急性冠脈綜合征新型抗凝藥物研究進展

王小東 劉學波

·主題綜述·

急性冠脈綜合征新型抗凝藥物研究進展

王小東 劉學波

抗栓治療是急性冠脈綜合征 (ACS) 最佳藥物治療 (OMT) 的基石，主要包括雙聯(lián)抗血小板治療和抗凝治療。新型口服抗凝藥物 (OAC) 抗凝效果好、出血并發(fā)癥少、無需頻繁監(jiān)測國際標準化比值(INR)，尤其適用于合并心房顫動、深靜脈血栓、心瓣膜病、左室附壁血栓以及既往有肺栓塞病史的患者。OAC包括直接凝血酶抑制劑、Ⅹ因子抑制劑、Ⅸ因子抑制劑和凝血酶受體拮抗劑等。該文主要介紹OAC在ACS中的應用。

急性冠脈綜合征；抗凝；凝血酶抑制劑；X因子抑制劑

1 直接凝血酶抑制劑

在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)中應用的抗凝藥物要求起效快、療效確切、作用時間短并且可逆。近年來，新研究開發(fā)的直接凝血酶抑制劑符合上述要求，代表藥物有比伐盧定、達比加群、阿加曲班等。

1.1 比伐盧定 (Bivalirudin)

比伐盧定是凝血因子Ⅱ抑制劑，無論是循環(huán)中的還是與血栓結(jié)合的凝血酶，比伐盧定均可直接抑制其活性，發(fā)揮抗凝作用。

比伐盧定在接受PCI的冠心病患者中抗凝效果的循證醫(yī)學證據(jù)最為充分。HAS、CACHET、REPLACE-1、REPLACE-2、ARNO及EVEN等研究比較了比伐盧定和普通肝素的抗凝效果，結(jié)果表明，與普通肝素相比，比伐盧定可以降低非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)及穩(wěn)定型缺血性心臟病患者的住院死亡率、心肌梗死或靶血管血運重建的聯(lián)合終點事件發(fā)生率，且顯著減少了大出血風險[1-6]。對BAT、CACHET、REPLACE-1、 REPLACE-2以及ACUITY研究的薈萃分析表明，與普通肝素相比，比伐盧定能降低患者的死亡率，減少再發(fā)心肌梗死、靶血管血運重建和大出血的風險；對糖尿病、腎功能不全、高血壓以及年齡>65歲患者的亞組分析證實了比伐盧定的優(yōu)勢[7]。

HORIZONS-AMI研究比較了比伐盧定與普通肝素聯(lián)合血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的抗凝效果，結(jié)果顯示，比伐盧定組24 h內(nèi)急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加，但在30 d時急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率兩組無差異；比伐盧定組30 d主要不良心血管事件 (MACE)、心源性死亡和全因死亡減少，特別是大出血風險顯著降低。這提示無論是出血還是缺血事件方面，比伐盧定都更具優(yōu)勢[8]。該研究的3年隨訪結(jié)果表明，比伐盧定減少了ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的心源性死亡率，這可能是由于比伐盧定減少了出血事件、獲得性血小板減少癥和再梗死的發(fā)生[9]。Ndrepepa等[10]將ACUITY以及ISARREACT 4研究納入的3 798例非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者分為比伐盧定組和普通肝素聯(lián)合GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑組。結(jié)果顯示，兩組的有效性終點(死亡、再梗死和靶血管血運重建的聯(lián)合終點)無差異，而比伐盧定組的安全性終點(大出血發(fā)生率)明顯降低。EUROMAX研究比較了需行PCI的STEMI患者在院前轉(zhuǎn)運途中，靜脈使用比伐盧定和普通肝素或低分子肝素聯(lián)合GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑對終點結(jié)局的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組的主要終點和次要終點均有所降低，尤其是出血風險顯著降低，但增加了24 h內(nèi)急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生。研究表明，直接凝血酶抑制劑可抑制炎癥和凋亡，減輕再灌注損傷和心肌重構(gòu)，改善缺血后心功能下降，縮小梗死心肌面積。普通肝素會使循環(huán)中抗血管生成肽水平升高，抑制梗死后心肌修復。這可能就是比伐盧定效果優(yōu)于普通肝素聯(lián)合GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的原因之一[11]。

ISARREACT 4研究表明，比伐盧定和阿昔單抗兩組的主要終點 (死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運重建) 相似，但比伐盧定減少了大出血發(fā)生率[12]。Showkathali等[13]發(fā)現(xiàn)，在普通肝素基礎上分別聯(lián)用比伐盧定和阿昔單抗的30 d死亡、支架內(nèi)血栓、冠狀動脈搭橋術(CABG)無關性大出血、院內(nèi)死亡、1年死亡以及1年支架內(nèi)血栓發(fā)生率均無顯著差異，比伐盧定未能減少出血事件。該研究屬于回顧性研究，證據(jù)水平較局限，但也說明了比伐盧定在改善MACE方面與GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑效果相似。

Hamon等[14]回顧性比較了3 377例使用比伐盧定和3 609例使用普通肝素 (聯(lián)合或不聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑) 擬行PCI患者的臨床資料。結(jié)果顯示，比伐盧定組中需輸血的患者較少，住院時間也較短。因缺乏經(jīng)費提前終止的BRAVE-4研究比較了普拉格雷聯(lián)合比伐盧定、氯吡格雷聯(lián)合普通肝素在STEMI患者中的抗凝效果。研究納入578例患者，兩組的主要終點 (30 d全因死亡、再發(fā)心肌梗死、明確的支架內(nèi)血栓、梗死相關動脈再血管化、卒中、大出血) 以及出血事件均無差異，未發(fā)現(xiàn)預期的臨床凈獲益。按理論推算，普拉格雷聯(lián)合比伐盧定可減少40%的相對危險度。然而，該研究樣本量較少，使其檢驗能力從80%降至51%，其陰性結(jié)果有待大規(guī)模隨機臨床試驗證實[15]。

正在進行中的NAPLES Ⅲ研究是一項單中心、雙盲、前瞻性隨機對照研究。該研究根據(jù)Nikolsky出血評分入選接受PCI的出血高?；颊?，比較了比伐盧定和普通肝素的抗凝療效，隨訪時間為12個月，以出血事件為主要終點。該研究可能進一步明確比伐盧定在減少出血方面的優(yōu)越性[16-17]。

1.2 達比加群 (Dabigatran)

達比加群酯是一種新型非肽類直接凝血酶抑制劑，經(jīng)口服吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝活性的達比加群，與凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點結(jié)合后，阻斷凝血途徑。RE-DEEM研究在急性冠脈綜合征(ACS)患者中比較了雙聯(lián)抗血小板治療基礎上加用達比加群和安慰劑的抗凝效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達比加群組的心血管終點事件有所減少，但出血風險顯著升高[18]。目前，達比加群尚未能應用于ACS患者PCI圍術期的抗凝治療。

1.3 阿加曲班 (Argatroban)

阿加曲班是高選擇性凝血酶抑制劑，能直接與凝血因子Ⅱa結(jié)合，滅活循環(huán)中游離的、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，間接抑制凝血酶產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗凝作用。

阿加曲班在PCI術中應用的經(jīng)驗非常有限。多項前瞻性隊列研究 (ARG216、ARG310、ARG311) 證實了阿加曲班在大多數(shù)患者圍術期中的療效滿意，包括全因死亡、緊急血運重建或24 h內(nèi)心肌梗死的聯(lián)合終點發(fā)生率為6.3%，大出血發(fā)生率為0.9%[19]。Hirahara等[20]和R?ssig等[21]進行的2項小規(guī)模隨機研究均未能證實阿加曲班對非肝素誘導的血小板減少癥 (HIT)的有效性和安全性。

2 Ⅹ因子抑制劑

Ⅹa因子抑制劑能阻斷凝血瀑布的內(nèi)源性、外源性途徑。間接Ⅹa因子抑制劑需要AT-Ⅲ作為輔助因子，不能抑制與凝血酶原酶復合物結(jié)合的Ⅹa因子；而直接Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班和阿哌沙班)則可直接作用于Ⅹa因子活性中心，能抑制血漿中游離的以及被凝血酶原酶復合物結(jié)合的Ⅹa因子。

2.1 利伐沙班 (Rivaroxaban)

利伐沙班是一種可逆性直接Ⅹ因子抑制劑，能抑制凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。ATLAS ACS TIMI-46研究評價了利伐沙班在ACS患者中不同劑量的抗凝效果。與安慰劑相比，利伐沙班顯著降低了主要聯(lián)合有效終點 (死亡、心肌梗死、卒中或嚴重再發(fā)心肌缺血、6個月內(nèi)需再次血運重建)以及次要聯(lián)合有效終點 (死亡、心肌梗死或卒中)，且出血風險與劑量呈正比。提示利伐沙班能有效減少MACE發(fā)生，但可能增加出血風險[22]。ATLAS ACS TIMI-51研究證實，利伐沙班顯著降低了主要終點，但增加了與CABG無關的出血和顱內(nèi)出血；兩組的致命性出血發(fā)生率無差異。這提示利伐沙班可以減少近期發(fā)生ACS患者的心血管事件，但依舊無法避免其出血風險的增加[23]。

基于上述研究結(jié)果，歐洲動脈血栓事件預防委員會認為，將低劑量利伐沙班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療作為ACS患者的二級預防策略是安全、有效的，并建議對心肌損傷標志物升高的ACS患者給予利伐沙班(2.5 mg，每日2次)聯(lián)合標準抗血小板治療。

2.2 阿哌沙班 (Apixaban)

阿哌沙班是另一種高選擇性、可逆性直接Ⅹ因子抑制劑。APPRAISE研究評價了ACS患者發(fā)病后7 d內(nèi)使用阿哌沙班的抗凝效果。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿哌沙班可降低缺血性事件，但呈劑量依賴性地增加了出血風險；其安全性和有效性受基礎抗血小板藥物應用的影響[24]。由于出血事件增加而提前終止的APPRAISE-2研究表明，心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中的聯(lián)合終點在阿哌沙班組和安慰劑組中無顯著差異；但阿哌沙班增加了顱內(nèi)出血和致命性出血的發(fā)生率[25]。

2.3 磺達肝癸鈉 (Fondaparinux)

磺達肝癸鈉是一種新型、生物合成Ⅹ因子抑制劑。OASIS-5研究表明，在NSTE-ACS患者中，磺達肝癸鈉和依諾肝素的MACE發(fā)生率無明顯差異；但磺達肝癸鈉可減少50%的嚴重出血[26]。OASIS-6研究的PCI亞組分析顯示，在STEMI患者中，磺達肝癸鈉與普通肝素兩組的主要終點事件、出血并發(fā)癥均無差異；但磺達肝癸鈉組的直接PCI術中導管內(nèi)血栓、冠狀動脈并發(fā)癥發(fā)生率均高于普通肝素組[27]。目前，磺達肝癸鈉是否可用于PCI術中抗凝還存在爭議。

3 小結(jié)

直接凝血酶抑制劑和Ⅹ因子抑制劑可降低出血風險，改善患者的遠期預后，避免HIT等肝素相關并發(fā)癥。合理使用抗凝藥物，應警惕潛在出血風險[28]，權衡獲益和風險。

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(收稿：2014-05-22 修回：2014-10-03)

(本文編輯：孫 雯)

200120 上海，同濟大學附屬東方醫(yī)院心內(nèi)科

劉學波，Email: lxb70@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.002