內(nèi)皮祖細(xì)胞與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

馬曉聰，岳桂華，許明東，李建橡，鄧學(xué)秋

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西　南寧　530001）

綜述

內(nèi)皮祖細(xì)胞與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

馬曉聰，岳桂華，許明東，李建橡，鄧學(xué)秋

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001）

內(nèi)皮祖細(xì)胞；內(nèi)皮功能；高血壓；中醫(yī)藥；綜述

原發(fā)性高血壓是誘發(fā)中風(fēng)、心肌梗死、充血性心力衰竭和動(dòng)脈瘤破裂的危險(xiǎn)因素，也是嚴(yán)重危害健康的心血管疾病之一。2013年世界健康日把高血壓作為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。高血壓在全球范圍內(nèi)呈不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)，在全球每年940萬(wàn)的死亡人數(shù)中，由高血壓引起的占13%，同時(shí)高血壓的致殘率為7%［1］。而高血壓與內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切，內(nèi)皮損傷與恢復(fù)關(guān)系對(duì)心血管事件的發(fā)病起到重要作用［2］。高血壓導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，引起內(nèi)皮功能障礙、血管壁重塑，這種血管重塑過(guò)程使外周阻力升高，對(duì)血管內(nèi)皮的損傷進(jìn)一步加重，構(gòu)成惡性循環(huán)。內(nèi)皮祖細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，是內(nèi)皮細(xì)胞的前體，內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量的下降及其功能（主要是參與出生后缺血組織的血管發(fā)生和血管損傷后的修復(fù)）受損是高血壓發(fā)病的一個(gè)重要因素，這一因素已被相關(guān)研究證實(shí)［3］。因此，本文對(duì)近年來(lái)內(nèi)皮祖細(xì)胞與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1　內(nèi)皮祖細(xì)胞概述

中胚層細(xì)胞分化成血管細(xì)胞和隨后的內(nèi)皮細(xì)胞分化被認(rèn)為只發(fā)生在胚胎發(fā)育期。這一結(jié)論在1997年被Asahara等［4］推翻，他們發(fā)現(xiàn)從成人純化的CD34陽(yáng)性造血祖細(xì)胞可以分化成體外內(nèi)皮細(xì)胞表型（endothelial progenitor cells，EPCs）。這些EPCs可以作為不同內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)記物，還可以滲入到新生血管的缺血部位，內(nèi)皮祖細(xì)胞是源自多個(gè)前體細(xì)胞的異質(zhì)組，存在于骨髓的不同階段，這些細(xì)胞從骨髓招募，在生理或病理因素刺激下，可從骨髓動(dòng)員到外周血參與損傷血管的修復(fù)，其特性是能被早期造血干細(xì)胞標(biāo)記物CD34，CD133和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體2（KDR）表達(dá)，并且可以分化為細(xì)胞來(lái)顯示經(jīng)典的內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和特性，如血管性血友病的表達(dá)因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白。

2　血管內(nèi)皮、內(nèi)皮祖細(xì)胞的關(guān)系

血管內(nèi)皮曾被人們認(rèn)為是血液和血管壁之間單純的選擇性滲透屏障，目前，不單單認(rèn)為血管內(nèi)皮是一層半透性屏障，而更是一個(gè)具有調(diào)節(jié)血管張力和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)自我平衡的器官；血管內(nèi)皮具有維持血管張力，參與管壁炎癥修復(fù)，調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)以及調(diào)控血小板聚集和凝血等功能；而血管內(nèi)皮這些功能的障礙直接影響內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能［5］。

3　EPCs與高血壓發(fā)生發(fā)展的研究

高血壓作為心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素已被證實(shí)與內(nèi)皮功能受損密切相關(guān)［2］，如高血壓患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、高血壓患者糖代謝功能紊亂亦可導(dǎo)致腎功能不全患者［6-7］內(nèi)皮細(xì)胞的氧化還原信號(hào)。內(nèi)皮氧化還原信號(hào)通過(guò)減少擴(kuò)張物質(zhì)的生物利用度影響血管的舒縮，如NO［8］。此外，內(nèi)皮細(xì)胞中的氧化還原信號(hào)也可提示血管壁聚集了炎性細(xì)胞，細(xì)胞表型變?yōu)檠装Y表型。另外，它會(huì)長(zhǎng)期地?fù)p害內(nèi)皮的完整性。因此內(nèi)皮功能障礙與高血壓患者終末器官損害的發(fā)展亦有密切的關(guān)系，如動(dòng)脈粥樣硬化和腎功能衰竭［2，9］。

血管內(nèi)皮功能障礙直接影響EPCs的數(shù)量和功能。有些研究分別表明高血壓患者EPCs數(shù)量明顯下降［10］；高血壓患者體內(nèi)EPCs的遷移能力明顯降低［3］；高血壓前期和高血壓患者循環(huán)EPCs衰老不斷加劇，但病因尚不清楚［11-12］；EPCs從骨髓釋放減少與補(bǔ)體C3a水平升高密切相關(guān)，研究證實(shí)C3a水平的升高和循環(huán)EPCs的減少來(lái)對(duì)抗高血壓［13］；進(jìn)一步的研究表明，在患者抗高血壓過(guò)程中，循環(huán)EPCs數(shù)量的下降與內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張獨(dú)立相關(guān)［14］。

4　常用抗高血壓藥物對(duì)EPCs影響的研究

常用抗高血壓藥物通過(guò)不同作用機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)血壓的下降，臨床上常用的藥物如血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARBs）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、鈣通道阻滯劑（CCBs）等都被證明具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能的作用。

4.1EPCs與ARBs的研究ARBs的主要作用機(jī)制是作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)起到降壓效果，有些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究已經(jīng)探討了ARBs對(duì)高血壓內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能的影響。其中三項(xiàng)試驗(yàn)以自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）為模型，運(yùn)用ARBs干預(yù)后發(fā)現(xiàn)能明顯增加SHR EPCs的數(shù)量和改善EPCs功能［15-17］。在高血壓的病理過(guò)程中，內(nèi)皮損傷是由活性氧（ROS）及繼發(fā)組織血管緊張素Ⅱ的增加所致。由于血管煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸［NAD（P）H］氧化酶是心血管系統(tǒng)ROS的主要來(lái)源，ARB類(lèi)藥物能顯著抑制NAD（P）H氧化酶的主要成分。高血壓患者內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能的改善與ARBs抑制氧化應(yīng)激作用密切相關(guān)［15-17］。這些研究結(jié)果分別在臨床試驗(yàn)上得到證實(shí)，在健康受試者和心血管病患者中觀察到一個(gè)類(lèi)似的EPCs數(shù)量增加和功能的改善［18-19］。有研究［18］報(bào)道，健康志愿者內(nèi)皮祖細(xì)胞經(jīng)分離培養(yǎng)后，通過(guò)替米沙坦干預(yù)發(fā)現(xiàn)其內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量增加和功能的改善顯著高于未接受干預(yù)者。而這些內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能的改善被特定的氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）抑制劑（GW9662）所抑制，這個(gè)研究表明替米沙坦誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖可能通過(guò)PPAR-γ依賴(lài)性通路而實(shí)現(xiàn)。亦有研究表明，替米沙坦是PPAR-γ的一種配體［20］。在一個(gè)臨床雙盲研究中，無(wú)高血壓病史的冠心病患者連續(xù)4周接受80 mg替米沙坦治療后其內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量顯著高于安慰劑組［19］。這些CAD患者EPCs數(shù)量及功能的改善獨(dú)立于替米沙坦的降壓作用且各組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，ARB類(lèi)藥物可能通過(guò)多效性誘導(dǎo)改善內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能。這些機(jī)制包括抑制NAD（P）H氧化酶和通過(guò)對(duì)PPAR-γ通路的刺激。

4.2EPCs與ACEI的研究ACEI治療高血壓和充血性心力衰竭是通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，這是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的一部分。通常，穩(wěn)定型CAD和高血壓患者通過(guò)ACEI治療后其內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能具有積極改善的趨勢(shì)［21-22］。CAD和高血壓患者在接受雷米普利治療1周后其內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能得到明顯改善，治療4周后這些改善進(jìn)一步增強(qiáng)。緩激肽B2受體通路激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），并參與血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的形成，可能促進(jìn)了雷米普利的作用。事實(shí)上，NO水平的增高是因緩激肽的激活所致。依那普利和佐芬普利之間的進(jìn)一步比較表明，經(jīng)過(guò)1～5年隨訪(fǎng)內(nèi)皮祖細(xì)胞均增加［22］。另有研究報(bào)道，ACEI能激活人內(nèi)皮細(xì)胞的NO的活性及降低其氧化應(yīng)激作用［23］。佐芬普利能促進(jìn)內(nèi)皮NO的合成、減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展及降低ROS［24］。因此，ACEI促進(jìn)EPCs數(shù)量增加和功能的改善是通過(guò)降低血管壓力及作用于NO通路有關(guān)。

4.3EPCs與CCBs的研究CCBs是通過(guò)抑制L型電壓門(mén)控鈣通道來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)的鈣水平達(dá)到降壓作用。它通過(guò)作用于血管平滑肌誘導(dǎo)血管擴(kuò)張來(lái)降低血壓。兩項(xiàng)初步研究表明，原發(fā)性高血壓經(jīng)過(guò)CCBs治療后其內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量及功能具有顯著的改善［25-26］。1級(jí)高血壓患者經(jīng)過(guò)硝苯地平治療后其內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量有著明顯的增加［25］。這種改善可能是硝苯地平通過(guò)增加血管平滑肌細(xì)胞釋放內(nèi)皮生長(zhǎng)因子所引起。這也表明硝苯地平改善內(nèi)皮祖細(xì)胞是通過(guò)抵抗ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。此外，硝苯地平改善血管內(nèi)皮功能可能是由于促進(jìn)了內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖和形成所致。另外一種CCBs藥物巴尼地平也被證明具有類(lèi)似的內(nèi)皮祖細(xì)胞改善作用［26］。

5　中醫(yī)藥對(duì)EPCs影響的研究

近年來(lái)一系列的研究表明，一些活血化瘀、益氣補(bǔ)腎等中藥對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能亦有不同程度的改善。有研究證實(shí)具有血管損傷修復(fù)作用的中藥復(fù)方有很多，如活血化瘀古方血府逐瘀湯以及臨床上應(yīng)用廣泛的丹紅注射液等均能不同程度地促進(jìn)EPCs遷移。亦有研究報(bào)道［27］，血府逐瘀湯通過(guò)NO途徑動(dòng)員骨髓中EPCs釋放，參與血管新生，動(dòng)員骨髓中EPCs遷移至外周血中，提高血循環(huán)中EPCs的數(shù)量；冠通方含藥血清可促進(jìn)體外培養(yǎng)的人外周血CEPCs擴(kuò)增，并顯著改善外周血CEPCs的黏附、遷移和增殖能力，增加CEPCs的數(shù)量并改善其功能［28］；不同濃度丹參注射液可以增加EPCs數(shù)量，促進(jìn)EPCs增殖、遷移、黏附作用［29］；中藥復(fù)方芪紅合劑含藥血清可明顯促進(jìn)體外培養(yǎng)的人外周血CEPCs增殖，且呈一定的量效、時(shí)效關(guān)系［30］。研究報(bào)道［31］，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能增加EPCs的數(shù)量，提高EPCs的增殖、遷移和黏附能力，并可能誘導(dǎo)晚期EPCs的分化；當(dāng)歸補(bǔ)血湯增加骨髓EPCs集落數(shù)及增殖力、黏附力、遷移力、成小管力［32］。大量的研究表明中醫(yī)中藥在促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量及功能方面均有較好的效果。

6　小結(jié)

目前研究多集中于內(nèi)皮祖細(xì)胞對(duì)高血壓病理生理的作用機(jī)制，盡管臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明內(nèi)皮功能障礙和微血管病變與高血壓的發(fā)病密切相關(guān)，但這些機(jī)制仍有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，某些抗高血壓藥及中藥能夠增加循環(huán)EPCs數(shù)量和改善EPCs的功能，但是這些問(wèn)題的研究畢竟是有限的，而且缺乏足夠的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。相信隨著學(xué)者們不斷的研究，將為日后高血壓的早期診斷、預(yù)防和治療提供更多的理論依據(jù)和新思路，降低由高血壓導(dǎo)致的心血管危險(xiǎn)事件的發(fā)生率。

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（編輯弓艷玲）

R255.3

A

2095-4441（2015）03-0060-04

2015-04-08

廣西自然科學(xué)基金（編號(hào)：2013GXNSFAA019218）

馬曉聰，在讀碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病的臨床與基礎(chǔ)研究

岳桂華，E-mail：sdygh1969@163.com