S100A8和S100A9在皮膚病的研究進展

趙倩 徐蕾 柏冰雪

S100A8和S100A9在皮膚病的研究進展

趙倩 徐蕾 柏冰雪

S100A8和S100A9是S100蛋白家族中重要的成員，早期研究認為，S100A8和S100A9參與炎癥反應，與機體固有免疫相關，并在調(diào)節(jié)腫瘤細胞的形成、浸潤和轉(zhuǎn)化中起著關鍵性的作用。然而，近年來研究表明，當機體處于某些特殊條件如傷口愈合、紫外線照射時，上皮細胞也分泌S100A8和S100A9，特別是在一些皮膚病中，這兩種蛋白表達都有所上調(diào)。隨著對S100A8和S100A9與皮膚病關系的進一步研究，可找到對這些疾病新的診斷和治療方法。

皮膚疾病；S100蛋白質(zhì)類；鈣粒蛋白A；鈣粒蛋白B；傷口愈合

1 S100蛋白家族概述

S100蛋白家族是一個由21個相對小分子質(zhì)量蛋白組成的結(jié)構與功能相似的鈣結(jié)合蛋白家族，它們都具有與鈣離子結(jié)合的區(qū)域，同時也作為一類相對低分子質(zhì)量酸性鈣離子結(jié)合蛋白而與鈣調(diào)蛋白及其他EF手型性鈣離子結(jié)合蛋白具有高度同源性。S100蛋白家族通過對鈣離子的調(diào)節(jié)及與靶蛋白的相互作用，參與細胞的生存，分化，增殖等過程［1］。S100蛋白在多種皮膚病中都有所表達，并且S100蛋白只存在特定的皮膚組織和細胞中。因此，S100蛋白在皮膚科臨床上已經(jīng)作為一種重要的診斷標記。

2 S100A8和S100A9

S100A8和S100A9屬于S100蛋白家族成員，S100A8又名L1輕鏈蛋白或鈣粒蛋白A，S100A9又名L1重鏈蛋白或鈣粒蛋白B，它們可以高選擇地結(jié)合鈣，鋅等離子，通過改變結(jié)構，從而達到與靶蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)靶蛋白活性的目的。兩者常以鈣離子依賴方式形成異源二聚體S100A8/A9，主要在單核巨噬細胞，中性粒細胞和角質(zhì)形成細胞中表達。由于其在炎癥因子激活巨噬細胞后分泌，并釋放到細胞外的S100A8和S100A9，通過與細胞膜上的受體結(jié)合進一步激活巨噬細胞，引起釋放大量黏附因子和炎癥因子，因此認為S100A8和S100A9是作為損傷相關模式分子在一些慢性炎癥性疾病和腫瘤中發(fā)揮作用［2］。S100A8和S100A9也是中性粒細胞黏附性和化學趨化性的強有力的誘導劑，通過結(jié)合并活化Toll樣受體4或晚期糖基化終末產(chǎn)物受體，從而介導細胞內(nèi)炎癥信號轉(zhuǎn)導等途徑，在炎癥中發(fā)揮作用。糖皮質(zhì)激素是臨床上廣泛使用的抗炎藥物，其可以增加機體S100A8和S100A9的表達水平，故這兩種蛋白還具有抗炎作用［3］。有文獻報道，當機體處于應激狀態(tài)時，S100A8和S100A9在傷口愈合處的表達水平隨著愈合速率提高而逐漸增高，表明兩種蛋白對于傷口愈合也有促進作用［4］。然而近幾年研究表明，在非髓系細胞（角質(zhì)形成細胞，上皮原始腫瘤細胞）中這兩種蛋白的作用也越來越明顯［5］。S100A8/A9可以促進上皮細胞釋放NADPH氧化酶，進而激活核因子κB通路，由于核因子κB是氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子，故S100A8/A9在角質(zhì)形成細胞的增殖、分化中起到重要作用。根據(jù)國內(nèi)外文獻報道，S100蛋白已經(jīng)作為皮膚中的一種標記在多種皮膚病中表達，其中臨床上應用較多的是惡性黑素瘤。而S100A8和S100A9作為其中重要的成員，在炎癥性皮膚病、自身免疫性疾病、皮膚腫瘤、細菌性皮膚病中也有異常表達。

3 S100A8和S100A9與炎癥性皮膚病

3.1 與銀屑?。恒y屑病是免疫介導的多基因遺傳性皮膚病，同時也是最常見的慢性炎癥性皮膚病。以鱗屑性紅斑或斑塊為典型臨床表現(xiàn)，具有角化不全，表皮增殖過度，真皮淺層毛細血管擴張和淋巴細胞浸潤的特征［6］。多種環(huán)境因素如外傷、感染及藥物等均可誘導易感者發(fā)病。Schonthaler等［7］應用免疫組化方法對健康人群和銀屑病患者皮膚組織中的S100A8和S100A9進行測定，判斷銀屑病皮損和非皮損區(qū)以及非銀屑病皮膚中S100A8和S100A9的細胞來源。發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清中的S100A8和S100A9水平較健康人群有顯著升高，S100A8和S100A9的mRNA和蛋白質(zhì)主要分布于銀屑病皮損表皮的基底層上部。有學者認為［8］，S100A8和S100A9的高表達與銀屑病皮損的過度增殖和異常分化有著密切的聯(lián)系。在炎癥因子的刺激下，大量分泌的S100A8和S100A9進一步加速了角質(zhì)形成細胞的增殖，各種促炎癥細胞因子（IL-8和TNF-α）在角質(zhì)形成細胞培養(yǎng)基中的數(shù)量也增加，這些因子加重了銀屑病的皮損，同時角質(zhì)形成細胞的過度增殖又進一步促進了S100A8和S100A9的分泌，故形成了正反饋調(diào)節(jié)。

3.2 與特應性皮炎：特應性皮炎是一種與遺傳過敏素質(zhì)有關的慢性炎癥性皮膚病，臨床上常表現(xiàn)為瘙癢，多形性皮損并有滲出傾向，常伴發(fā)哮喘，過敏性鼻炎。臨床有研究顯示，其發(fā)病機制主要與皮膚角質(zhì)形成細胞的增殖，T淋巴細胞的浸潤有關。而Bai等［8］用 RT-PCR、Western 印跡法研究在 HaCaT 細胞中IL-17、IL-4、IL-13以及地塞米松對于S100A8的調(diào)節(jié)。結(jié)果顯示，IL-17以及地塞米松都可以促進S100A8表達上調(diào)，而IL-4和IL-13抑制其表達，這些表明促炎癥因子以及抗炎癥因子都可以增加S100A8的表達。Chung等［9］也在患有特應性皮炎犬的皮膚組織中發(fā)現(xiàn)S100A8表達明顯高于正常皮膚。在特應性皮炎患者中，T淋巴細胞浸潤后趨化了炎癥因子的聚集，這些炎癥因子損傷表皮的角質(zhì)形成細胞，使其凋亡，而角質(zhì)形成細胞啟動修復機制，從而使患者表皮增厚和棘層肥厚。S100A8很有可能參與了特應性皮炎的發(fā)病，但其具體機制尚有待于繼續(xù)研究。

3.3 與濕疹：濕疹是一種常見的由多種因素引起的表皮及真皮淺層的炎癥性皮膚病，其特點為劇烈瘙癢，皮損多形性，對稱分布，有滲出傾向，易反復發(fā)作。而慢性手部濕疹是其中較為常見的類型。Molin等［10］應用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用方法檢測分析手部濕疹患者中的蛋白質(zhì)，結(jié)果顯示，手掌部位組織中的S100A8和S100A9顯著增高，同樣應用免疫組化方法驗證了這一結(jié)果。濕疹患者的皮膚屏障功能受損，而S100A8和S100A9增高可能預示著參與了皮膚屏障功能的破壞，但是其具體機制有待進一步研究。

4 S100A8和S100A9與皮膚腫瘤

4.1 S100A8與蕈樣肉芽腫（MF）：皮膚T細胞淋巴瘤屬于結(jié)外非霍奇金淋巴瘤中的一種，是原發(fā)于皮膚的由T淋巴細胞克隆性增生造成的疾?。?1］。MF是最常見的皮膚T細胞淋巴瘤。劉潔等［12］應用免疫印跡法檢測目的蛋白的差異表達，應用免疫組化法將目的蛋白在組織中表達定位，并對MF患者和健康對照進行SELDI質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)S100A8在MF患者中的表達水平較高，在斑塊期和腫瘤期的表達差異有統(tǒng)計學意義，似有隨病情進展表達增加的趨勢。這些研究提示，角質(zhì)形成細胞胞質(zhì)中的S100A8可作為監(jiān)測MF患者臨床分期的指標，S100A8很可能是評價腫瘤活動期的指標。

4.2 S100A8和S100A9與皮膚鱗狀細胞癌（SCC）：SCC是皮膚表皮細胞的一種惡性腫瘤。Choi等［13］研究了皮膚癌前病變和SCC中S100A8和S100A9的表達，并使用重組腺病毒載體進一步研究這兩種蛋白在體外和體內(nèi)的功能。 結(jié)果顯示，S100A8和S100A9在皮膚鱗狀細胞癌中的免疫陽性表達率均高于皮膚的癌前病變。當將S100A8/S100A9利用重組腺病毒載體在SCC12細胞中表達時，細胞的生長速度和活力均升高。同樣，國外研究顯示，在小鼠皮內(nèi)注射高表達S100A8/A9的SCC12細胞后，小鼠體內(nèi)腫瘤細胞的數(shù)量顯著增加，而體積也有明顯增大。這些研究都表明 S100A8和S100A9可能成為未來評價或預防SCC的新指標。

5 S100A8和S100A9與自身免疫性疾病

5.1 S100A8和S100A9與系統(tǒng)性硬皮?。合到y(tǒng)性硬皮病是一個廣義的結(jié)締組織疾病，其發(fā)病機制的核心是各種病理途徑激活了成纖維細胞，從而合成過多膠原，導致皮膚和內(nèi)臟器官的纖維化［14］。系統(tǒng)性硬皮病有彌漫性硬皮病和局限性硬皮病兩種臨床亞群，有學者應用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定彌漫性硬皮病患者和局限性硬皮病患者血漿中S100A8和S100A9的表達，并用RT-PCR方法從mRNA水平上對外周血中的S100A8和S100A9進行了檢測。采用免疫組化分析后，彌漫性硬皮病患者中S100A8和S100A9的血漿濃度顯著高于正常對照組和局限性硬皮病患者。這兩種蛋白共同調(diào)節(jié)彌漫性硬皮病的發(fā)病，具有強效促炎癥作用，它們可能與系統(tǒng)性硬皮病中的炎癥異常有關［15］。雖然硬皮病患者發(fā)生纖維化的病因尚不明確，但是研究表明，炎癥是人體組織發(fā)生纖維化必須的前提。長期或持續(xù)炎癥可以活化轉(zhuǎn)化生長因子和結(jié)締組織生長因子等促纖維化細胞因子，而硬皮病患者皮膚組織中的炎癥細胞和成纖維細胞分泌大量的S100A8和S100A9，表明S100A8和S100A9參與了硬皮病的發(fā)病，并且與疾病的活動性相關。

5.2 S100A8和S100A9與SLE：SLE是一種自身免疫系統(tǒng)疾病，由于機體自身產(chǎn)生抗體，免疫復合物沉積和補體活化，這些導致機體多器官受累。近年來的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者已成為心血管疾病的高危人群。Tydén等［16］應用ELISA方法檢測到伴發(fā)心血管疾病的SLE患者血清中具有較高水平的S100A8和S100A9，由于這兩種蛋白是促炎因子，很可能參與了SLE患者伴發(fā)心血管疾病的發(fā)病過程，但是具體的機制尚待進一步研究。而Soyfoo等［17］應用夾心酶聯(lián)免疫分析的方法對SLE患者血清中的S100A8和S100A9進行檢測，發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中S100A8/A9的水平明顯高于患有干燥綜合征的患者和健康人群，這一結(jié)果提示S100A8和S100A9可能參與了SLE的發(fā)病。

5.3 S100A8和S100A9與皮肌炎：皮肌炎是一種主要累及皮膚和橫紋肌的自身免疫性疾病，以亞急性和慢性發(fā)病為主，可伴有皮膚、肌肉的病變，嚴重時可累及內(nèi)臟。目前關于皮肌炎的病因尚不明確，可能與體液免疫、細胞免疫、遺傳、環(huán)境物理等因素有關。Seeliger等［18］應用免疫組化方法檢測部分皮肌炎患者肌肉組織中S100A8和S100A9的表達，發(fā)現(xiàn)能夠分泌S100A8和S100A9的單核巨噬細胞增多，這兩種蛋白可以導致肌纖維的降解。

6 S100A8和S100A9與麻風病

麻風病是由麻風桿菌引起的一種慢性傳染病，主要累及皮膚和外周神經(jīng)。近年來，隨著對麻風病的深入研究，逐步認識到單核-巨噬細胞在麻風病的發(fā)病機制中起關鍵性作用。S100A8和S100A9均在單核巨噬細胞中有所表達，當巨噬細胞處于活化狀態(tài)時，S100A8和S100A9的表達水平也有改變。Sunderk觟tter等［19］應用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測41例未經(jīng)治療的麻風病（麻風反應1型2型）患者血清中S100A8和S100A9的表達情況。結(jié)果顯示，在結(jié)核樣型麻風患者的CD68陽性巨噬細胞中S100A8和S100A9的表達降低，而界線類偏結(jié)核樣型麻風患者的S100A8和S100A9表達顯著增高。單核-巨噬細胞是麻風分枝桿菌的主要宿主細胞，而S100A8和S100A9主要在單核-巨噬細胞中表達，由于它們在不同類型麻風病中的表達情況有所不同，故S100A8和S100A9很可能對不同類型麻風病的診斷有益。

7 結(jié)語

S100A8和S100A9既發(fā)揮了促炎和抗炎的作用，同時還可以誘導腫瘤細胞的凋亡。研究表明，S100A8和S100A9在諸多皮膚疾病中的表達均明顯增高且功能多樣化，目前國內(nèi)外對于S100A8和S100A9的研究還很有限，相信隨著研究的深入，S100A8和S100A9在皮膚病中的作用機制也將越來越明確。

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S100A8 and S100A9 in dermatoses

Zhao Qian,Xu Lei,Bai Bingxue.
Department of Dermatology,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China

Bai Bingxue,Email:bxueb@yahoo.com

S100A8 and S100A9 are important members of the S100 protein family.It was previously deemed that S100A8 and S100A9 participated in inflammatory reactions,were associated with innate immunity,and played key roles in regulating tumor cell generation,infiltration and transformation.However,recent studies have suggested that when the human body is under some special conditions,such as wound healing and ultraviolet irradiation,epithelial cells are induced to secrete both S100A8 and S100A9 proteins,which are also up-regulated in some dermatoses.With further insight into the relationship between S100A8,S100A9 and dermatoses,new strategies will be developed for the diagnosis and treatment of these entities.

Skin diseases;S100 proteins;Calgranulin A;Calgranulin B;Wound healing

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.018

150086哈爾濱醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚科

柏冰雪，Email：bxueb@yahoo.com

2014-10-11）