嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性皮膚病

閆天萌 劉躍華 左亞剛

嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性皮膚病

閆天萌 劉躍華 左亞剛

嗜酸性粒細(xì)胞主要通過(guò)抗原抗體反應(yīng)、釋放毒性顆粒、線粒體DNA等介導(dǎo)組織損傷和功能紊亂，嗜酸性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致的皮損包括，紅斑、斑塊、結(jié)節(jié)等，常伴瘙癢。嗜酸性粒細(xì)胞增高可表現(xiàn)為外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高和器官組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。外周血及皮損嗜酸性粒細(xì)胞均增多的疾病包括，嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、木村病、Wells綜合征等。外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多的皮膚病包括，變應(yīng)性皮膚血管炎、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹等，皮損處嗜酸性粒細(xì)胞增多的皮膚病包括，嗜酸性粒細(xì)胞增多性血管淋巴樣增生、妊娠類天皰瘡、色素失禁癥等。

嗜酸粒細(xì)胞增多；皮膚疾??；變應(yīng)性肉芽腫性血管炎；炎癥；免疫

1 外周血及皮損處EOS均增多

1.1 嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）：是一組伴有持續(xù)的外周血及骨髓EOS增多、組織EOS浸潤(rùn)的疾病。HES是一類病譜性疾病，包括良性和惡性疾病，良性者多為炎癥性疾病，但少數(shù)病例有可能轉(zhuǎn)化成惡性疾病。HES分為髓系增生性、淋巴細(xì)胞性、重疊型、家族性等臨床亞型［1］。約37%HES患者出現(xiàn)蕁麻疹、血管性水腫或紅斑、丘疹及結(jié)節(jié)等。有研究證實(shí)，在髓系增生性患者中10%～20%患者存在FIP1L1樣血小板衍化生長(zhǎng)因子受體α融合基因，治療首選伊馬替尼（imatinib）［2］；而淋巴細(xì)胞性產(chǎn)生刺激EOS生長(zhǎng)因子而引起EOS增高。診斷HES應(yīng)排除引起EOS增多的克隆性髓系疾病。嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎是HES的輕型，組織病理：真皮淺中層血管周圍慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以淋巴細(xì)胞和EOS為主。HES治療通常根據(jù)患者HES的類型及病情的嚴(yán)重程度選擇糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑［3］。

1.2 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎：又稱Churg-Strauss綜合征可累及多個(gè)器官［4］。實(shí)驗(yàn)室檢查常見(jiàn)外周血EOS增高，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）陽(yáng)性，多為外周型，研究顯示，ANCA陽(yáng)性患者多表現(xiàn)出腎臟損害，ANCA陰性多表現(xiàn)出呼吸系統(tǒng)損害及其他系統(tǒng)癥狀。皮下結(jié)節(jié)是最常見(jiàn)的皮膚損害，且有高度特異性，組織病理表現(xiàn)為結(jié)節(jié)紅斑處大量EOS浸潤(rùn)為Churg-Strauss綜合征的典型病理改變。

1.3 木村病：又稱嗜酸性粒細(xì)胞增多性淋巴肉芽腫［5］，多認(rèn)為由CD4+T輔助細(xì)胞調(diào)控異常引起IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。本病見(jiàn)于亞洲中青年男性，多以頭頸部皮下腫塊就診，多發(fā)于耳前或耳后，多無(wú)自覺(jué)癥狀，可伴有區(qū)域多灶性淋巴結(jié)腫大，可及唾液腺，病史常達(dá)數(shù)年，多伴血管性腎小球腎炎。外周血中EOS增高明顯，血清IgE增高。皮損組織病理以淋巴組織增生為主，常累及真皮深層及皮下組織，可在浸潤(rùn)濾泡之間見(jiàn)增生的毛細(xì)血管及增厚的血管壁，在淋巴濾泡間和血管周圍可見(jiàn)散在或密集的EOS浸潤(rùn)，形成EOS性膿腫，診斷主要依靠組織病理檢查。

1.4 Wells綜合征：又稱EOS增多性蜂窩織炎或EOS增多性復(fù)發(fā)性肉芽腫皮炎［6］。其病因可能是一種過(guò)敏反應(yīng)或與節(jié)肢動(dòng)物叮咬、藥物過(guò)敏、寄生蟲(chóng)感染有關(guān)?；颊叨啾憩F(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的大片浮腫性紅斑，數(shù)日后形成無(wú)痛性、浸潤(rùn)性肉芽腫性真皮內(nèi)和皮下組織腫塊，皮損進(jìn)展時(shí)患部變硬，可在2個(gè)月內(nèi)完全消退或遺留硬結(jié)、皮膚萎縮及色素沉著，常復(fù)發(fā)，也可伴有系統(tǒng)癥狀，如發(fā)熱、哮喘及關(guān)節(jié)痛。多數(shù)患者血中EOS增高。亞急性期組織病理表現(xiàn)為真皮彌漫性EOS浸潤(rùn)，可出現(xiàn)大而淡染的組織細(xì)胞及異形巨細(xì)胞圍繞嗜酸性不定形物，呈柵欄狀排列，稱為“火焰征”，具診斷意義。

1.5 嗜酸性膿皰性毛囊炎：又稱Ofuji病，是一種復(fù)發(fā)性無(wú)菌性毛囊丘疹性膿皰病，好發(fā)于皮脂分泌區(qū)，>25%的患者可有掌跖膿皰病樣皮損。Ofuji病典型表現(xiàn)為毛囊性紅色丘疹，其頂端常有針尖大的膿皰，可融合形成紅色斑片，皮疹多向周圍擴(kuò)展，亦有部分患者皮損分布廣泛，常反復(fù)發(fā)作。皮損組織病理：早期見(jiàn)外毛根鞘細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間水腫，EOS、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)；毛囊內(nèi)形成嗜酸性膿腫，膿腫內(nèi)含上述細(xì)胞；毛囊及血管周圍也有上述細(xì)胞浸潤(rùn)?；颊咄庵苎狤OS顯著升高。

1.6 大皰性類天皰瘡（BP）：自身免疫反應(yīng)異常引起的細(xì)胞間連接受損最終導(dǎo)致表皮下水皰的一種大皰性皮膚病，好發(fā)于老年人。本病靶抗原為角質(zhì)形成細(xì)胞與基底膜連接的半橋粒抗原BP180和BP230，抗BP180抗體在誘導(dǎo)表皮下水皰形成中起著重要的作用［7］。本病的典型表現(xiàn)是廣泛分布的緊張性圓形或橢圓形水皰和大皰，伴瘙癢。多數(shù)病例可出現(xiàn)外周血EOS增多［8］。黏膜侵犯少見(jiàn)，水皰位于表皮下，早期損害的組織病理：真皮水腫伴有淺表血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，最早由EOS伴淋巴細(xì)胞組成，偶有中性粒細(xì)胞。較遲損害可見(jiàn)皰液中含有較多EOS，無(wú)棘層松解或角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。皮膚直接免疫熒光多為陽(yáng)性，顯示沿表皮真皮連接處線狀I(lǐng)gG和C3沉積。鹽裂皮膚試驗(yàn)顯示抗體結(jié)合在水皰的表皮側(cè)。

1.7 蕈樣肉芽腫：是一種低度惡性的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，也有研究認(rèn)為，本病是由免疫性疾病逐漸發(fā)展為淋巴瘤。典型的蕈樣肉芽腫一般分為紅斑期、斑塊期、腫瘤期。外周血檢查EOS多增高。斑塊期組織病理有診斷價(jià)值，出現(xiàn)浸潤(rùn)細(xì)胞親表皮現(xiàn)象、Pautrier微膿瘍和蕈樣肉芽腫細(xì)胞；腫瘤期表現(xiàn)為真皮大量異形肉芽腫細(xì)胞浸潤(rùn)。有研究顯示，EOS與蕈樣肉芽腫預(yù)后相關(guān)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高預(yù)示疾病進(jìn)展較快、病情頑固、治療次數(shù)多且對(duì)治療抵抗［9］。

2 主要表現(xiàn)為外周血EOS升高

2.1 皮膚變應(yīng)性血管炎：是累及皮膚或內(nèi)臟器官的細(xì)小血管特別是毛細(xì)血管后靜脈的壞死性血管炎［10］。本病為多種因素所致的變態(tài)反應(yīng)，發(fā)病機(jī)制可分為免疫復(fù)合物的沉積和淋巴細(xì)胞致敏，臨床上常有多形性皮損，以紫癜性斑丘疹為特征性表現(xiàn)。皮損好發(fā)于小腿、大腿、踝部和足背，嚴(yán)重者可累及軀干和上肢?？捎邪l(fā)熱、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛、乏力等全身癥狀并伴有系統(tǒng)性損害。病理表現(xiàn)為毛細(xì)血管后靜脈的壞死性血管炎，毛細(xì)血管壁及周圍組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，核破碎成核塵，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，管壁壞死纖維蛋白沉積。

2.2 伴EOS增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹：是一種急性的、嚴(yán)重的、以發(fā)熱、皮疹伴臟器損害和血液改變?yōu)橹饕R床特點(diǎn)的嚴(yán)重藥物反應(yīng)，在我國(guó)多由別嘌醇、抗驚厥藥引起［11］。研究顯示，病毒激活在伴EOS增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用［12］。外周血EOS數(shù)量與患者預(yù)后具有相關(guān)性。

3 皮損處EOS浸潤(rùn)，外周血EOS升高不明顯

3.1 嗜酸性粒細(xì)胞增多性血管淋巴樣增生：目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病與木村病為兩種不同的疾病［13］?？砂l(fā)生于任何人種，多發(fā)于頭頸部，為一個(gè)或數(shù)個(gè)密集的米粒至花生米大小的淡紅色或棕紅色光滑丘疹或結(jié)節(jié)，質(zhì)地較硬，有瘙癢癥狀，有壓痛，侵犯頭皮可有頭發(fā)稀少。淋巴結(jié)較少侵犯，可自行消退，易復(fù)發(fā)，病程較木村病短。組織病理顯示，真皮皮下血管擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹，并突向管腔，血管附近有包括EOS和多細(xì)胞浸潤(rùn)，邊界不清楚，外周血EOS及IgE升高不常見(jiàn)［14］。

3.2 妊娠類天皰瘡［15］：常始于妊娠4～7個(gè)月，最后6～8周時(shí)減輕，患者表現(xiàn)為嚴(yán)重瘙癢，皮疹表現(xiàn)為多形性損害，可在產(chǎn)后開(kāi)始的幾個(gè)月經(jīng)周期復(fù)發(fā)或加重，再次妊娠可能復(fù)發(fā)，組織病理可見(jiàn)真皮全層的血管周圍有包括EOS在內(nèi)的多種細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮乳頭水腫伴有真皮乳頭頂部特征性基底細(xì)胞壞死灶，直接免疫熒光顯示均質(zhì)性線狀的IgG或IgM沉積在基底膜帶，在周圍外觀正常的皮膚上可檢測(cè)到C3在基底膜帶線狀沉積。

3.3 色素失禁癥：是一種以皮膚損害為主，伴有眼、骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的X染色體遺傳性疾?。?6］?；颊咂つw基底層黑素異常轉(zhuǎn)移至真皮層。常于新生兒期發(fā)病，女性多于男性，多有Xq28位上NEMO基因突變。本病前期常有大皰，尼氏征陰性，水皰消退后可見(jiàn)紅色光滑的結(jié)節(jié)和斑塊，皮損中可出現(xiàn)藍(lán)到棕色的色素沉著斑，排列無(wú)規(guī)則，持續(xù)數(shù)年后可漸消退，可伴有萎縮和硬化。組織病理示：水皰位于表皮內(nèi)，伴海綿形成，有大量EOS，色素沉著處真皮上層噬色素細(xì)胞增多，內(nèi)含大量黑素顆粒，基底層黑素顆粒減少，有空泡變性。色素斑可自退。外周血EOS增高不明顯。

4 結(jié)語(yǔ)

EOS與多種皮膚病相關(guān)，有些疾病表現(xiàn)為外周血EOS升高，有些表現(xiàn)為組織中EOS浸潤(rùn)，有些兩者兼有。臨床工作中，應(yīng)了解各種與EOS升高相關(guān)的疾病，以便對(duì)疾病作出準(zhǔn)確判斷和采取必要的治療措施。此外，特應(yīng)性皮炎［17］、放射引起的皮疹、增殖型天皰瘡、皰疹樣皮炎、面部肉芽腫［18］、妊娠多形疹［19］、復(fù)發(fā)性皮膚壞死性嗜酸性粒細(xì)胞性血管炎［20］、嗜酸性脂膜炎與筋膜炎、昆蟲(chóng)叮咬、血管性水腫、過(guò)敏性接觸性皮炎、皮膚白血病、霍奇金病、角化棘皮瘤、網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病也有EOS浸潤(rùn)或外周血EOS增高。

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Eosinophil-associated dermatoses

Yan Tianmeng,Liu Yuehua,Zuo Yagang.
Department of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

Zuo Yagang,Email:zuoyagang@263.net

Eosinophils induce tissue damage and organ dysfunction mainly through antigen-antibody reactions,release of toxic granules,mitochondrial DNA,and so on.Skin lesions induced by eosinophilia include erythema,plaques and nodules,usually with itching.Eosinophilia may manifest as an increase of eosinophil count in peripheral blood and eosinophilic infiltration of organs and tissues.Diseases associated with eosinophilia in both peripheral blood and the skin include hypereosinophilic syndrome,Churg-Strauss syndrome,Kimura′s disease,Wells′syndrome,etc.Dermatoses associated with eosinophilia in peripheral blood alone include allergic cutaneous vasculitis,drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,etc,and those associated with eosinophilia in the skin alone include angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia,pemphigoid gestationis,incontinentia pigmenti,etc.

Eosinophilia;Skin diseases;Churg-Strauss syndrome;Inflammation;Immunity

嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）在機(jī)體免疫防御機(jī)制和組織損傷等方面具有重要作用。EOS分泌的顆粒蛋白主要為髓鞘堿性蛋白、EOS過(guò)氧化物酶、EOS陽(yáng)離子蛋白和EOS衍生神經(jīng)毒素，其還可通過(guò)釋放白細(xì)胞介素（IL）4、5、10 和 12、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）α、β、自由基等促炎癥因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Th1和Th2細(xì)胞均參與EOS的發(fā)育，調(diào)解活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子對(duì)EOS在皮膚的產(chǎn)生、募集起重要作用。EOS浸潤(rùn)皮膚的主要表現(xiàn)為紅斑、斑塊、結(jié)節(jié)等，常伴瘙癢。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.017

北京市自然科學(xué)基金（7132203）

100730北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

左亞剛，Email:zuoyagang@263.net

本文主要縮寫(xiě)：EOS：嗜酸性粒細(xì)胞，IL：白細(xì)胞介素，TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，HES：嗜酸粒性細(xì)胞增多綜合征，ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體，BP：大皰性類天皰瘡

2014-10-21）