胃腸道小間質(zhì)瘤的生物學(xué)特性及診斷治療

鄭思暢 鐘 捷

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道較常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，占所有消化道腫瘤的3%，其發(fā)病率每年約為1.5／10萬(wàn)［1－2］，中位發(fā)病年齡為60～65歲［3］。GIST最常見(jiàn)的發(fā)病部位是胃，其次為小腸、直腸等。GIST大多數(shù)病例有c－kit或PDGFRA基因表達(dá)突變。GIST的臨床癥狀有腹痛、出血、潰瘍、梗阻等，其癥狀與腫瘤的大小、位置、惡性程度等相關(guān)。然而胃腸道小間質(zhì)瘤（S－GIST）并無(wú)明顯的臨床癥狀，目前僅有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道S－GIST患者可出現(xiàn)上腹不適感、燒心、反酸、惡心、嘔吐等癥狀［4］。2002年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所（NIH）提出的GIST危險(xiǎn)程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］指出，直徑＜2 cm的GIST為低風(fēng)險(xiǎn)。2007年Miettinen等［6］研究表明，GIST首發(fā)部位是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而胃部的S－GIST為極低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤。根據(jù)2012版歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南［7］，對(duì)于直徑＜2 cm 的 GIST，若核分裂相＜5／50 HPF（每50個(gè)高倍鏡視野），定義為極低風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于核分裂相＞5／50 HPF的S－GIST，目前尚無(wú)足夠臨床數(shù)據(jù)評(píng)估其惡性程度。意大利研究人員則提出首次發(fā)病年齡是影響總體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，＜65歲的患者較＞65歲的有更高的生存率［8］。根據(jù)目前評(píng)價(jià)間質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)，胃部SGIST屬于極低風(fēng)險(xiǎn)，其生物學(xué)特性及診治方式與總體GIST并不相同。

1 S－GIST的生物學(xué)特性

S－GIST的發(fā)病率相比于總體GIST較高，其發(fā)病率為2.9%～35%［8－11］，且c－kit表達(dá)較低，臨床表現(xiàn)多為惰性，惡性程度低。Mikami等［12］對(duì)68例胃部手術(shù)后病理為S－GIST（＜3 cm）的標(biāo)本進(jìn)行分析，對(duì)腫瘤大小、腫瘤細(xì)胞密集性、Ki67、p27Kip1進(jìn)行相關(guān)性分析，研究表明高表達(dá)c－kit的GIST體積更大，腫瘤細(xì)胞更加密集，Ki67表達(dá)水平更高，即惡性程度更高。Muenst等［10］對(duì)578例正常死亡的尸體解剖發(fā)現(xiàn)，直徑為1.5～3 cm的胃GIST中c－kit表達(dá)較直徑＜1.5 cm的胃GIST高，提示惡性程度相對(duì)偏高。Rossi等［11］對(duì)170例S－GIST（＜2 cm）進(jìn)行研究，指出＜1 cm與1～2 cm的GIST核分裂相存在明顯差異（0.18／mm2比1.04／mm2），同時(shí)比較了腫瘤發(fā)生的位置、邊界、腫瘤細(xì)胞密集程度、壞死程度等，發(fā)現(xiàn)1～2 cm組潛在惡性程度明顯增加。S－GIST的總體惡性程度較低，尤其是＜1 cm的S－GIST被認(rèn)為是生物學(xué)特性惰性的腫瘤。

2 S－GIST與黏膜下腫瘤

S－GIST與平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤、囊腫、異位胰腺、脂肪瘤、類(lèi)癌等統(tǒng)稱(chēng)為黏膜下腫瘤（SMT）。典型的內(nèi)鏡下表現(xiàn)為半球形隆起，表面黏膜光整，常規(guī)活檢顯示為正常的胃黏膜組織。超聲內(nèi)鏡檢查可根據(jù)SMT來(lái)源自胃壁的不同層次及超聲特性進(jìn)行鑒別，同時(shí)可評(píng)估S－GIST的不良因素（邊界不規(guī)則、囊性、潰瘍型、強(qiáng)回聲灶、異質(zhì)性及周?chē)馨徒Y(jié)情況等），必要時(shí)引導(dǎo)細(xì)針穿刺明確診斷。然而體積較小的間質(zhì)瘤、平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤在超聲內(nèi)鏡下均表現(xiàn)為來(lái)自固有肌層的低回聲占位，即使是采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢術(shù)（EUSFNA），因穿刺難度大且獲得的組織較少而不易明確診斷［13］，可采用內(nèi)鏡下隨訪。

3 S－GIST的內(nèi)鏡下隨訪

根據(jù)2014版ESMO指南［14］以及2013版中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)意見(jiàn)［15］，對(duì)于無(wú)癥狀的胃部S－GIST，可以暫不手術(shù)，定期行超聲內(nèi)鏡復(fù)查，隨訪期間并不需要特殊的藥物治療。若隨訪過(guò)程中，腫瘤體積增大或者超聲內(nèi)鏡提示出現(xiàn)不良因素（邊界不規(guī)整、潰瘍、強(qiáng)回聲和異質(zhì)性），則建議手術(shù)治療。

3.1 內(nèi)鏡隨訪的安全性

Lok等［16］收集了2002年至2007年通過(guò)超聲內(nèi)鏡診斷為來(lái)自固有肌層的SMT共97例，其中23例進(jìn)行超聲內(nèi)鏡下隨訪，僅有3例隨訪期間因腫瘤體積增大而選擇手術(shù)治療，術(shù)后病理提示1例為低風(fēng)險(xiǎn)的GIST，另外2例為神經(jīng)鞘瘤，隨訪期間所有患者均未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。Maor等［17］對(duì)71例＞1 cm的胃部間質(zhì)瘤（黏膜下腫瘤）隨訪研究，其中44例超聲內(nèi)鏡診斷為GIST的患者經(jīng)中位時(shí)間12年的隨訪均存活，且無(wú)GIST相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

3.2 內(nèi)鏡隨訪的有效性

經(jīng)內(nèi)鏡隨訪的黏膜下腫瘤，若腫瘤體積出現(xiàn)持續(xù)性增大，可考慮為惡性程度較高的GIST，需要行外科手術(shù)治療。Miyazaki等［18］對(duì)100例黏膜下占位手術(shù)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有23例患者在長(zhǎng)期內(nèi)鏡（胃鏡、超聲內(nèi)鏡）隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)腫瘤體積增大，平均隨訪時(shí)間63個(gè)月，平均直徑從1.8 cm增大至3.2 cm。術(shù)后病理提示21例（91.3%）為GIST，14例低風(fēng)險(xiǎn)，5例中度風(fēng)險(xiǎn)，2例高風(fēng)險(xiǎn)。相比于未隨訪而直接手術(shù)的77例患者，GIST的比例較高（91.3%比77.9%）。核分裂相＜5／50 HPF組平均隨訪時(shí)間較＞5／50 HPF組明顯增加（87個(gè)月比48個(gè)月），提示惡性程度較高的GIST腫瘤體積增長(zhǎng)速度較快。因此，內(nèi)鏡下隨訪可以識(shí)別潛在惡性的GIST，減少不必要的手術(shù)。鑒于S－GIST較為惰性的生物學(xué)特性，出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

3.3 S－GIST的內(nèi)鏡直視評(píng)估

除用超聲內(nèi)鏡及長(zhǎng)期隨訪腫瘤的大小改變來(lái)判斷SMT的性質(zhì)外，最近有研究提出可以通過(guò)內(nèi)鏡下直視來(lái)評(píng)估腫瘤的性質(zhì)，必要時(shí)可獲得組織標(biāo)本以明確診斷［19］，即借鑒內(nèi)鏡黏膜下剝離技術(shù)（ESD）切開(kāi)表面黏膜，可觀察黏膜下腫瘤的內(nèi)鏡直視特點(diǎn)（EVF）。對(duì)比顏色、透明度、形狀、腫瘤包膜結(jié)節(jié)、質(zhì)地等5個(gè)方面與術(shù)后病理結(jié)果的匹配程度，從而分析不同類(lèi)型黏膜下的腫瘤。GIST、平滑肌瘤及神經(jīng)鞘瘤均表現(xiàn)為白色，其他則為有色腫瘤，如脂肪瘤為黃色；因?yàn)镚IST的異質(zhì)性，故其透明度較差，而平滑肌瘤大部分為透明；質(zhì)地方面則是GIST和平滑肌瘤較為堅(jiān)硬。GIST不同于其他良性腫瘤的特點(diǎn)為白色、透明度較差以及質(zhì)地堅(jiān)硬。由于其具有可用內(nèi)鏡直視的特點(diǎn)，可更加清晰地觀察腫瘤的特性，必要時(shí)可直接置入導(dǎo)管行病理活檢甚至行腫瘤切除術(shù)，但目前其操作的安全性及評(píng)估結(jié)果的準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步研究論證。

4 S－GIST的治療

外科手術(shù)一直是根治GIST的首選方式，根據(jù)術(shù)后的危險(xiǎn)度分級(jí)，再?zèng)Q定是否需要輔助治療。除了內(nèi)鏡隨訪外，S－GIST的治療方法主要有外科手術(shù)（腹腔鏡）及內(nèi)鏡下治療。

4.1 外科手術(shù)治療

外科手術(shù)切除是目前根治GIST的最佳方法，對(duì)于＜1 cm的占位，通常只建議隨訪。而對(duì)于1～3 cm之間的占位，若超聲內(nèi)鏡下提示回聲不均勻，邊緣不規(guī)則，周邊見(jiàn)淋巴結(jié)腫大或內(nèi)鏡下隨訪病灶進(jìn)行性增大者，建議手術(shù)治療。其余則需要根據(jù)患者的一般情況、病變的位置、手術(shù)可操作性等多方面評(píng)估后決定。如胃底、胃體、胃大彎側(cè)易于行手術(shù)切除，而賁門(mén)食管連接處、幽門(mén)十二指腸連接處的腫瘤手術(shù)切除難度相對(duì)較大，若無(wú)惡變傾向可繼續(xù)隨訪。由于GIST尤其是S－GIST較少出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，通常不需要行全胃切除術(shù)，可采用胃局部切除即楔型切除。國(guó)內(nèi)外研究表明，腹腔鏡下＜5 cm的間質(zhì)瘤R0切除率及長(zhǎng)期預(yù)后與開(kāi)腹手術(shù)相仿［20－23］，并且腹腔鏡手術(shù)有手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、腸道功能恢復(fù)快、住院周期短、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，目前可作為GIST尤其是S－GIST的外科手術(shù)治療的首選方式。

4.2 內(nèi)鏡下治療

基于內(nèi)鏡技術(shù)及器械的不斷發(fā)展，對(duì)于上消化道病變的切除已從最初的黏膜層及黏膜肌層，逐漸擴(kuò)大至固有肌層。對(duì)于黏膜下占位，最常應(yīng)用的方法為ESD，其主要針對(duì)的是未侵犯固有肌層的腫瘤，對(duì)于主要位于固有肌層的S－GIST的治療有一定的局限性。在ESD基礎(chǔ)上的內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（EFTR）為S－GIST內(nèi)鏡下切除提供了可能。該技術(shù)最大的難點(diǎn)在于如何對(duì)治療導(dǎo)致穿孔的切面行有效的內(nèi)鏡下縫合（目前仍以鈦夾封閉為主），從而避免術(shù)后腹膜炎及追加外科手術(shù)。國(guó)內(nèi)外一些單中心的研究顯示，EFTR可以安全有效地切除來(lái)自固有肌層的S－GIST［24－26］。與外科手術(shù)相比較，其優(yōu)點(diǎn)在于可以利用自然腔道達(dá)到無(wú)疤痕手術(shù)，并且更大程度地保留正常胃部組織，減少手術(shù)的創(chuàng)傷。但其治療的適應(yīng)證有待明確，對(duì)于固有肌層來(lái)源的GIST的完整切除率及長(zhǎng)期預(yù)后有待進(jìn)一步研究明確。

5 小結(jié)

隨著胃鏡檢查的普及，胃黏膜下腫瘤的診斷率逐步提高，通過(guò)超聲內(nèi)鏡可將S－GIST與其他SMT進(jìn)行鑒別。鑒于S－GIST相對(duì)惰性的生物學(xué)特性，長(zhǎng)期的超聲內(nèi)鏡隨訪是安全可靠的，同時(shí)可以減少不必要的手術(shù)。S－GIST目前無(wú)特殊的藥物治療，手術(shù)治療依然是根治的唯一方法，且腹腔鏡手術(shù)為首選的手術(shù)方式。隨著內(nèi)鏡技術(shù)設(shè)備的發(fā)展，可通過(guò)自然腔道對(duì)S－GIST進(jìn)行內(nèi)鏡下切除，實(shí)現(xiàn)無(wú)疤痕手術(shù)，但其長(zhǎng)期預(yù)后有待進(jìn)一步研究明確。

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