2.2ITCA 650 ITCA 650是由Intarcia Therapeutics公司研發(fā)，如今正處于三期臨床階段。ITCA 650是艾塞那肽的植入制劑，將藥物置于ITCA泵裝置中藥物緩慢釋放，1次/年，皮下植入。

2.3Lixilan Lixilan是利司那肽和甘精胰島素的組合物，由賽諾菲安萬特公司開發(fā)，用于口服降糖藥不能控制血糖的2型糖尿病患者?？紤]到甘精胰島素是目前銷量最大的胰島素產(chǎn)品，預(yù)計該品種將成為一個重磅炸彈式的產(chǎn)品。

3 處于二期臨床的GLP-1類似物

二期臨床GLP-1類似物見表1。

2013年GLP-1類似物產(chǎn)品的總銷售額約28億美元，其中利拉魯肽的銷售額為20.6億美元，艾塞那肽約為7.5億美元，二者銷售額70%來自于北美市場貢獻(xiàn)。然而糖尿病是給世界人民帶來最重負(fù)擔(dān)的疾病之一，當(dāng)前我國糖尿患者群約有9240萬，處于糖尿病前期的人群有1.48億[5]，相信隨著這一類型產(chǎn)品的日益成熟，也必將能在中國市場取得重大的成功。

參考文獻(xiàn)：

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[3]Lopez LC，F(xiàn)razier ML，Su CJ，et al.Mammalian pancreatic preproglucagon contains three glucagon‐related peptides[J].Proc Natl Acad Sci USA，1983，80（18）：5485-5489.

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編輯/成森