益母草抗血栓作用及臨床應用進展

韋海紅，潘小姣

（廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001）

在心腦血管疾病中，血栓性疾?。òX血管意外、心肌梗死、動脈粥樣硬化、外周血管疾病或血管堵塞基礎上發(fā)生的心肌缺血、心絞痛等）嚴重地危害著人類的健康。流行病學研究資料表明［1-2］，歐洲和美國心肌梗死、心絞痛的死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的比率約為25.6%~42.1%。有文獻報道［3］，我國40歲以上人群中心肌梗死的發(fā)病率為64.7~80.1/10萬，死亡率則高達20.7%~41.9%。目前認為，血栓主要起因于凝血機制異常、血脂水平過高、血管內(nèi)皮細胞功能損傷、血管壁痙攣和血管壁增生等。

益母草為唇形科植物益母草Leonurus heterophyllus Sweet（Leonurus japonicus Houtt.）和細葉益母草Leonurus sibiricus L.（L.manshuricus Yabe）的全草。其中，細葉益母草主要分布在內(nèi)蒙古、山西、陜西西北部和甘肅等地，產(chǎn)量較?。欢婺覆輨t分布在全國各地，產(chǎn)量大，為市場上銷售益母草藥材的主要品種。廣西是我國益母草的主要產(chǎn)地之一。益母草始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品；味辛、苦，性微寒，歸肝、腎、心包經(jīng)［4］。其所含的化學成分主要有生物堿類、揮發(fā)油、二萜類、苯丙醇苷、環(huán)形多肽等，具有活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫、清熱解毒的功效，常用于月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉、產(chǎn)后瘀痛、瘀血腹痛、跌打損傷、小便不利、水腫、癰腫瘡瘍等［4］?，F(xiàn)代藥理研究表明［5-9］，益母草具有多方面的生物活性，如對子宮平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用、抗乳腺癌、促進T淋巴細胞增殖、利尿、抗炎和鎮(zhèn)痛、保肝等等。近年來，益母草活血化瘀的作用越來越被重視，眾多研究發(fā)現(xiàn)其對血栓的防治有確切療效，現(xiàn)將近年來國內(nèi)外對益母草在抗血栓方面的藥理作用和臨床應用作一綜述如下。

1 抗血栓作用研究

1.1 抗血小板、降低血液粘度 血小板發(fā)生的粘附、聚集和釋放反應在血栓形成、動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中起著非常重要的作用，抗血小板的粘附、聚集和釋放功能作為一種防治某些心血管病和其他血栓栓塞性疾病的方法日益受到人們的關(guān)注。張利民等［10］通過實驗研究探討益母草注射液（深圳聯(lián)合制劑公司生產(chǎn)）對失血性休克大鼠血液動力學的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益母草注射液組和生理鹽水組均能改善失血性休克大鼠胃、腸、肝的微區(qū)血流量，但前者效果優(yōu)于后者（P<0.05）；益母草注射液治療后，失血性休克大鼠血粘度、血小板粘附率和聚集率明顯低于生理鹽水組，且紅細胞變形能力明顯增強（P<0.05）。結(jié)果表明益母草注射液能明顯改善失血性休克時的血液動力學異常。李立順等［11］對益母草進行了初步提取和分離，并研究了其不同提取物灌胃對正常家兔血液粘度的影響。結(jié)果表明益母草中的總生物堿能夠明顯降低血液粘度，浸膏部分也對血液粘度有一定程度的降低，但是浸膏中去除生物堿之后的其它成分則對血液粘度沒有影響。張健等［12］通過靜脈緩慢勻速推注10 ml/kg的10%高分子右旋糖苷（Dextran 500），復制彌散性血管內(nèi)凝血模型（DIC模型），通過頸淺靜脈輸注益母草注射液（深圳聯(lián)合制劑公司生產(chǎn)）6 g/kg后，發(fā)現(xiàn)益母草可降低DIC模型大鼠的血小板粘附率與聚集率，有利于維持凝血功能的穩(wěn)定狀態(tài)。

1.2 增強纖維蛋白溶解活性 在一般情況下，體內(nèi)血液凝固系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)處于一種動態(tài)的平衡。如果機體處于高凝狀態(tài)（在這種病理狀態(tài)下，多種凝血因子增加，抗凝物質(zhì)減少，纖溶活性降低），就容易產(chǎn)生血栓，所以血液的纖溶活性降低是導致血栓形成的主要原因之一。周艷芬等［13］提取了益母草等22種具有活血化瘀功能中草藥的蛋白質(zhì)，并用纖維蛋白平板法進行了纖維蛋白溶解活性的體外實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益母草等10種中草藥具有溶解纖維蛋白的能力；然后對出現(xiàn)纖溶圈的蛋白質(zhì)提取物進行濃度測定，根據(jù)尿激酶標準曲線，計算其溶解纖維蛋白的比活力，結(jié)果表明益母草的比活力最高。謝文光等［14］分別用尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）進行激活纖溶酶原的纖溶試驗，觀察了20多種常用活血化瘀藥對纖溶的影響。試驗結(jié)果表明，其中11味中藥的溫水浸液（56℃水浴浸提）在含有纖溶酶原和不含纖溶酶原的纖維蛋白平板上都出現(xiàn)同樣程度的纖溶活性，但是并未發(fā)現(xiàn)對t-PA、u-PA激活纖溶的增強作用，說明這些藥物都分別含有直接纖溶的成分，其中益母草的活性最強。

1.3 抗凝血系統(tǒng) 血液的凝血過程是由一系列酶促反應所形成的，其中包括內(nèi)源性凝血系統(tǒng)和外源性凝血系統(tǒng)，兩個系統(tǒng)的必須途徑是激活凝血因子Ⅹ后，激發(fā)凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，纖維蛋白原在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白從而導致血液凝固。鄭練等［15］在復制急性胰腺炎（SAP）動物模型的基礎上，觀察了益母草注射液（成都時代藥業(yè)）對SAP發(fā)展進程中彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）形成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益母草注射液可以下調(diào)SAP大鼠組織因子的表達、降低血漿抗凝血酶Ⅲ的活性、減少血漿凝血酶原片段1+2的含量，從而使凝血酶原時間保持在正常的水平。結(jié)果表明益母草對SAP模型大鼠凝血系統(tǒng)具有干預作用，可以抑制凝血系統(tǒng)的高凝血狀態(tài)，從而防治DIC。

1.4 解除微血管平滑肌痙攣，改善微循環(huán) 當血管微循環(huán)發(fā)生障礙時，會導致組織細胞缺血缺氧從而導致細胞損傷，這是引起凝血系統(tǒng)紊亂的主要原因之一。王偉平等［16］研究表明，益母草注射液（深圳聯(lián)合制劑公司生產(chǎn)）可整體水平提升Dextran 500致DIC大鼠的平均動脈血壓。張健等［17］進一步通過微循環(huán)顯微錄像系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，益母草注射液（深圳聯(lián)合制劑公司生產(chǎn)）可擴張DIC大鼠的腸系膜一級微靜脈、一級微動脈口徑，改善微血流的流態(tài)，降低流態(tài)的積分值，其機制可能與解除微血管平滑肌的痙攣有關(guān)；此外，該研究還應用激光多普勒技術(shù)，發(fā)現(xiàn)益母草注射液可增加固定位置小腸、胃底、肝區(qū)的微區(qū)血流量，這有利于改善器官的血液灌注。提示益母草注射液可明顯降低DIC的血粘度增高，提高紅細胞的變形性，這些作用都有利于血液流速的加快，可緩解微循環(huán)障礙時組織細胞的灌流，故益母草注射液對DIC的異常血液流變性具有良好的干預作用。姜華等［18］研究表明，Dextran 500導致的DIC存在腸系膜微淋巴管靜態(tài)口徑狹窄、自主收縮頻率下降等淋巴微循環(huán)障礙的現(xiàn)象，應用益母草注射液（深圳聯(lián)合制劑公司生產(chǎn)）干預后，腸系膜微淋巴管靜態(tài)口徑產(chǎn)生擴張、自主收縮頻率升高、總收縮活性指數(shù)和淋巴管動力學指數(shù)升高，結(jié)果表明益母草注射液具有改善DIC大鼠淋巴微循環(huán)的作用。杜舒婷等［19］進一步研究發(fā)現(xiàn)，益母草注射液（深圳聯(lián)合制劑公司生產(chǎn)）具有提高DIC大鼠腸系膜的淋巴流量、淋巴細胞輸出量的作用，同時也可以降低淋巴液的粘度，這對于改善淋巴微循環(huán)甚至機體的循環(huán)功能都非常有益。

1.5 降低血脂 患有高血脂癥的患者由于血脂水平異常升高從而導致血液粘度增加，很容易誘發(fā)諸如心絞痛、心肌梗死、腦血栓和腦動脈硬化等血管栓塞性疾病。孫曉蛟等［20］在黑羽綠殼蛋雞的基礎日糧中分別添加0.5%、1.0%、1.5%益母草藥材粉末，然后觀察其對黑羽綠殼蛋雞的血清生化指標、血液激素及卵巢的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，在日糧中添加1.0%和1.5%益母草粉可顯著降低綠殼蛋雞血清中總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL）的含量，升高高密度脂蛋白（HDL）、雌二醇（E2）及促卵泡激素（FSH）的含量，增加卵巢的相對重量。表明益母草可以影響黑羽綠殼蛋雞的脂肪代謝，具有降低血脂的作用。錢海兵等［21］通過觀察益母草堿對高脂血癥模型大鼠的血脂、血液流變學和腸系膜微循環(huán)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予益母草堿5、10 mg/kg可糾正高脂血癥大鼠的血脂代謝紊亂，降低血清TC、TG和LDL水平；同時可以擴張微血管、改善微循環(huán)，降低血液流變學的各項異常指標。

1.6 影響血管內(nèi)皮細胞組織因子的表達和轉(zhuǎn)錄 血管內(nèi)皮細胞可以產(chǎn)生和分泌10多種生物活性物質(zhì)，是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺，上述各種生物活性物質(zhì)對調(diào)節(jié)人體血壓、維持血管張力和抗血管栓塞性疾病等有重要作用。鄭練等［22］研究了益母草注射液（成都時代藥業(yè)）對人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞（HUVECs）組織因子（TF）表達和轉(zhuǎn)錄的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能下調(diào)HUVECs TF的表達，干預HUVECs TF mRNA的轉(zhuǎn)錄。其所致的TF mRNA表達下調(diào)可以影響機體循環(huán)系統(tǒng)中外源性凝血途徑，從而切斷凝血過程的啟動途徑。因此推測益母草注射液對DIC的形成能產(chǎn)生一定的抑制作用。

1.7 綜合作用 趙小梅等［23］對益母草注射液進行提取分離，然后通過體外實驗測定凝血4項值、血小板聚集率和纖溶活性，探索益母草注射液及其提取物對凝血系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)益母草注射液水溶性非生物堿部分體外給藥能明顯延長凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT），益母草注射液水溶性生物堿部分體外給藥能明顯縮短APTT，兩者均明顯降低血纖維蛋白原含量和明顯延長凝血酶時間。并認為益母草注射液同時具有活血與止血的作用，止血作用機制與縮短內(nèi)源性凝血時間有關(guān)，活血作用機制與延長內(nèi)外源性凝血時間、抗血小板凝集及纖維蛋白溶解有關(guān)。趙小梅等［24］進一步通過體外實驗測定凝血4項值、血小板聚集率和纖溶活性來考察益母草注射液的主要成分氯化膽堿和葫蘆巴堿對凝血系統(tǒng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葫蘆巴堿具有明顯延長APTT的作用，氯化膽堿和葫蘆巴堿均具有抗血小板聚集的作用，但兩者均無明顯的纖溶活性。

2 臨床應用

2.1 治療冠心病 黃俊益等［25］觀察了益母草注射液治療52例冠心病的心電圖療效及血脂、血液流變學、微循環(huán)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心電圖有效率明顯優(yōu)于低分子右旋糖苷對照組。對治療前后的血脂水平、血液流變學、微循環(huán)定量等指標進行比較，發(fā)現(xiàn)上述指標均有明顯改善，經(jīng)統(tǒng)計學處理有顯著性差異（P<0.05）。說明益母草注射液具有降低血粘度，降低紅細胞聚集性，增加紅細胞變形能力，降低血漿纖維蛋白原，降低血小板粘附性，降血脂及改善微循環(huán)作用。陳少如等［26］觀察了益母草注射液（或片劑）對冠心病患者心肌缺血的治療效果并探討其作用機制。52例冠心病及30例無癥狀性心肌缺血患者靜脈滴注益母草注射液（由深圳市醫(yī)院聯(lián)合制劑中心提供，每1 ml含干燥益母草5 g）；54例心肌缺血患者口服益母草片（每片含鹽酸益母草堿10 mg，廣東環(huán)球制藥有限公司生產(chǎn)）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病患者經(jīng)益母草注射液治療后，癥狀、體征、血脂、心電圖、微循環(huán)及血液流變學指標均明顯改善；心肌缺血患者用益母草片治療30日，心肌缺血癥狀、血脂、心電圖、血液流變學指標均明顯改善。由此可見，益母草制劑對心肌缺血有明顯的療效，其作用機制與減少氧自由基對心肌的損傷，改善缺血區(qū)血液流變性及心肌微循環(huán)有關(guān)。顏建中等［27］觀察了益母草注射液對冠心病（CHD）患者的療效。研究中將患者分為益母草注射液（由深圳市醫(yī)院聯(lián)合制劑中心提供，每1 ml含干燥益母草5 g）治療組42例和復方丹參注射液（含生藥丹參20 g、降香20 g，由上海第一制藥廠生產(chǎn)）對照組30例，治療前后檢測患者心功能、ECG、微循環(huán)、血液流變學等指標。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后的癥狀、體征及上述各項指標均有明顯改善，但益母草治療組明顯優(yōu)于復方丹參注射液對照組，由此可見，益母草注射液對CHD有明顯的療效，比復方丹參注射液療效佳。

2.2 治療急性腦梗死 戚甫國等［28］將80例急性腦梗死患者隨機分為治療組與對照組，治療組予益母草注射液，對照組予復方丹參注射液，觀察兩組治療后血液流變學、神經(jīng)功能缺損評分及日常生活活動（ADL）量表記分的變化。治療組治療后血漿粘度和纖維蛋白原水平均降低，顯著低于對照組，神經(jīng)功能缺損評分減少值以及總有效率顯著高于對照組。研究表明益母草注射液能減輕急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損，有明顯的腦保護及改善血液循環(huán)作用。許楚蕓等［29］觀察了益母草注射液治療急性腦梗死（ACI）的療效，將急性腦梗死患者85例隨機分為2組：2組患者除給予常規(guī)治療外，益母草組43例給予益母草注射液（成都制藥一廠生產(chǎn)，每支1 ml，含益母草生物堿20 mg）治療，復方丹參組42例給予復方丹參注射液（上海第一制藥廠生產(chǎn)，每支2 ml，含丹參、降香各2 g）治療。兩組均治療15 d后進行療效評定，并對治療前后的凝血酶原時間、凝血因子Ⅰ、血小板聚集率及血脂等生化指標進行比較分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后，益母草組基本治愈率為70%，復方丹參組基本治愈率為31%。各生化指標對比提示益母草的抗凝、降纖、降脂作用均較為突出。研究證明益母草注射液治療ACI安全有效，且療效明顯優(yōu)于復方丹參注射液。

2.3 治療高粘血癥 吳桂卿等［30］用益母草注射液（深圳市人民醫(yī)院藥劑科生產(chǎn)）治療高粘血癥患者14例，對治療前后的全血粘度、血漿粘度、全血還原粘度和血沉等7項血液流變學指標進行了比較，發(fā)現(xiàn)益母草有明顯降低血粘度的作用，且在治療中無毒副作用。王陵［31］觀察益母草膏對腦血栓患者血液流變的影響，患者口服益母草膏每次30 ml，每日3次，連服3個月。服藥期間，停止使用其它降粘藥物。治療前后進行血液流變檢查對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益母草膏能降低患者血清壓積、全血比粘度、血漿比粘度等，這說明益母草具有改善血液流變性和粘度異常的作用。魏文太［32］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，高粘血癥患者口服益母草膏（天津第六中藥廠生產(chǎn)）30 d后，比較其服藥前后的血液粘度，發(fā)現(xiàn)益母草膏能顯著降低患者的血液粘度，與脈通組（哈爾濱制藥廠生產(chǎn)）比較有顯著性差異（P<0.01）。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，益母草在抗血栓方面具有確切的療效。無論是藥理研究還是臨床應用，無論是靜脈給藥還是口服給藥，無論是注射液還是一般的水煎液，益母草都具有顯著的抗血栓作用。但目前益母草抗血栓的物質(zhì)基礎尚不太清楚。有文獻研究報道水蘇堿（益母草注射液的主要活性成分）、益母草堿和益母草總生物堿有降低血液粘度、抗血小板和改善微循環(huán)等藥理作用，但是有相當多一部分研究文獻所用試藥都是成分未明的益母草提取物或水煎液等。為了確保安全、有效地開發(fā)利用益母草抗血栓的功效，需要進一步研究益母草抗血栓的物質(zhì)基礎，并明確其相關(guān)作用機制。

［1］Blann A，Lip G，Mc Collum C.Influence of the risk factors for atherosclerosis on levels of soluble adhesion molecules and endothelial markers in peripheral vascular disease［J］.Thromb Haemost，2002，88（2）：366-367.

［2］Osmancik P，Bednar F，Mocikova H.Glycemia，triglycerides and disease severity are best associated with higher platelet activity in patients with stable coronary artery disease［J］.J Thromb Thrombolysis，2007，24（2）：105-107.

［3］張微微.中國腦血管病研究的現(xiàn)狀及目標［J］.中國卒中雜志，2007，2（1）：6-7.

［4］國家中醫(yī)藥管理局《中華本草》編委會.中華本草［M］.上海：上?？茖W技術(shù)出版社，1999：61-66.

［5］Tao J，Zhang P，Liu G，et al.Cytotoxicity of Chinese motherwort（YiMuCao）aqueous ethanol extract is non-apoptotic and estrogen receptor independent on human breast cancer cells［J］.J Ethnopharmacol，2009，122（2）：234-239.

［6］晁志，馬麗玲，周秀佳.益母草中生物堿成分對大鼠的利尿作用研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2005，16（1）：11-12.

［7］冀紅，侯曉明，廖磊.復方益母草膏藥效學實驗研究［J］.首都醫(yī)藥，2006，8（14）：41-43.

［8］金若敏，陳兆善，陳長勛，等.益母草治療痛經(jīng)機制探索［J］.中國現(xiàn)代應用藥學雜志，2004，21（2）：90-93.

［9］Li Y，Chen Z，F(xiàn)eng Z，et al.Hepatoprotective glycosides from Leonurus japonicus Houtt［J］.Carbohydr Res，2012（348）：42-46.

［10］張利民，劉艷凱，姜華，等.益母草對失血性休克大鼠器官血流量和血液流變的影響［J］.中國醫(yī)學物理學雜志，2005，22（5）：641-644.

［11］李立順，時維靜，周宏亮.益母草不同提取物對血液粘度的影響［J］.中國獸藥雜志，2008，42（8）：32-34.

［12］張健，李薊龍，劉圣君，等.益母草注射液對DIC大鼠血液動力學的影響［J］.天津醫(yī)藥，2007，35（3）：206-208.

［13］周艷芬，何葉喧，王士英，等.中草藥纖溶酶的篩選與鑒定［J］.中國生化藥物雜志，2006，27（6）：355-357.

［14］謝文光，魏鈺書，王會信，等.活血化瘀中藥的纖溶和纖溶抑制作用［J］.中國醫(yī)藥學報，1996，11（6）：18-21.

［15］鄭練，鄭曉輝，方馳華，等.益母草對大鼠模型重癥胰腺炎 DIC 形成作用的研究 ［J］.廣東醫(yī)學，2007，28（8）：1210-1213.

［16］王偉平，雷慧，侯亞利，等.益母草注射液提升彌散性血管內(nèi)凝血模型大鼠的平均動脈血壓［J］.時珍國醫(yī)國藥，2011，22（1）：121-122.

［17］張健，李薊龍，劉圣君，等.益母草注射液對DIC大鼠血液動力學的影響［J］.天津醫(yī)藥，2007，35（3）：206-208.

［18］姜華，張利民，劉艷凱，等.益母草注射液對急性血瘀大鼠腸系膜淋巴微循環(huán)的作用［J］.中成藥，2004，26（8）：686-687.

［19］杜舒婷，劉艷凱，王培達，等.益母草注射液對DIC大鼠淋巴循環(huán)的干預作用［J］.中成藥，2007，29（1）：29-32.

［20］孫曉蛟，杜智恒，劉誠剛，等.益母草對綠殼蛋雞血液生化指標及激素的影響［J］.中國畜牧獸醫(yī)，2012，39（11）：121-124.

［21］錢海兵，徐玉平，羅魁.益母草堿對實驗性高脂血癥大鼠的降脂作用［J］.華西藥學雜志，2012，27（5）：528-530.

［22］鄭練，方馳華.益母草對人臍靜脈內(nèi)皮細胞組織因子轉(zhuǎn)錄及表達的影響［J］.南方醫(yī)科大學學報，2007，27（6）：805-808.

［23］趙小梅，彭成，熊亮，等.益母草注射液有效部位提取及其對凝血系統(tǒng)的影響研究［J］.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2014，20（3）：390-392.

［24］趙小梅，謝曉芳，熊亮.益母草注射液主要提取成分對凝血系統(tǒng)影響的篩選［J］.中國實驗方劑學雜志，2014，20（4）：128-130.

［25］黃俊益，董仁壽，顏建中.從微循環(huán)血液流變學變化探討益母草對冠心病的療效機理［J］.中國血液流變學雜志，1995，5（3）：16-19.

［26］陳少如，鄭鴻翱，陳韓秋，等.益母草制劑治療心肌缺血及其機制研究［J］.中國危重病急救醫(yī)學，2002，14（1）：19-22.

［27］顏建中，陳少如.益母草治療冠心病療效觀察［J］.汕頭大學醫(yī)學院學報，2000，13（1）：20-22.

［28］戚甫國，郭德勇.益母草注射液治療急性腦梗死的臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2003，1（2）：123-124.

［29］許楚蕓，陳少如，何文貞，等.益母草注射液治療急性腦梗死［J］.中國新藥與臨床雜志，2002，21（5）：271-274.

［30］吳桂卿，康昌清，魏宗法.益母草治療高粘血癥的臨床觀察［J］.河北醫(yī)藥，1991，13（1）：31-32.

［31］王陵.益母草膏對腦血栓血液流變學觀察［J］.江蘇中醫(yī)，1992，36（5）：45.

［32］魏文太.益母草膏減低血液粘度療效觀察［J］.中國血液流變學雜志，1993，3（1）：49.