新型含吡唑基雙噁二唑啉衍生物的合成與表征

費(fèi)婷虹，周英雷，陳森林，劉方明

（杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院，浙江 杭州310036）

吡唑是一類重要的五元含氮雜環(huán)化合物，也被稱為1，2-二氮雜茂.自1883年Knott發(fā)現(xiàn)了具有退熱、消炎、鎮(zhèn)痛作用的安替比林之后，此類化合物在農(nóng)藥、醫(yī)藥領(lǐng)域得到了迅速的發(fā)展.吡唑類衍生物具有除草、止痛、殺菌、抗癌、消炎等多種不同的生物活性［1-13］，且高效、低毒，已成為新農(nóng)藥和醫(yī)藥創(chuàng)制的熱點(diǎn)課題之一.另外五元雜環(huán)噁二唑環(huán)不僅結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，而且具有較好的生理活性.基于藥物設(shè)計中的活性疊加原理，本文將1，2，4-噁二唑環(huán)引入到吡唑環(huán)中，設(shè)計并合成了一系列新型含吡唑基雙噁二唑啉衍生物（合成路線如圖1所示），期望能夠得到更高生理活性的先導(dǎo)化合物.

1 實(shí)驗部分

1.1 儀器與試劑

ZF-20DI型暗箱式紫外分析儀；北京泰克X-5顯微熔點(diǎn)儀；Bruker-TEN SOR 27紅外光譜儀（KBr）；Bruker 400型核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑）；DSQ 型質(zhì)譜儀.薄層板用青島海洋化工廠生產(chǎn)的硅膠GF254，填料用青島海洋化工廠生產(chǎn)的柱層析用100～200mesh硅膠.三乙胺經(jīng)干燥重蒸處理，實(shí)驗所用的其他試劑均為分析純或化學(xué)純.α-氯代-4-取代苯甲醛肟4a～4d 按照文獻(xiàn)［14］的方法合成.

1.2 化合物的合成

1.2.1 1，4-二（1-苯基-3-甲基-4-甲?；吝?5-基）氧基苯的合成

在100mL圓底燒瓶中，依次加入5mmol對苯二酚、11mmol KOH（碾成粉末狀）及20mL 乙醇，在50 ℃下進(jìn)行超聲溶解.待固體完全溶解后繼續(xù)超聲20 min，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋去溶劑，再用10 mL DMSO溶解.將溶有10mmol 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲醛的16mL DMSO 溶液慢慢滴入反應(yīng)瓶中，繼續(xù)反應(yīng)2h，TLC檢測跟蹤.待原料反應(yīng)完全后，冷卻到室溫，在攪拌下將反應(yīng)液倒入200mL冰水中，出現(xiàn)土黃色絮狀沉淀，抽濾，烘干，用乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物1.

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route of target compound

1.2.2 雙亞胺的合成

取5mmol 1，4-二（1-苯基-3-甲基-4-甲?；吝?5-基）氧基苯加入到60mL無水乙醇中，加熱溶解，再加入4-取代-苯胺2a～2d，滴加幾滴冰醋酸.加熱回流，TLC 檢測跟蹤，待原料反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻到室溫，在攪拌下將反應(yīng)液倒入500mL冰水中，出現(xiàn)暗黑褐色絮狀沉淀，抽濾，水洗，干燥，得到產(chǎn)物3a～3d.

3a（R1＝H）：淺黃色粉末，產(chǎn)率90%；mp：214～215 ℃；MS（ESI）m／z（%）：629［M＋H］＋.

3b（R1＝CH3）：黑褐色粉末，產(chǎn)率92%；mp：228～229 ℃；MS（ESI）m／z（%）：656［M＋H］＋.

3c（R1＝OCH3）：黑褐色粉末，產(chǎn)率95%；mp：224～227 ℃；MS（ESI）m／z（%）：689［M＋H］＋.

3d（R1＝Cl）：黑褐色粉末，產(chǎn)率86%；mp：218～219 ℃，MS（ESI）m／z（%）：696［M＋H］＋.

1.2.3 雙［1-苯基-3-甲基-4-（3，4-二芳基-1，2，4-噁二唑-5-基）］-5，5'-對苯氧基吡唑的合成

取1mmol雙亞胺3a～3d和2.5mmol 4-取代-氯代苯甲醛肟4a～4d溶于30mL二氯甲烷中，室溫攪拌下緩慢滴加2mL干燥三乙胺和10mL二氯甲烷的混合溶液，TLC 檢測跟蹤，待反應(yīng)結(jié)束后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋去二氯甲烷，加入乙酸乙酯溶解，濾去銨鹽，柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物5a～5p.

5a（C54H42N8O4）：淡黃色固體，產(chǎn)率45%；mp：256～257 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.53～6.58（m，34H，Ph-H），6.37（s，2H，Oxadiazole-H），2.45（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 970，1 635，1 594，1 349，1 250，1 031，828，763cm-1；MS：m／z＝867［M＋H］＋.

5b（C56H46N8O4）：淡黃色固體，產(chǎn)率37%；mp：263～264 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.68～6.53（m，32H，Ph-H），6.33（s，2H，Oxadiazole-H），2.45（s，6H，CH3），2.34（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 969，1 634，1 594，1 351，1 249，1 030，830，761cm-1；MS：m／z＝895［M＋H］＋.

5c（C56H46N8O6）：淡黃色固體，產(chǎn)率50%；mp：271～272℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.55～6.55（m，32H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），3.85（s，6H，OCH3），2.45（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 969，1 630，1 595，1 348，1 249，1 035，832，767cm-1；MS：m／z＝927［M＋H］＋.

5d（C54H40N8O4Cl2）：淡黃色固體，產(chǎn)率33%；mp：268～269 ℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.86～6.60（m，32H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），2.48（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 971，1 636，1 600，1 352，1 252，1 031，827，760cm-1；MS：m／z＝935［M＋H］＋.

5e（C56H46N8O4）：淡黃色固體，產(chǎn)率46%；mp：263～264℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.61～6.50（m，32H，Ph-H），6.33（s，2H，Oxadiazole-H），2.51（s，6H，CH3），2.29（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 965，1 629，1 594，1 351，1 250，1 031，828，762cm-1；MS：m／z＝895［M＋H］＋.

5f（C58H50N8O4）：淡黃色固體，產(chǎn)率58%；mp：266～267℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.80～6.60（m，30H，Ph-H），6.41（s，2H，Oxadiazole-H），2.52（s，6H，CH3），2.31（s，12H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 967，1 630，1 593，1 347，1 254，1 032，826，759cm-1；MS：m／z＝923［M＋H］＋.

5g（C58H50N8O6）：淡黃色固體，產(chǎn)率52%；mp：273～274 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.70～6.55（m，30H，Ph-H），6.42（s，2H，Oxadiazole-H），3.83（s，6H，OCH3），2.51（s，6H，CH3），2.30（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 968，1 629，1 597，1 353，1 249，1 036，830，762 cm-1；MS：m／z＝957［M＋H］＋.

5h（C56H44N8O4Cl2）：淡黃色固體，產(chǎn)率40%；mp：269～270 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.62～6.50（m，30H，Ph-H），6.33（s，2H，Oxadiazole-H），2.51（s，6H，CH3），2.29（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 969，1 634，1 599，1 354，1 247，1 035，831，760cm-1；MS：m／z＝963［M＋H］＋.

5i（C56H46N8O6）：淡黃色固體，產(chǎn)率38%；mp：268～269℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.50～6.51（m，32H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），3.80（s，6H，OCH3），2.48（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 967，1 631，1 596，1 350，1 251，1 033，830，764cm-1；MS：m／z＝927［M＋H］＋.

5j（C58H50N8O6）：淡黃色固體，產(chǎn)率43%；mp：268～269 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ ＝7.88～6.65（m，30H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），3.79（s，6H，OCH3），2.48（s，6H，CH3），2.33（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 966，1 630，1 597，1 352，1 252，1 031，827，759 cm-1；MS：m／z＝955［M＋H］＋.

5k（C58H50N8O8）：淡黃色固體，產(chǎn)率52%；mp：270～271℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.90～6.70（m，30H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），3.82（s，12H，OCH3），2.48（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 968，1 630，1 596，1 350，1 255，1 030，829，761cm-1；MS：m／z＝987［M＋H］＋.

5l（C56H44N8O6Cl2）：淡黃色固體，產(chǎn)率45%；mp：268～269 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.80～6.63（m，30H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），3.81（s，6H，OCH3），2.48（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 965，1 628，1 594，1 348，1 257，1 036，832，767cm-1；MS：m／z＝995［M＋H］＋.

5m（C54H40N8O4Cl2）：淡黃色固體，產(chǎn)率34%；mp：266～267℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.68～6.53（m，32H，Ph-H），6.42（s，2H，Oxadiazole-H），2.51（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 971，1 634，1 599，1 354，1 248，1 036，833，768cm-1；MS：m／z＝935［M＋H］＋.

5n（C56H44N8O4Cl2）：淡黃色固體，產(chǎn)率46%；mp：270～271 ℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.65～6.57（m，30H，Ph-H），6.42（s，2H，Oxadiazole-H），2.51（s，6H，CH3），2.32（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 974，1 632，1 593，1 351，1 246，1 035，826，760cm-1；MS：m／z＝963［M＋H］＋.

5o（C56H44N8O6Cl2）：淡黃色固體，產(chǎn)率32%；mp：262～263 ℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.79～6.67（m，30H，Ph-H），6.42（s，2H，Oxadiazole-H），3.84（s，6H，OCH3），2.51（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 967，1 633，1 594，1 347，1 253，1 032，831，768cm-1；MS：m／z＝993［M＋H］＋.

5p（C54H38N8O4Cl4）：淡黃色固體，產(chǎn)率41%；mp：257～258 ℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.66～6.42（m，30H，Ph-H），6.42（s，2H，Oxadiazole-H），2.51（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 973，1 635，1 593，1 357，1 255，1 030，825，761cm-1；MS：m／z＝1 003［M＋H］＋.

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物的合成

首先以乙酰乙酸乙酯與苯肼為起始原料經(jīng)過關(guān)環(huán)、氯化反應(yīng)生成1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲醛，在超聲下與對苯二酚反應(yīng)制得1，4-二（1-苯基-3-甲基-4-甲?；吝?5-基）氧基苯1，在冰醋酸存在下與對位取代的苯胺2a～2d回流生成雙亞胺3a～3d，最后以二氯甲烷作溶劑，三乙胺為縛酸劑，與4-取代-氯代苯甲醛肟4a～4d反應(yīng)制得16種新型含吡唑基雙噁二唑啉衍生物5a～5p.

為了充分反應(yīng)生成雙吡唑醛，在反應(yīng)過程中可以過量加入KOH.這可能與對苯二酚和KOH 反應(yīng)不夠充分而導(dǎo)致鉀鹽量不足有關(guān).將生成的粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶即可得到較純凈的雙醛.

在反應(yīng)生成亞胺的過程中，當(dāng)原料為對甲氧基苯胺和對甲基苯胺時，反應(yīng)得到的產(chǎn)物較純，TLC 檢測跟蹤只有一個新點(diǎn)產(chǎn)生，而苯胺和對氯苯胺即使延長反應(yīng)時間仍然是兩個新點(diǎn).

最后一步反應(yīng)中需加入過量的氯代肟和三乙胺，且三乙胺需慢慢滴加，因為氯代肟和三乙胺作用得到的偶極子容易發(fā)生自聚.而且反應(yīng)選擇以二氯甲烷為溶劑，采用常溫攪拌的方法來合成目標(biāo)化合物，此方法既方便又可控.

2.2 目標(biāo)化合物的譜圖表征

以化合物5i的紅外光譜（圖2）為例，在2 784～2 656cm-1范圍內(nèi)為此類化合物的CH3（C—H）的伸縮振動吸收峰，C＝N 骨架伸縮振動出現(xiàn)在1 636～1 629cm-1范圍內(nèi)，在1 600～1 593cm-1范圍內(nèi)為C＝C骨架伸縮振動吸收峰，在1 257～1 246cm-1范圍內(nèi)為C—O—C骨架伸縮振動吸收峰.

圖2 化合物5i的紅外光譜圖Fig.2 IR spectrum of compound 5i

在對最終產(chǎn)物的質(zhì)譜研究中發(fā)現(xiàn)，各化合物都有明顯的準(zhǔn)分子離子峰出現(xiàn)，說明此類化合物的結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定.圖3給出了化合物5c的質(zhì)譜圖.

圖3 化合物5c的質(zhì)譜圖Fig.3 MS of compound 5c

在最終產(chǎn)物的1H NMR 譜圖中，δ：7.90～6.42ppm 范圍內(nèi)出現(xiàn)的多重峰為苯環(huán)上的氫質(zhì)子，此處的峰較密集.δ：6.42～6.33ppm 范圍內(nèi)出現(xiàn)的單峰為噁二唑上的氫質(zhì)子.δ：3.85～3.79ppm 范圍內(nèi)出現(xiàn)的單峰為甲氧基上的氫質(zhì)子.由于受到吡唑環(huán)上氮原子的影響，吡唑環(huán)上甲基的氫質(zhì)子比苯環(huán)上甲基的氫質(zhì)子出現(xiàn)在相對低場，范圍在2.52～2.45ppm.苯環(huán)上甲基的氫質(zhì)子出現(xiàn)在2.34～2.29ppm.圖4給出了化合物5i的核磁氫譜.

圖4 化合物5i的核磁氫譜Fig.4 1 H NMR spectrum of compound 5i

［1］Liu X H，Cui P，Song B A，etal.Synthesis，structure and antibacterial activity of novel 1-（5-substituted-3-substituted-4，5-dihydropyrazol-1-yl）ethanone oxime ester derivatives［J］.Bioorg Med Chem，2008，16（7）：4075-4082.

［2］Ouyang G P，Chen Z，Cai X J，etal.Synthesis and antiviral activity of novel pyrazole derivatives containing oxime esters group［J］.Bioorg Med Chem，2008，16（22）：9699-9707.

［3］Abdel-Hafez E M N，Abuo-Rahma G E A A，Abdel-Aziz M，etal.Design，synthesis and biological investigation of certain pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as novel carriers for nitric oxide［J］.Bioorg Med Chem，2009，17（11）：3829-3837.

［4］Park H J，Lee K，Park S J，etal.Identification of antitumor activity of pyrazole oxime ethers［J］.Bioorg Med Chem Lett，2005，15（13）：3307-3312.

［5］Ouyang G P，Cai X J，Chen Z，etal.Synthesis and antiviral activities of pyrazole derivatives containing an oxime moiety［J］.J Agric Food Chem，2008，56（21）：10160-10167.

［6］Dai H，Li Y Q，Du D，etal.Synthesis and biological activities of novel pyrazole oxime derivatives containing a 2-chloro-5-thiazolyl moiety［J］.J Agric Food Chem，2008，56（22）：10805-10810.

［7］Riyadh S M，F(xiàn)arghaly T A，Abdallah M A，etal.New pyrazoles incorporating pyrazolylpyrazole moiety：synthesis，anti-HCV and antitumor activity［J］.Eur J Med Chem，2010，45（3）：1042-1050.

［8］Anzaldi M，Maccio C，Mazzei M，etal.Antiproliferative and proapoptotic activities of a new class of pyrazole derivatives in HL-60cells［J］.Chem Biodivers，2009，6（10）：1674-1687.

［9］El-Shafei A，F(xiàn)adda A A，Khalil A M，etal.Synthesis，antitumor evaluation，molecular modeling and quantitative structure-activity relationship（QSAR）of some novel arylazopyrazolodiazine and triazine analogs［J］.Bioorg Med Chem，2009，17（14）：5096-5105.

［10］Cottineau B，Toto P，Marot C，etal.Synthesis and hypoglycemic evaluation of substituted pyrazole-4-carboxylic acids［J］.Bioorg Med Chem Lett，2002，12（16）：2105-2108.

［11］Lee K Y，Kim J M，Kim J N.Regioselective synthesis of 1，3，4，5-tetra-substituted pyrazoles from Baylis-Hillman adducts［J］.Tetrahedron Lett，2003，44（35）：6737-6740.

［12］Jia Z J，Wu Y H，Huang W R，etal.1-（2-Naphthyl）-1H-pyrazole-5-carboxylamides as potent factor Xa inhibitors.Part 3：design，synthesis and SAR of orally bioavailable benzamidine-P4inhibitors［J］.Bioorg Med Chem Lett，2004，14（5）：1229-1234.

［13］Lyga J W，Patera R M，Plummer M J，etal.Synthesis，mechanism of action，and QSAR of herbicidal 3-substituted-2-aryl-4，5，6，7-tetrahydroindazoles［J］.Pestic Sci，1994，42（1）：29-36.

［14］Liu K C，Shelton B R，Howe R K.A particularly convenient preparation of benzohydroximinoyl chlorides（nitrile oxide precursors）［J］.J Org Chem，1980，45（19）：3916-3918.