過(guò)氧化物酶體增殖物受體α與肝臟疾病

金宇霆 夏強(qiáng)

一、PPAR－α（過(guò)氧化物酶體增殖物受體α）的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

PPAR－α由468個(gè)氨基酸構(gòu)成，定位于人類第22號(hào)染色體。作為甾體激素受體超家族的一員，PPAR－α具有4個(gè)功能結(jié)構(gòu)域和6個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)。PPAR－α的A／B區(qū)位于N端，是轉(zhuǎn)錄活化調(diào)節(jié)區(qū)域，是PPARs中不同亞型生物功能差異的決定區(qū)域；C區(qū)是DNA結(jié)合區(qū)，包含一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，可與目的基因上的PPAR反應(yīng)元件（PPRE）結(jié)合，具有高度保守性；D區(qū)為鉸鏈區(qū)，連接DNA連接區(qū)和C端的配體結(jié)合區(qū)；E／F區(qū)即是配體結(jié)合區(qū)，此區(qū)域可根據(jù)自身的氨基酸序列的不同，對(duì)不同的配體產(chǎn)生親和力。

二、PPAR－α的功能及調(diào)控特點(diǎn)

PPAR－α在人體許多組織器官都有相當(dāng)程度的表達(dá)，且在不同的組織中表現(xiàn)了不同的功能。一些研究表明，PPAR－α除了在脂肪酸β氧化，膽固醇、膽汁酸和甘油三酯代謝中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用以外，也參與調(diào)控細(xì)胞周期和增殖分化，在宿主防御機(jī)制中也發(fā)揮一定的功能［2］。PPARα經(jīng)配體激活后與類視黃醇X受體結(jié)合形成異二聚體后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，識(shí)別靶基因附近的特定的DNA序列，即所謂的PPRE，調(diào)控基因表達(dá)，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能［3］。有研究表明PPRE由高度重復(fù)一致的核苷酸序列AGGTAC組成。盡管激動(dòng)劑可以促進(jìn)PPAR的異二聚體與DNA結(jié)合，實(shí)際上這種結(jié)合狀態(tài)在基礎(chǔ)狀態(tài)下就已經(jīng)大量出現(xiàn)［4］。所以PPAR－α在細(xì)胞內(nèi)作為受體與一系列PPs結(jié)合后成為中間代謝的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控位點(diǎn)，影響眾多疾病的發(fā)生［5］。

三、PPAR－α與肝臟疾病的關(guān)系

（一）PPAR－α與非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是除外酒精濫用和其他明確因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，主要包括單純性脂肪肝，脂肪性肝炎和肝癌［6］。NAFLD與肥胖，2型糖尿?。═2 MD），高胰島素血癥，高甘油三酯血癥和胰島素抵抗相聯(lián)系，合并稱為代謝綜合征。NAFLD影響了世界上10%～24%的普通人群，而在肥胖人群中，這個(gè)比例上升到了75%［7］。在美國(guó)，NAFLD使得大概3000萬(wàn)肥胖者有肝脂肪變性傾向，860萬(wàn)肥胖者患脂肪肝［8］。近些年來(lái)，由于人們飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣的改變，NAFLD患者人數(shù)逐年上升，并且他們的年齡逐步走向年輕化。因此，NAFLD已經(jīng)成為全球的公共健康問(wèn)題。

肝臟是脂類代謝的主要器官。它參與合成游離脂肪酸，酯化甘油三酯，并負(fù)責(zé)把它們加工包裝成極低密度脂蛋白（VLDL）輸出。目前一些研究表明，PPAR－α作為感知游離脂肪酸的感受位點(diǎn)，調(diào)節(jié)肝，腎，心臟等器官的脂肪酸氧化。PPAR－α被激動(dòng)劑激活后可誘導(dǎo)一系列參與脂質(zhì)代謝的下游蛋白的表達(dá)增加，如過(guò)氧化物酶體脂肪酸氧化系統(tǒng)的酶類，脂肪酸結(jié)合蛋白，中鏈乙酰輔酶A脫氫酶，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶，微粒體脂肪酸w氧化酶，以及載脂蛋白等。而且研究表明PPAR－α敲除的新生小鼠生酮作用受損，肝細(xì)胞脂肪聚積增加［9］。禁食狀態(tài)下，PPAR－α敲除小鼠在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生肝細(xì)胞肥大，脂質(zhì)聚集和生酮作用損傷。IP等［10］采用膽堿—蛋氨酸缺乏的飼料喂養(yǎng)野生型小鼠和PPAR－α基因敲除的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)野生型小鼠無(wú)明顯的肝細(xì)胞脂肪變性，而PPAR－α敲除的小鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝細(xì)胞脂肪變。最新的研究還發(fā)現(xiàn)，在脂肪性肝炎合并肝纖維化的小鼠模型中使用PPAR－α激動(dòng)劑，GFT505，能減輕肝細(xì)胞脂肪性變，并減弱促炎癥基因和促纖維化基因的表達(dá)［11］。

（二）PPAR－α與酒精性脂肪肝 脂肪肝發(fā)生的最常見(jiàn)原因是酒精濫用和脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)失衡。酒精性脂肪肝是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟病變，患者常有長(zhǎng)期飲酒史，一般超過(guò)五年。乙醇進(jìn)入人體后，經(jīng)肝臟代謝。在此過(guò)程中，乙醇經(jīng)過(guò)乙醇脫氫酶處理，產(chǎn)生大量NADH聚集在肝細(xì)胞微粒體中。乙醇代謝能引起脂肪酸β－氧化系統(tǒng)損傷以及三羧酸循環(huán)活動(dòng)障礙，伴隨著游離脂肪酸（FFA）水平升高，三脂酰甘油（TAG）酯化增加以及極低密度脂蛋白（VLDL）合成與釋放加強(qiáng)［12］。另一方面，乙醇代謝誘發(fā)氧化應(yīng)激，損傷微粒體，也可導(dǎo)致脂肪聚積［13］。眾所周知，PPAR－α是脂質(zhì)代謝過(guò)程的重要調(diào)節(jié)因子，而一些研究表明，PPAR－α的功能抑制在酒精性脂肪肝的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。國(guó)外有研究報(bào)道乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛，通過(guò)降低PPAR－α與靶基因特定DNA序列的結(jié)合能力，進(jìn)而影響干擾肝癌細(xì)胞的PPAR－α轉(zhuǎn)錄活性。這些現(xiàn)象可能與乙醛共價(jià)修飾PPAR結(jié)構(gòu)或者改變其磷酸化狀態(tài)有關(guān)［14］。另有報(bào)道稱乙醇灌胃飼養(yǎng)的大鼠肝組織視黃醇含量明顯降低［15］，而視黃醇可增強(qiáng)PPAR－α活化。同時(shí)，給乙醇灌胃大鼠模型服用PPAR－α激動(dòng)劑氯貝特，其脂肪肝和肝臟腫大程度明顯減輕［16］。此外還有學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)期乙醇灌胃的大鼠不能激活肝臟全部的PPAR－α，可能是乙醇肝毒性的原因之一。PPAR－α和其誘導(dǎo)產(chǎn)物在肝小葉外周表達(dá)較強(qiáng)，這可能解釋了為何酒精性的肝細(xì)胞損傷在此區(qū)域較肝小葉中央為輕［17］。

（三）PPAR－α與乙肝病毒性肝炎 乙肝病毒（HBV）感染是擺在世界人民面前的健康難題。全世界有超過(guò)3．5億人口感染或感染過(guò)HBV。15%到40%的乙肝患者會(huì)發(fā)展為肝硬化，肝衰竭或者肝細(xì)胞癌［18］。目前我們還沒(méi)有找到非常有效的辦法完全消除慢性感染患者的乙肝病毒?，F(xiàn)階段臨床常用的抗乙肝病毒藥物只能使極少數(shù)患者的HBs Ag達(dá)到完全清除狀態(tài)。而HBe Ag則被認(rèn)為是對(duì)藥物治療有良好反應(yīng)的一項(xiàng)指標(biāo)。慢性乙肝患者大多采用INF－α或者核苷酸類似物（如拉米夫定）治療［19］。乙肝病毒增強(qiáng)子－1包含一個(gè)視黃醇反應(yīng)原件（RARE）［20］。Huan（20）等學(xué)者發(fā)現(xiàn)視黃醇 X受體（RXR－α）與PPAR相互作用，并可結(jié)合HNF－4，甲狀腺素等細(xì)胞核內(nèi)受體激動(dòng)物，然后交聯(lián)到乙肝病毒增強(qiáng)子－1上的RARE，反式激活HBV基因表達(dá)［21－22］。Tang等進(jìn)行了相關(guān)的野生型小鼠與突變型小鼠對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。突變型小鼠進(jìn)行了HBV核蛋白殼基因啟動(dòng)子近端激素受體結(jié)合區(qū)的DNA片段突變。他們發(fā)現(xiàn)RXR－α—PPAR－α異二聚體可大幅提高野生型小鼠HBV前基因組的RNA轉(zhuǎn)錄水平，與之相比，突變型小鼠并無(wú)發(fā)現(xiàn)相似現(xiàn)象［23］。這提示PPAR－α與乙型肝炎病毒復(fù)制的關(guān)系密切。一些生物大分子可通過(guò)PPAR－α影響HBV復(fù)制，如乙肝病毒X蛋 白 （HBX）激 活 PPAR－α 協(xié) 助 HBV 復(fù) 制［24］。 然 而micr o RNA－141則是被認(rèn)為是負(fù)性調(diào)控 HBV復(fù)制的分子。micr o RNA－141作用于PPAR－α，抑制 HBV在 Hep G2細(xì)胞中的復(fù)制與表達(dá)。2012年 Hu和 Wang［25］的研究稱，他們利用si RNA干擾敲除了小鼠的PPAR－α基因，發(fā)現(xiàn)HBV復(fù)制受抑制。其復(fù)制抑制的程度與micro RNA－141相仿。而更為有趣的是，同PPAR－α抑制 HBV復(fù)制的機(jī)制類似，micro RNA－141也通過(guò)干擾HBV啟動(dòng)子功能達(dá)到抑制復(fù)制的目的。因此我們推測(cè) micro RNA－141可能通過(guò)下調(diào)PPAR－α的表達(dá)來(lái)抑制HBV復(fù)制。

（四）PPAR－α與APAP引起的藥物性肝損傷 對(duì)乙酰氨基酚（APAP）又稱撲熱息痛，屬于NSAID類藥物，是最常用的非抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥。目前，該藥是西方國(guó)家誘發(fā)急性肝功能衰竭的主要原因。APAP的毒性與劑量相關(guān)，過(guò)量使用可致急性肝損傷［26］。但APAP人體中毒劑量并非一成不變，其中毒劑量受患者狀態(tài)影響，包括營(yíng)養(yǎng)狀況，合并用藥情況，有無(wú)飲酒史等等。APAP的代謝經(jīng)過(guò)肝臟，絕大多數(shù)會(huì)與葡糖糖醛酸和硫酸結(jié)合，少量經(jīng)細(xì)胞色素P450處理，轉(zhuǎn)化為N－乙酰－對(duì)苯醌胺（NAPQI）［27］。NAPQI能與胞內(nèi)的親核物質(zhì)結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，產(chǎn)生肝細(xì)胞毒性。研究表明，缺乏細(xì)胞色素P450的小鼠在不同程度上抵抗APAP誘發(fā)的肝損傷［28］。正常情況下，NAPQI在肝細(xì)胞通過(guò)結(jié)合谷胱甘肽（GSH）解毒。當(dāng)過(guò)量服用APAP，谷胱甘肽耗竭，NAPQI就與胞內(nèi)的親和物質(zhì)共價(jià)結(jié)合引起肝細(xì)胞壞死。此外，氧化應(yīng)激引起微粒體損傷之后繼發(fā)肝細(xì)胞壞死也是過(guò)量APAP導(dǎo)致急性肝衰竭的機(jī)制之一。

多項(xiàng)研究均證明激活PPAR－α可保護(hù)小鼠減輕APAP肝細(xì)胞毒性。已有研究顯示，棕櫚酰肉堿與長(zhǎng)鏈酰肉堿可能參與APAP肝損傷過(guò)程。肝毒性劑量的APAP小鼠模型，血清棕櫚酰肉堿水平升高，與甘油三酯和游離脂肪酸聚集程度高度一致。這可能提示APAP毒性能損傷脂肪酸β氧化系統(tǒng)以及微粒體功能［29］。而在另一項(xiàng)研究里學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給APAP小鼠模型0．1%WY－14643（PPAR－α的激動(dòng)劑）24h后，注射400 mg／kg APAP，，結(jié) 果 顯 示 肝 損 傷 大 為 減 輕［29－30］。 另 一 方面，最新研究表明，PPAR－α減輕APAP肝損的機(jī)制可能與PPAR－α目的基因編碼的微粒體解偶聯(lián)蛋白－2（UCP－2）相關(guān)。PPAR－α激活后，UCP－2大量表達(dá)，引起c－jun和c－f os表達(dá)減少和JNK磷酸化減少，微粒體過(guò)氧化氫濃度降低，谷胱甘肽升高，進(jìn)而導(dǎo)致APAP藥物性肝損傷減輕［30］。

（五）PPAR－α與肝腫瘤 PPARs是經(jīng)典的非遺傳致癌物受體。有報(bào)道稱長(zhǎng)期給予大鼠過(guò)氧化物酶體增殖物可誘發(fā)肝癌［31，32］。而PPAR－α敲除的大鼠能抵抗PPARs產(chǎn)生的多重效應(yīng)，如細(xì)胞增殖，肝癌發(fā)生等。目前過(guò)氧化物酶體增殖物引起嚙齒類動(dòng)物肝癌發(fā)生的機(jī)制主要?dú)w為兩點(diǎn)，一是氧化應(yīng)激作用導(dǎo)致的基因突變或者DNA破壞；二是增強(qiáng)細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞凋亡。肝癌發(fā)生是一個(gè)多因素過(guò)程，持續(xù)的氧化應(yīng)激使過(guò)氧化氫酶活性成比例增加，造成過(guò)氧化氫生產(chǎn)與降解失衡［33］，氧自由基梯度上升，損傷DNA或者發(fā)生基因突變［34］?？寡趸瘎┠軠p少暴露于過(guò)氧化物酶體增殖物的大鼠的腫瘤形成［35］。過(guò)氧化物酶體增殖物誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖的機(jī)制，可能與其絲裂酶原活性相關(guān)。PPARs激活蛋白酶C（PKC）干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和增強(qiáng)EGF受體磷酸化，引發(fā)肝細(xì)胞增殖分化失衡，促進(jìn)腫瘤發(fā)生［36，37］。有研究表明 WY－14643處理的小鼠體內(nèi)細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)水平顯著增加，提示與PPAR－α依賴的機(jī)制有關(guān)。此外還有學(xué)者認(rèn)為，庫(kù)普弗細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞增殖也有影響?；罨膸?kù)普弗細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，包括TNF－α等，刺激原代肝細(xì)胞增殖［38］。WY－14643與降脂素可激活庫(kù)普弗細(xì)胞發(fā)揮作用，這暗示著PPAR－α可能參與其中機(jī)制。而且在 WY－14643飼養(yǎng)的大鼠加入庫(kù)普弗細(xì)胞抑制劑棕櫚酸甲酯后，研究者發(fā)現(xiàn)，雖然WY－14643誘發(fā)的DNA復(fù)制完全被阻斷，但是肝細(xì)胞乙酰輔酶A氧化活動(dòng)依然活躍。這些都能證明庫(kù)普弗細(xì)胞是PPARs誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖過(guò)程中不可缺少的一環(huán)。氧化應(yīng)激經(jīng)PPAR－α介導(dǎo)誘發(fā)肝癌發(fā)生已經(jīng)得到證實(shí)，但有部分學(xué)者認(rèn)為PPARs引起的細(xì)胞增殖在肝臟腫瘤形成過(guò)程作用有限［34］。盡管PPARs能誘導(dǎo)嚙齒類動(dòng)物肝腫瘤生成已經(jīng)有多數(shù)報(bào)道［39］，但是肝細(xì)胞增殖加強(qiáng)尚未在服用這些藥物的人身上發(fā)現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為這類現(xiàn)象可能與人體PPAR－αmRNA表達(dá)水平只有小鼠的十分之一有關(guān)［40］。PPARs在不同物種之間作用差異有待進(jìn)一步研究。

討 論

PPARα是肝臟細(xì)胞中非常重要的調(diào)控分子，在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)代謝過(guò)程扮演重要角色。其中，已經(jīng)有多項(xiàng)研究證實(shí)，PPAR－α在脂肪肝，肝癌，藥物性肝損傷以及肝炎病毒復(fù)制等方面發(fā)揮一定作用。尤其是PPAR－α參與脂肪代謝和影響肝細(xì)胞脂肪變性的研究已經(jīng)取得了有目共睹的成果。而PPAR－α與藥物性肝損傷的關(guān)系相對(duì)比較少研究。本文選取臨床上常見(jiàn)的對(duì)乙酰氨基酚（APAP）肝損傷為切入點(diǎn)，綜述其與PPAR－α的研究進(jìn)展，并概述藥物性肝損傷發(fā)生的經(jīng)典機(jī)制。此前有研究認(rèn)為，APAP誘發(fā)肝損傷主要是NAPQI產(chǎn)生肝細(xì)胞毒性以及谷胱甘肽（GSH）抗氧化物減少所致。而最近的研究發(fā)現(xiàn)，PPAR－α介導(dǎo)的APAP肝毒性保護(hù)作用，可能與PPAR－α依賴的ROS或微粒體脂肪酸β氧化相關(guān)。而且UCP－2作為PPAR－α靶基因編碼的蛋白，能減輕APAP肝損傷。然而UCP－2如何保護(hù)減輕APAP肝損傷的機(jī)制還有待進(jìn)一步明確，ROS增強(qiáng)肝毒性藥物損傷的過(guò)程也需更深入研究。PPAR－α的激動(dòng)劑非諾貝特屬于二代氧芳酸類調(diào)脂藥物，它能通過(guò)增強(qiáng)富甘油三酯脂蛋白的脂解作用和上調(diào)肝細(xì)胞脂肪酸攝入以及脂肪酸β氧化，提高HDL生成水平并減少VLDL合成［41］。臨床上貝特類藥物用于各類高脂血癥以及相關(guān)因素引起的脂肪性肝病的治療。目前，非諾貝特常與他汀類藥物聯(lián)合使用治療高脂血癥，其降脂效果明顯優(yōu)于非諾貝特或者他汀類單藥使用，并能被患者較好耐受，而且，尚無(wú)證據(jù)表明長(zhǎng)期聯(lián)合用藥會(huì)增加患者死亡率和藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，如橫紋肌溶解等［42］。隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)展，PPAR－α在肝臟病理生理過(guò)程的作用被逐漸揭示，新的、特異性強(qiáng)的PPAR－α激動(dòng)劑也被廣泛應(yīng)用于臨床治療。相信伴隨研究不斷深入，PPAR－α可以作為肝臟疾病治療的主要靶點(diǎn)，為肝病臨床治療提供更多有效手段。

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