結(jié)腸非創(chuàng)傷性檢查的現(xiàn)狀與進(jìn)展

莊 璐 柏 愚 李兆申

結(jié)直腸癌（CRC）是人類(lèi)較常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)2014年美國(guó)的統(tǒng)計(jì)資料表明［1－2］，CRC是腫瘤導(dǎo)致死亡的第三大病因，但與過(guò)去20年相比，CRC相關(guān)的發(fā)病率、病死率不斷下降，這歸功于有效的早期篩查。近年來(lái)，中國(guó)尤其是農(nóng)村地區(qū)的CRC發(fā)病率和病死率卻在逐年升高，發(fā)病和病死的人數(shù)超過(guò)美國(guó)，平均發(fā)病年齡趨向于發(fā)達(dá)國(guó)家，年輕化趨勢(shì)升高。這可能與中國(guó)人生活方式的西化改變（如高脂飲食、缺乏體力鍛煉）、參與腫瘤篩查的意識(shí)不強(qiáng)、相對(duì)較差的醫(yī)療衛(wèi)生資源及資源分布不均等因素相關(guān)［3］。

大多數(shù)CRC患者診斷時(shí)即為晚期，約有15%～25%的患者在確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移，其中80%以上的肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法根治性切除。目前已證實(shí)，CRC的篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，早期檢出并切除局限性CRC及其癌前病變（腺瘤樣息肉），可有效預(yù)防并改善CRC的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸［4］。結(jié)直腸的檢查方法眾多，其中結(jié)腸鏡檢查是目前公認(rèn)的CRC篩查的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于其有創(chuàng)性，因此參與率相對(duì)較低。以糞便、血清、影像學(xué)為基礎(chǔ)的非創(chuàng)傷性檢查對(duì)于提高公眾的篩查參與率有重大意義［3］。目前國(guó)際指南推薦的結(jié)腸非創(chuàng)傷性檢查可分為糞便潛血試驗(yàn)（FOBT）［包括愈創(chuàng)木脂糞便潛血試驗(yàn)（gFOBT）、免疫化學(xué)糞便潛血試驗(yàn)（iFOBT）］、糞便基因試驗(yàn)（sDNA），影像學(xué)檢查主要有CT結(jié)腸成像（CTC）、雙對(duì)比鋇劑灌腸（DCBE）等。gFOBT、iFOBT主要針對(duì)檢出CRC，而CTC和DCBE可檢出CRC及其癌前病變［4］。本文就結(jié)腸非創(chuàng)傷性檢查方法及其用于CRC篩查的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 FOBT

FOBT是CRC篩查的重要手段之一，能明顯降低受檢者的CRC相關(guān)發(fā)病率及病死率。Barton［5］將94 000例患者隨訪13年的數(shù)據(jù)進(jìn)行建模研究，結(jié)果顯示每年1次FOBT幾乎與指南推薦的每10年1次結(jié)腸鏡檢查的效果相當(dāng)。此外，在10年內(nèi)每年接受FOBT檢查，出現(xiàn)陽(yáng)性再接受結(jié)腸鏡檢查的受試者比例僅為23%，這說(shuō)明每年行FOBT篩查可有效減少非必需的結(jié)腸鏡檢次數(shù)，同時(shí)也可避免受試者接受創(chuàng)傷性檢查的不適和并發(fā)癥。

1.1 gFOBT

gFOBT是最早開(kāi)展的結(jié)腸非創(chuàng)傷性檢查方法，其價(jià)格低廉、檢查方法便捷，已有大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及臨床研究證實(shí)其能降低CRC病死率［6－8］。Shaukat等［6］對(duì)gFOBT篩查的平均風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)30年的后續(xù)隨訪，發(fā)現(xiàn)每年檢查1次組可減少32%的CRC病死率，而兩年檢查1次組可減少22%的CRC病死率，并且男性CRC病死率的降低幅度大于女性；該實(shí)驗(yàn)還證明，gFOBT降低CRC病死率的效應(yīng)可維持至30年后，全因死亡率則不受其影響。因檢查的無(wú)創(chuàng)性及易接受性高，gFOBT的人群篩查參與率相對(duì)較高。Inadomi等［9］的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，被推薦結(jié)腸鏡檢查的患者在6個(gè)月內(nèi)只有38%接受了結(jié)腸鏡檢，相比之下，推薦進(jìn)行g(shù)FOBT檢查的患者完成率高達(dá)67%，而被推薦結(jié)腸鏡和gFOBT任選其一的患者中有69%選擇了gFOBT。然而，研究表明gFOBT對(duì)CRC及其癌前病變的敏感度 較 低［10－11］，故 無(wú)法通過(guò)篩查gFOB來(lái)降低CRC的發(fā)病率［12］。此外，gFOBT的結(jié)果易受食物、藥物等多種因素影響，假陽(yáng)性率相對(duì)較高［13］。

1.2 iFOBT

基于iFOBT較高的敏感度和特異度，自2008年起，部分美國(guó)機(jī)構(gòu)開(kāi)始用iFOBT取代gFOBT，歐洲和亞洲部分地區(qū)也廣泛應(yīng)用iFOBT作為CRC的早期篩查。Brenner等［11］近年對(duì)iFOBT和gFOBT進(jìn)行比較研究，結(jié)果證實(shí)定量iFOBT對(duì)檢出CRC及腺瘤樣息肉的敏感度顯著高于傳統(tǒng)gFOBT，篩查表現(xiàn)更佳，該結(jié)果與多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致［13－19］。此外，iFOBT 更為實(shí)用，受檢者只需提供1～2份糞便標(biāo)本，而檢查結(jié)果并不受食物或藥物的限制。因iFOBT檢測(cè)自動(dòng)化的特點(diǎn)，更適用于大樣本量的人群普查，據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，iFOBT檢查的人群依從性也比gFOBT好［20］。iFOBT篩查參與率顯著高于結(jié)腸鏡檢，Quintero等［21］的一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了每2年1次iFOBT和每10年1次結(jié)腸鏡檢的參與率，發(fā)現(xiàn)兩者的CRC檢出率相當(dāng)，而iFOBT的參與率為34.2%，結(jié)腸鏡檢的參與率僅為24.6%；但對(duì)于進(jìn)展期腺瘤等癌前病變，結(jié)腸鏡檢出率則高于iFOBT2倍。Gupta等［22］對(duì)一組缺乏醫(yī)療條件的患者發(fā)出iFOBT及結(jié)腸鏡檢查邀請(qǐng)，調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，40.7%的患者更傾向于iFOBT，選擇結(jié)腸鏡檢查的只有24.6%。

近期，Lee等［23］的 Meta分析再次驗(yàn)證，iFOBT對(duì)于檢出CRC有高精確度、高特異度和中等程度的敏感度。此外，當(dāng)結(jié)腸鏡檢查結(jié)果陰性時(shí)，提示CRC風(fēng)險(xiǎn)較小，此時(shí)聯(lián)合應(yīng)用iFOBT的篩查方法或?qū)⒂行岣呋颊吆Y查參與率，從而降低CRC的發(fā)生率及病死率。Dinh等［18］使用Archimedes模型對(duì)10萬(wàn)人次的平均風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行了為期30年的前瞻性試驗(yàn)，結(jié)果顯示指南推薦的每10年1次結(jié)腸鏡檢是效率最高的篩查方法，比不作任何篩查可降低76%的CRC發(fā)病率，而每年1次iFOBT可降低69%的CRC發(fā)病率；模擬結(jié)果還表明，50～65歲的人群每年1次iFOBT檢查，聯(lián)合66歲時(shí)行1次結(jié)腸鏡檢查可有效降低73%的CRC發(fā)病率。Jin等［24］對(duì)國(guó)內(nèi)5 104例平均風(fēng)險(xiǎn)受檢者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)22年的隊(duì)列研究，也發(fā)現(xiàn)gFOBT聯(lián)合iFOBT及結(jié)腸鏡檢查可顯著降低49%的CRC發(fā)病率及64%的CRC病死率。Castro等［25］的前瞻性試驗(yàn)提示，iFOBT對(duì)于有CRC家族史的高危人群的篩查有較高度的診斷準(zhǔn)確性；而Ouakrim等［26］的研究則認(rèn)為，對(duì)于CRC高危人群行iFOBT檢查的成本效益較好。

2 sDNA

2008年指南［27］曾將sDNA納入推薦的篩查手段。不同于之前大規(guī)模試驗(yàn)結(jié)果顯示的sDNA篩查對(duì)CRC的敏感度一般、對(duì)其癌前病變敏感性較弱［28］，Ahlquist等［29］于2012年提出新一代sDNA，創(chuàng)新地使用防腐緩沖液以確保糞便標(biāo)本的保存，經(jīng)過(guò)大型病例對(duì)照研究驗(yàn)證，該sDNA對(duì)于檢出早期CRC、全結(jié)腸較大的腺瘤樣息肉具有高敏感度和特異度。近年，Imperiale等［30］對(duì)9 989名受試者行新型的多靶點(diǎn)sDNA篩查試驗(yàn)，包括采用定量分子序列檢測(cè)KRAS突變、異常NDRG4、BMP3甲基化和β－肌動(dòng)蛋白，并與iFOBT相比較，該研究提示，在無(wú)癥狀人群中，多靶點(diǎn)sDNA篩查方法較之iFOBT可顯著增加對(duì)CRC及其癌前病變的敏感度，兩者對(duì)檢出Ⅲ、Ⅳ期CRC的敏感度相似，而sDNA檢出早期CRC的敏感度高于iFOBT。然而，sDNA具有較高的假陽(yáng)性率和較低的特異度，且價(jià)格相對(duì)昂貴。此外，目前尚缺乏對(duì)于sDNA方法的篩查間期、費(fèi)用、人群依從性、陽(yáng)性結(jié)果的診斷準(zhǔn)確性的有效性比較研究［31］，并且缺乏sDNA影響CRC發(fā)病率、病死率的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以上各種因素制約了sDNA成為結(jié)腸非創(chuàng)傷性檢查的重要手段。

3 虛擬結(jié)腸鏡檢查

虛擬結(jié)腸鏡檢查包括CTC、磁共振結(jié)腸成像（MRC），是通過(guò)CT、MR掃描后，再由計(jì)算機(jī)重構(gòu)2維或3維結(jié)直腸圖像的非創(chuàng)傷性檢查，可提高CRC篩查的參與率。此外，虛擬結(jié)腸鏡檢還可幫助發(fā)現(xiàn)腸外表現(xiàn)［32］。然而，檢查結(jié)果陽(yáng)性的受檢者仍須行結(jié)腸鏡檢，且目前尚無(wú)研究證明虛擬結(jié)腸鏡檢能有效降低CRC的發(fā)病率及病死率，故對(duì)于其是否可用作普通人群篩查尚無(wú)定論［12］。

3.1 CTC

CTC是一種相對(duì)較新的放射學(xué)結(jié)直腸成像技術(shù)。CTC無(wú)需麻醉，對(duì)老年受檢者安全有效［33］。DCBE曾被廣泛用于CRC的早期診斷。Halligan等［34］首次進(jìn)行了對(duì)比CTC和DCBE診斷有癥狀人群的CRC和較大的結(jié)直腸息肉（≥10 mm）的隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果顯示CTC以其高敏感度及低漏診率優(yōu)于DCBE。此外，根據(jù)研究調(diào)查，受檢者對(duì)于CTC舒適度的滿(mǎn)意程度和選擇傾向性也明顯高于DCBE，這可能與DCBE過(guò)程中需要更多的體位變化有關(guān)［35］。Plumb等［36］的 Meta分析顯示，F(xiàn)OBT 陽(yáng)性后行CTC對(duì)于檢出≥6 mm的CRC或腺瘤樣息肉的敏感度高達(dá)88.8%、特異度僅有75.4%。Pickhardt等［37］通過(guò)對(duì)平均風(fēng)險(xiǎn)人群長(zhǎng)達(dá)8年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，CTC還可有效監(jiān)測(cè)小結(jié)直腸息肉（1～9 mm）進(jìn)行性的體積增長(zhǎng)，進(jìn)一步支持CTC可作為平均風(fēng)險(xiǎn)人群的有效隨訪手段。

對(duì)于是否采用CTC作為CRC的常規(guī)篩查手段尚存在爭(zhēng)議，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）早癌篩查指南［27］推薦：無(wú)癥狀的平均風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)從50歲開(kāi)始每5年行1次CTC。近期，Kriza等［38］的綜述提到，CTC的成本效益比結(jié)腸鏡高，受檢者對(duì)于不需要腸道準(zhǔn)備的特殊類(lèi)型CTC的依從性顯著高于結(jié)腸鏡檢。但CTC不能完全替代結(jié)腸鏡檢查［39］。故目前認(rèn)為只有在全結(jié)腸鏡檢失敗，或因有嚴(yán)重心肺疾病而無(wú)法耐受麻醉的無(wú)癥狀受檢者中，CTC才可作為結(jié)腸鏡檢的替代手段［40］。此外，已有指南［41］推薦 CTC可作為有癥狀提示為CRC患者的檢查手段。

3.2 MRC

MRC檢查無(wú)電離輻射，總體準(zhǔn)確性與CTC相當(dāng)，但其成本效益、檢查時(shí)長(zhǎng)、成像偽影嚴(yán)重等因素制約了MRC的廣泛應(yīng)用［42］。近年一項(xiàng)對(duì)13項(xiàng)前瞻性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，MRC能夠準(zhǔn)確檢出CRC及較大的結(jié)直腸腺瘤樣息肉［43］。Graser等［44］的研究也發(fā)現(xiàn)，MRC對(duì)于檢出≥6 mm的CRC及腺瘤樣息肉具有較高的敏感度和特異度，明顯優(yōu)于FOBT，但對(duì)CRC的敏感性仍低于結(jié)腸鏡檢。MRC的應(yīng)用價(jià)值有待更高質(zhì)量的大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

4 結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡

膠囊內(nèi)鏡首次在1997年被用于檢查小腸，該方法直觀、安全，受檢者通過(guò)口服內(nèi)置廣角攝像頭的膠囊，腸內(nèi)圖像可無(wú)線傳輸?shù)酵獠拷邮掌鲀?nèi)。膠囊內(nèi)鏡不適用于有吞咽困難、胃腸道梗阻的患者，而且存在膠囊嵌頓的風(fēng)險(xiǎn)［45］。目前使用的二代結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡（CCE－2）的拍攝角度更廣，172°的廣角能夠清晰顯示結(jié)腸袋下的情況，幀速可提至每秒35張圖像。該系統(tǒng)包含的新型數(shù)據(jù)記錄器DR3可實(shí)時(shí)分析CCE2所拍攝的圖像并自動(dòng)辨別腸黏膜，檢出腸黏膜的敏感度及特異度分別為98%、100%［46］。CCE對(duì)于≥6 mm的腸道息肉的敏感度提高至84%～89%［47］。此外，Adler等［48］的研究指出，CCE－2是首個(gè)實(shí)現(xiàn)受檢者可在家自查的內(nèi)鏡工具，其可行性高、操作簡(jiǎn)單，可能將間接提高CRC篩查的依從性。但由于目前CCE檢測(cè)CRC癌前病變的敏感度及特異度在已發(fā)表文獻(xiàn)中的研究結(jié)論尚不統(tǒng)一［49］，故CCE僅適用于未完成有創(chuàng)性全結(jié)腸鏡檢的受檢者。

5 分子標(biāo)志物

為同時(shí)保證檢查方法的無(wú)創(chuàng)性和有效性，越來(lái)越多的研究致力于發(fā)現(xiàn)糞便、血液中與CRC相關(guān)的遺傳和表觀遺傳標(biāo)志物。血清標(biāo)志物的收集比糞便標(biāo)志物更有優(yōu)勢(shì)，因受檢者更傾向于提供血液標(biāo)本。然而，在血液標(biāo)本中檢出CRC相關(guān)的改變比在糞便標(biāo)本中更難［32］。

目前CRC的相關(guān)分子標(biāo)志物眾多，已知與CRC樣息肉有關(guān)的標(biāo)志物包括KRAS、APC、p53、CEA、M2－PK蛋白，以及甲基化的波形蛋白和血漿中的SEPT9 DNA（mSEPT9）等［50］。近年 Church等［51］首次前瞻性應(yīng)用血mSEPT9篩查平均風(fēng)險(xiǎn)人群，結(jié)果表明該方法能檢出一半的無(wú)癥狀CRC患者，其特異度與gFOBT相當(dāng)，但檢出CRC癌前病變的敏感度較低。Chen等［52］系統(tǒng)評(píng)價(jià)了109種用于篩查CRC的產(chǎn)生抗腫瘤抗原的自身抗體標(biāo)志物，結(jié)果顯示結(jié)合多種抗腫瘤抗原的檢測(cè)可顯著提高特異度，可能可以成為平均風(fēng)險(xiǎn)人群早篩的有效工具。此外，Giraldez等［53］的研究指出，某些血漿miRNA有望成為CRC的一線非創(chuàng)傷性檢查。還有一些研究從CRC特異的代謝組學(xué)入手，檢測(cè)出相關(guān)的分子標(biāo)志物［54－55］。但在將這些標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于平均風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查之前，仍需更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)它們?cè)诮Y(jié)腸非創(chuàng)傷性檢查中的價(jià)值。

6 總結(jié)和展望

與其他惡性腫瘤相比，CRC有相對(duì)較長(zhǎng)的窗口期進(jìn)行早期篩查和早期切除。目前關(guān)于結(jié)腸非創(chuàng)傷性檢查的方法研究雖然較多，但大部分都未被國(guó)際指南認(rèn)可，需要后續(xù)多中心臨床研究驗(yàn)證。而中國(guó)CRC篩查尚未完全普及，現(xiàn)行的結(jié)腸非創(chuàng)傷性檢查項(xiàng)目較單一，總體篩查參與率偏低，這可能與普通人群普遍對(duì)CRC缺乏預(yù)防意識(shí)有關(guān)，故應(yīng)注意繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)普通人群的健康宣教。此外，雖然有創(chuàng)性結(jié)腸鏡檢仍占據(jù)結(jié)腸檢查的主導(dǎo)地位，但結(jié)腸非創(chuàng)傷性檢查在早期篩查CRC及其癌前病變等方面均有非常重要的價(jià)值，其最大的優(yōu)勢(shì)是非創(chuàng)傷性，受檢者的痛苦較小。因此，當(dāng)今的研究熱點(diǎn)在于發(fā)掘出既可以提高人群依從性，又具有高診斷效能和成本效益競(jìng)爭(zhēng)力的理想型非創(chuàng)傷性篩查手段，從而提高CRC及其癌前病變的檢出率。

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