CYP2C19基因型檢測(cè)對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷應(yīng)用的指導(dǎo)作用

楊雅薇 李 攀 陳 韜 劉 宇 陳 啟 柳俊梅 馬麗萍

CYP2C19基因型檢測(cè)對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷應(yīng)用的指導(dǎo)作用

楊雅薇 李 攀 陳 韜 劉 宇 陳 啟 柳俊梅 馬麗萍

抗血小板藥物的應(yīng)用是冠心病治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為防止支架內(nèi)血栓形成等不良心血管事件，第二代P2Y12-ADP受體拮抗劑氯吡格雷已廣泛應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的抗血小板治療。研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷療效的個(gè)體差異性與功能喪失的酶P450系統(tǒng)中的CYP2C19基因有關(guān)。該文主要介紹CYP2C19基因型測(cè)定對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷應(yīng)用的指導(dǎo)價(jià)值。

氯吡格雷抵抗；CYP2C19基因多態(tài)性；基因型檢測(cè)

為防止術(shù)后支架內(nèi)血栓形成及不良心血管事件的發(fā)生，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)已成為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后常規(guī)的治療方案[1]。然而，約4%～30%的患者服用常規(guī)劑量的氯吡格雷后未能獲得充分的抗血小板作用[2-3]，這可能與糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、性別、腎功能不全等多因素有關(guān)[4]。研究證實(shí)，功能喪失的酶P450系統(tǒng)中的CYP2C19基因?qū)β冗粮窭字委煼磻?yīng)起重要作用。美國(guó)心臟病學(xué)院(ACCF)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)對(duì)CYP2C19基因型檢測(cè)的推薦級(jí)別僅為Ⅱb類，是否應(yīng)將其作為臨床常規(guī)檢查尚存在廣泛爭(zhēng)議[5]。

1 氯吡格雷的作用機(jī)制及藥物代謝

氯吡格雷是一種噻吩吡啶類P2Y12-ADP受體拮抗劑，能不可逆地選擇性抑制血小板表面的P2Y12受體，減少血小板聚集[6]。經(jīng)口服吸收后，近85%在肝臟由初步的酯酶水解代謝，其余15%經(jīng)細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)調(diào)控的兩步氧化反應(yīng)后，完成從前體藥物到活性代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)變[7]。氯吡格雷的治療反應(yīng)存在顯著的個(gè)體差異。部分患者存在氯吡格雷抵抗，即應(yīng)用氯吡格雷后血小板未能得到充分抑制，導(dǎo)致嚴(yán)重支架內(nèi)血栓形成等不良心血管事件[8]。研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A2、CYP2B6及CYP2C19酶參與調(diào)控第一步氧化反應(yīng)，而CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9及CYP2C19酶催化第二步氧化反應(yīng)。Goswami等[9]發(fā)現(xiàn)，CYP2C19在第一步氧化代謝中起到45%的作用，在第二步中起到21%的作用。

2 CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷治療反應(yīng)的關(guān)系

CYP2C19基因含38個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)[10]，已發(fā)現(xiàn)至少25種變異的等位基因和野生型CYP2C19*1等位基因[11]。在不同遺傳背景的種族群體中，其變異頻率從30%～50%不等。SNP從藥代動(dòng)力學(xué)及藥效上影響個(gè)體對(duì)氯吡格雷的治療反應(yīng)[12]。Lee等[13]發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*2等位基因是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Sibbing等[14]對(duì)2 458例服用600 mg負(fù)荷量氯吡格雷后行PCI的患者行基因分型檢測(cè)，結(jié)果顯示25%的患者是CYP2C19*2雜合子，2%為純合子；且CYP2C19*2基因攜帶者的主要終點(diǎn)事件(支架內(nèi)血栓)發(fā)生率顯著高于野生型等位基因攜帶者，其中CYP2C19*2純合子的患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率最高。CHARISMA試驗(yàn)將4 862例患者隨機(jī)分為安慰劑組和氯吡格雷組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2純合子患者的缺血事件發(fā)生率明顯高于攜帶有一個(gè)功能缺失基因CYP2C19*2雜合子的患者[15]。PLATO試驗(yàn)納入18 624例急性冠脈綜合征患者，以心血管性死亡、心肌梗死、腦卒中、支架內(nèi)血栓形成作為主要終點(diǎn)事件，結(jié)果顯示攜帶CYP2C19*2功能缺失基因的患者30 d主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著升高[16]。FAST-MI研究納入2 208例口服氯吡格雷的急性心肌梗死患者，1年隨訪結(jié)果顯示，CYP2C19*2功能缺失基因純合子的患者死亡、心肌梗死、非致命卒中等風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，其中1 535例CYP2C19*2功能缺失基因純合子的患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的不良心血管事件發(fā)生率是CYP2C19野生型的3.58倍[17]。Zabalza等[18]對(duì)16 360例患者、13項(xiàng)研究的薈萃分析證實(shí)，CYP2C19*2基因突變會(huì)導(dǎo)致支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。Mega等[19]包括9 685例患者的薈萃分析表明，CYP2C19功能缺失基因攜帶者的卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。

3 抗血小板藥物基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用

3.1 基因檢測(cè)指導(dǎo)抗血小板治療的發(fā)展現(xiàn)狀

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2010年3月發(fā)布公告，強(qiáng)調(diào)對(duì)于急性冠脈綜合征經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的慢代謝患者，應(yīng)考慮改用其他抗血小板治療策略[20]。2012 ACCF/AHA不穩(wěn)定型心絞痛(UA)/非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)診療指南指出，若能改善治療結(jié)果，可考慮進(jìn)行基因檢測(cè)(證據(jù)水平Ⅱb類、推薦強(qiáng)度C級(jí))。共識(shí)指南聲明，基于當(dāng)前的證據(jù)，CYP2C19基因型檢測(cè)僅可考慮在個(gè)別ACS患者中應(yīng)用，特別是使用氯吡格雷治療后再發(fā)ACS的患者[5]。 2013年臨床藥理協(xié)會(huì)(CPIC)指南建議盡早對(duì)ACS或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者行CYP2C19基因型檢測(cè)，尤其是攜帶CYP2C19*2功能缺失基因的患者群體[21]。

3.2 當(dāng)前基因檢測(cè)在臨床應(yīng)用中存在的問題

研究表明，CYP2C19基因型與臨床結(jié)果的聯(lián)系強(qiáng)度波動(dòng)于1.5～5倍之間，其中聯(lián)系最為密切的臨床結(jié)果是支架內(nèi)血栓形成，而與心血管性死亡及心肌梗死的聯(lián)系強(qiáng)度是最弱的[22]。

在預(yù)測(cè)價(jià)值方面，單純的基因分型檢測(cè)尚無(wú)法替代血小板功能檢測(cè)，這是由于后者反映的是基因和非基因所有因素對(duì)氯吡格雷生物激活程度及藥物反應(yīng)的整體影響。Shuldiner等[23]發(fā)現(xiàn)，一種CYP2C19*2基因的攜帶狀態(tài)僅能解釋約12% 的氯吡格雷治療反應(yīng)。

CYP2C19基因檢測(cè)主要通過(guò)實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)和即時(shí)基因檢測(cè)(床旁檢測(cè))兩種手段。傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)是通過(guò)類似DNA測(cè)序或基因探針?biāo)獾姆椒ㄟM(jìn)行基因分型。該方法耗時(shí)長(zhǎng)，不適用于急診，且目前臨床尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的基因測(cè)定應(yīng)用程序。即時(shí)基因檢測(cè)無(wú)需前期的基因分離步驟，可快速、可靠地提供結(jié)果。研究證實(shí)，CYP2C19*2等位基因即時(shí)檢測(cè)的靈敏度和特異性分別高達(dá)100%和99.4%[24]。RAPID GENE研究表明，應(yīng)用即時(shí)檢測(cè)方法測(cè)定CYP2C19 *2等位基因，確定氯吡格雷代謝不佳患者，制定個(gè)體化抗血小板策略，能改善治療有效性[24]。然而，檢查費(fèi)用高昂限制了其臨床應(yīng)用。

3.3 抗血小板治療的替代方案

有研究數(shù)據(jù)顯示，約50%的患者在增加氯吡格雷劑量后，平均血小板抑制反應(yīng)得以改善，但對(duì)于基線血小板反應(yīng)不良者無(wú)明顯改善。ELEVATE TIMI 56研究證實(shí)，對(duì)于攜帶CYP2C19*2雜合子的穩(wěn)定型冠心病患者，將氯吡格雷加量至標(biāo)準(zhǔn)劑量的3倍(每日225 mg)，可使血小板反應(yīng)性達(dá)到非CYP2C19*2基因攜帶者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量(每日75 mg)的相同水平；但對(duì)于純合子患者，即使將劑量加至4倍(每日300 mg)也未達(dá)理想的效果[25-26]。

普拉格雷是一種不可逆的新型P2Y12抑制劑。TIMI-38研究證實(shí), 與氯吡格雷相比，普拉格雷可減少心血管事件的發(fā)生，但增加了主要出血事件[27]。PLATO試驗(yàn)表明，與氯吡格雷相比，普拉格雷可減少支架內(nèi)血栓形成以及首次和再發(fā)心血管事件，而兩者在出血事件上并無(wú)顯著差異[28]。替格瑞洛和普拉格雷均無(wú)需CYP2C19基因調(diào)控其生物活化，因而，無(wú)論是否攜帶CYP2C19功能缺失的等位基因，替格瑞洛預(yù)防心血管性死亡、心肌梗死和卒中的療效以及主要出血事件的發(fā)生率均不受影響。這為不同基因型的患者提供了一致的臨床獲益，被認(rèn)為是最有應(yīng)用前景的抗血小板藥物。

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(收稿：2014-07-25 修回：2014-10-27)

(本文編輯：孫 雯)

“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)課題(20011ZX09302-002-02)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院心內(nèi)科

馬麗萍，Email: lipingma@smmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.004