抗菌肽與皮膚屏障功能

劉笑純 姚煦

抗菌肽與皮膚屏障功能

劉笑純 姚煦

抗菌肽作為皮膚的重要組成部分，有著廣泛的抗微生物活性，通過多種信號途徑參與調(diào)節(jié)機體免疫，維持皮膚正常的微生態(tài)環(huán)境，增強角質(zhì)形成細胞功能，是皮膚屏障的免疫調(diào)節(jié)因素，其表達水平與某些感染性和炎癥性皮膚病的嚴重程度相關(guān)，在皮膚病的治療上也有廣闊的前景。

皮膚；免疫調(diào)節(jié)；抗生作用；防御素類；抗菌肽；屏障

抗菌肽（AMP）是一類抵御病原微生物入侵的小分子多肽，廣泛存在于生物界中，不僅能夠直接殺滅病原體，還具有多種免疫調(diào)節(jié)活性。皮膚及黏膜上皮中表達的抗菌肽可作為機體抵御外來微生物的第一道天然屏障，對細菌發(fā)揮選擇毒性作用［1］。人抗菌肽主要包括cathelicidins和防御素兩大家族。

1 抗菌肽的來源及分類

1972年，瑞典科學(xué)家Boman等首先在果蠅中發(fā)現(xiàn)抗菌肽及其免疫功能，至今已發(fā)現(xiàn)1 700種來源不同的抗菌肽［2］。大多數(shù)抗菌肽具有一些共同特性，相對分子質(zhì)量?。?2～50個氨基酸）和帶正電荷。根據(jù)氨基酸的組成、大小及空間構(gòu)象的不同，抗菌肽可分為若干類，如具有α螺旋結(jié)構(gòu)的肽類、含有二硫鍵的β片層肽類以及具有延伸或環(huán)形結(jié)構(gòu)的肽類等。

1.1 cathelicidins：為具有兩親性α螺旋結(jié)構(gòu)多肽。在人體中，由3號染色體上的cathelicidin基因編碼無活性的前體人陽離子抗菌肽18，然后經(jīng)絲氨酸蛋白酶3等酶解后釋放出有活性的C端片段，由于該片段具有37個氨基酸殘基且末端為兩個亮氨酸（L）得名LL-37。LL-37主要儲存在中性粒細胞、單核細胞、肥大細胞及自然殺傷細胞的顆粒中，也可表達在表皮和腸、呼吸、泌尿生殖道黏膜等部位。在某些組織中，LL-37分泌后可被進一步加工成更小的多肽，仍能發(fā)揮抗微生物活性。

1.2 防御素：是一類相對分子質(zhì)量在3 500～40 500的陽離子多肽，具有由6個高度保守的半胱氨酸組成的3個分子內(nèi)二硫橋。根據(jù)其二硫橋的線狀結(jié)構(gòu)不同，可分為3類：α防御素、β防御素和θ防御素。α防御素是由25～39個氨基酸殘基組成的β片層結(jié)構(gòu)，人類α防御素可分為6種：中性粒細胞顆粒中表達的人中性粒細胞肽1～4，以及由小腸潘氏細胞和女性泌尿生殖道上皮細胞產(chǎn)生的人防御素5和6。人β防御素（HBD）1～4由上皮細胞、活化的單核-巨噬細胞和樹突細胞產(chǎn)生，HBD-5和HBD-6主要由附睪產(chǎn)生。θ防御素最早從恒河猴體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，目前尚未在人體成功分離到θ防御素的肽類。

1.3 其他：除cathelicidins和防御素外，還有其他類型的抗菌肽如：人汗腺抗菌肽、粒溶素、各種趨化因子、人淋巴因子激活的殺傷細胞免疫效應(yīng)分子、蛋白酶抑制因子、神經(jīng)肽等。另外，銀屑病因子（S100A7）、核糖核酸酶 7（RNase 7）和 S100A14 在銀屑病的發(fā)病過程中起作用。

2 抗菌肽的表達調(diào)控及免疫調(diào)節(jié)作用

2.1 表達及調(diào)節(jié)：編碼抗菌肽的基因有組成性表達和誘導(dǎo)性表達兩種形式，通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平嚴格調(diào)控?？咕牡恼T導(dǎo)性表達通過模式識別Toll樣受體或促炎癥細胞因子釋放反應(yīng)介導(dǎo)，cathelicidin主要經(jīng)組蛋白乙酰化誘導(dǎo)產(chǎn)生。

cathelicidin在生理狀態(tài)下含量極少，當皮膚遭受感染或外傷，其表達可大量增強。誘導(dǎo)性表達主要通過維生素D通路的調(diào)節(jié)，1，25-二羥維生素D3可作為該過程的強誘導(dǎo)劑。在人cathelicidin基因啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了維生素D反應(yīng)元件。除此之外，中波紫外線照射可使LL-37產(chǎn)生增加［3］，可能是通過促進維生素D合成實現(xiàn)的。干擾素（IFN）α等可以調(diào)節(jié)LL-37的轉(zhuǎn)錄和分泌。在其他部位，如汗腺細胞中，LL-37為組成性表達。

HBD-1為組成性表達，HBD-2～4為誘導(dǎo)性表達。在上皮細胞中，HBD-2的表達可通過白細胞介素（IL）1α、IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）α、IFN-γ、革蘭陽性和陰性菌、白念珠菌、結(jié)核分枝桿菌、脂多糖等刺激產(chǎn)生。某些細菌產(chǎn)物可通過Toll樣受體2或4的介導(dǎo)增強HBD-2的表達。1，25-二羥維生素D可上調(diào)HBD-2的表達。另有研究表明，HBD-2的水平還與角質(zhì)形成細胞分化程度有關(guān)［4］。Th17細胞亞群產(chǎn)生的細胞因子IL-17和IL-22是黏膜表面HBD-2、HBD-3和LL-37表達的重要調(diào)節(jié)劑。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用：cathelicidin通過與甲酰肽類受體1及G蛋白耦聯(lián)受體的相互作用，對單核細胞、中性粒細胞和CD4+T淋巴細胞產(chǎn)生直接趨化作用，參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答以及皮膚傷口的上皮化過程。體外數(shù)據(jù)表明，抗菌肽誘導(dǎo)趨化因子如單核細胞趨化蛋白1和3的轉(zhuǎn)錄和IL-8的釋放，可間接清除入侵的微生物。此外，cathelicidin誘導(dǎo)肥大細胞釋放組胺［5］，導(dǎo)致血管通透性增加，有利于中性粒細胞在炎癥組織中的浸潤。近年發(fā)現(xiàn)，cathelicidin還可影響三磷酸腺苷受體P2X7和Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、表皮生長因子受體的轉(zhuǎn)錄及細胞內(nèi)鈣離子動員［6］。

與cathelicidin類似，防御素對多種細胞（如單核細胞、T淋巴細胞和樹突細胞等）有趨化作用。HBD-1～3通過與趨化因子受體CCR6結(jié)合，趨化T細胞和未成熟樹突細胞。另一方面，HBD誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生不同的趨化因子和細胞因子，如單核細胞趨化蛋白1、巨噬細胞炎癥蛋白3-α、IL-1、IL-6、IL-10、干擾素誘導(dǎo)蛋白10和TNF-α。其中，HBD-3誘導(dǎo)作用最強。低濃度的α防御素誘導(dǎo)呼吸道成纖維細胞和上皮細胞增殖，參與炎癥反應(yīng)［7］。cathelicidin和防御素能夠誘導(dǎo)樹突細胞表型和功能的改變，增加抗原提呈能力，有利于Th1免疫應(yīng)答。HBD-2通過Toll樣受體4介導(dǎo)機制促進樹突細胞的成熟。

3 抗菌肽與皮膚屏障功能

皮膚屏障功能主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是最表面的角質(zhì)層、角質(zhì)形成細胞間的脂類、天然保護因子等。皮膚上有大量微生物定植，病原體侵入機體時，角質(zhì)形成細胞作為效應(yīng)細胞，產(chǎn)生抗菌肽，表皮首先發(fā)生的防御反應(yīng)即為抗菌肽的表達［8］。在皮膚上已發(fā)現(xiàn)20余種抗菌肽，主要來自角質(zhì)形成細胞、中性粒細胞、肥大細胞以及皮脂腺、小汗腺上皮細胞，通過組成性和誘導(dǎo)性表達抵御外界病原體的侵襲，并且參與調(diào)節(jié)固有和特異性免疫過程。

抗菌肽發(fā)揮抗微生物活性的確切機制尚不清楚，一般認為，陽離子抗菌肽通過與細菌細胞膜外表面帶負電荷的磷脂基團的靜電作用，造成膜穿孔，直接對細胞內(nèi)的靶點進行攻擊［9］。在穩(wěn)定狀態(tài)下，角質(zhì)形成細胞中HBD-2、HBD-3和cathelicidin表達很少，當皮膚遭受感染、炎癥或外傷時，其表達可顯著上調(diào)。cathelicidins對多種革蘭陰性和革蘭陽性細菌具有抗菌活性，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌［10］，也有抗真菌和抗病毒活性。大量研究表明，LL-37與細菌脂多糖有高親和力［11-12］，二者結(jié)合促進TNF-α的釋放。cathelicidins可與其他抗菌肽如HBD協(xié)同發(fā)揮抗菌作用［13］。低濃度的LL-37可以調(diào)節(jié)細胞的凋亡，高濃度時發(fā)揮細胞毒性作用。α防御素和HBD對多種病原體有廣泛的抗微生物活性，包括腺病毒、乳頭瘤病毒、人類免疫缺陷病毒和單純皰疹病毒。還原形式的HBD-1具有較強的抗微生物活性，對白念珠菌、厭氧菌等具有較強的抗菌作用［14］。HBD還可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞的增殖和遷移，促進傷口愈合。

表皮葡萄球菌是人皮膚上的主要共生菌，研究表明，表皮葡萄球菌分泌的小分子可通過Toll樣受體2的介導(dǎo)使小鼠和人角質(zhì)形成細胞HBD-2的表達增多［15］。共生和致病性葡萄球菌在誘導(dǎo)抗菌肽的表達和激活初級角質(zhì)形成細胞不同信號通路的能力有所不同，共生和致病微生物協(xié)同調(diào)節(jié)皮膚的固有免疫［4］。Wanke 等［16］發(fā)現(xiàn)，與表皮葡萄球菌共同預(yù)培養(yǎng)后的角質(zhì)形成細胞在受到金黃色葡萄球菌感染后，抗菌肽的表達可顯著增強，表明表皮葡萄球菌可增加皮膚角質(zhì)形成細胞對致病菌的敏感性，增強固有免疫效應(yīng)。抗菌肽的表達與表皮共生菌之間的平衡關(guān)系在維持皮膚穩(wěn)態(tài)中十分重要，當平衡被打破，抗菌肽的表達受到影響［17］，這在銀屑病、特應(yīng)性皮炎和酒渣鼻等皮膚病的發(fā)病機制中起重要作用。

銀屑病患者發(fā)生皮膚感染較少見。HBD-2和HBD-3最早是從銀屑病患者皮損的鱗屑中被提取分離到。LL-37、HBD-2、HBD-3、S100A7 和 核糖核酸酶7等多種抗菌肽的表達均上調(diào)，這可能是銀屑病患者極少發(fā)生皮膚感染的主要原因之一。Steinz等［18］研究表明，銀屑病斑塊周圍感染的皮膚中抗菌肽表達增多，但試驗發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者發(fā)生皮膚軟組織感染并非是局部抗菌肽缺乏所致。

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性瘙癢性炎癥性皮膚病，患者存在表皮屏障功能受損，易發(fā)生廣泛的細菌或病毒感染。金黃色葡萄球菌的定植是AD的共同特征，在AD患者皮膚中，cathelicidin和HBD-2、HBD-3的表達明顯低于銀屑病患者，但核糖核酸酶7和 S100A7反而升高［19］。Th2細胞因子可使cathelicidin、HBD-2、HBD-3 和 S100A7 表達下降。皮膚T細胞淋巴瘤患者同樣存在皮膚屏障功能障礙。Suga等［20］認為，該病患者皮膚中Th2細胞因子的高表達可能是抗菌肽減少的主要原因，這也使得患者易發(fā)生金黃色葡萄球菌等感染。

已證實，銀屑病和AD與角質(zhì)層屏障的缺陷，包括細胞間緊密連接的異常有關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)，HBD-3及LL-37［21］通過增強封閉蛋白的表達及其在細胞交界區(qū)域的定位、增大跨上皮電阻、降低角質(zhì)形成細胞層的通透性等參與調(diào)節(jié)緊密連接屏障功能［22］。這為防御素在皮膚固有免疫中的作用提供了新的研究方向。

炎癥性皮膚病常伴隨抗菌肽表達的增多［7，23］。研究發(fā)現(xiàn)，尋常痤瘡患者皮損及周圍上皮細胞中HBD-1和HBD-2表達增多，可能是通過痤瘡丙酸桿菌刺激引發(fā)Toll樣受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活。在酒渣鼻患者皮損中，LL-37明顯升高，通過細胞活化作用引起炎癥和異常血管增生。一種人工合成的新型宿主源性抗菌肽奧米加南（omiganan）處在抗菌肽的應(yīng)用前沿，已進入治療痤瘡和酒渣鼻的3 期臨床試驗階段［24］。

鈣離子是表皮屏障功能的重要調(diào)節(jié)因素，在皮膚角質(zhì)層修復(fù)過程中起重要作用［25］，cathelicidin通過細胞內(nèi)鈣離子動員和維生素D通路途徑，可能在一定程度上影響胞內(nèi)外鈣離子濃度，進而影響角質(zhì)層的分化、增生和表皮脂質(zhì)的合成。另有動物實驗表明，cathelicidin、β防御素和神經(jīng)肽等還可通過某種神經(jīng)內(nèi)分泌途徑參與維持皮膚的滲透屏障功能［26-27］。

4 結(jié)語

抗菌肽作為天然抗生素，為治療感染性和炎癥性皮膚疾病提供新途徑。然而，近來關(guān)于細菌對陽離子抗菌肽耐受及其耐藥機制的實驗室研究報道已引起重視，但多數(shù)觀點認為，短期內(nèi)這種耐藥性很難發(fā)生［28］。隨著研究的不斷深入，抗菌肽在抗微生物和免疫調(diào)節(jié)方面的作用機制及在皮膚病治療中的重要意義將逐漸顯現(xiàn)。

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光動力療法在皮膚科的應(yīng)用進展學(xué)習(xí)班通知

無錫市第二人民醫(yī)院定于2015年11月27-29日舉辦國家級醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育項目“光動力療法在皮膚科的應(yīng)用進展”學(xué)習(xí)班。學(xué)習(xí)期滿授I類學(xué)分7分。授課內(nèi)容：光動力治療痤瘡、尖銳濕疣、其他HPV感染、皮膚腫瘤等。均邀請知名教授做主題演講。費用：500元/人（含資料費），食宿統(tǒng)一安排，費用自理。聯(lián)系方式：江蘇省無錫市崇安區(qū)中山路68號,無錫市第二人民醫(yī)院皮膚科，郵編214002；聯(lián)系人：夏汝山，手機18861843704，Email:wxeyxrs@163.com。

北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科招收進修醫(yī)師通知

北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科長年接受全國各省市三級以上醫(yī)院皮膚科醫(yī)師進修學(xué)習(xí)。條件如下：臨床進修醫(yī)師必須具備正規(guī)醫(yī)學(xué)院校本科及以上學(xué)歷（不包括續(xù)本），具備醫(yī)師資格證書和醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書以及從事3年以上臨床工作；每年招收兩期；報到時間為每年的3月和9月，進修期限為半年或1年。在北京協(xié)和醫(yī)院官網(wǎng)-醫(yī)學(xué)教育-進修國際合作頁面下載相關(guān)表格。郵寄紙質(zhì)版進修申請表（加蓋醫(yī)院公章）至北京市東城區(qū)帥府園1號，北京協(xié)和醫(yī)院教育處，郵編100730，聯(lián)系電話010-69156878；信息表發(fā)送至電子郵箱xiehejinxiu@163.com。

第五屆國際大皰病學(xué)術(shù)研討會通知

2015年10月24-25日在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院召開“第五屆國際大皰病學(xué)術(shù)研討會”。屆時，美國賓夕法尼亞大學(xué)John Stanley、愛荷華大學(xué)Janet Fairley、北卡羅來納大學(xué)Zhi Liu、日本慶音大學(xué)Masayuki Amagai、德國呂貝克大學(xué)Detlef Zillinkens和法國魯昂大學(xué)醫(yī)院Pascal Joly等著名教授和國內(nèi)專家將做專題報道。此次會議還安排1天中國學(xué)者的發(fā)言，應(yīng)國外同行請求，PPT以雙語展示，用中文發(fā)言。這是一次純學(xué)術(shù)、顯示國際大皰病最高研究水平的會議，歡迎參加。會議不收注冊費，交通住宿費自理。擬發(fā)言交流者請于2015年6月30日前將姓名、單位、聯(lián)系方式、發(fā)言題目和摘要發(fā)給聯(lián)系人；參加者請于2015年8月31日前將姓名、單位、聯(lián)系方式發(fā)給聯(lián)系人。聯(lián)系人：袁勇勇，Email:yyyluofan@163.com。

Antimicrobial peptides and skin barrier function

Liu Xiaochun,Yao Xu.
Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com

As a major component of skin,antimicrobial peptides （AMPs） have a broad spectrum of antimicrobial activity.Through multiple signaling pathways,they participate in immunoregulation,maintain normal micro-ecological environment in skin,enhance the function of keratinocytes,and play immunoregulatory roles in skin barrier.The expression level of AMPs is associated with the severity of some infectious and inflammatory skin diseases.AMPs also have broad prospects in the treatment of skin diseases.

Skin;Immunomodulation;Antibiosis;Antimicrobial peptides;Defensins;Barrier

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.010

國家自然科學(xué)基金（81171501、81371735）；2014年亞美醫(yī)學(xué)基金會（MMAAP）皮膚病項目

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

姚煦，Email:dryao_xu@126.com

2014-12-02）