研究護(hù)士對(duì)Ⅰ期臨床藥物生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量控制的認(rèn)識(shí)

耿　燕，錢　薇

Understanding of nurses on quality control of phase I clinical drug bioequivalence test

Geng Yan，Qian Wei

(Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College,Jiangsu 210008 China)

研究護(hù)士對(duì)Ⅰ期臨床藥物生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量控制的認(rèn)識(shí)

耿燕，錢薇

Understanding of nurses on quality control of phase I clinical drug bioequivalence test

Geng Yan，Qian Wei

(Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College,Jiangsu 210008 China)

摘要：從研究護(hù)士角度闡述Ⅰ期臨床藥物生物等效性試驗(yàn)流程，對(duì)研究方案、試驗(yàn)用藥、受試者篩選、臨床監(jiān)護(hù)、生物樣品采集等方面進(jìn)行質(zhì)量控制，盡可能減少試驗(yàn)誤差,保證試驗(yàn)質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：生物等效性；研究護(hù)士；質(zhì)量控制；試驗(yàn)質(zhì)量

生物等效性(bioequivalence，BE)是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物,在相同試驗(yàn)條件下,服用相同劑量,其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。對(duì)于仿制口服固體制劑或非溶液口服制劑，生物等效性研究為判斷仿制產(chǎn)品與被仿產(chǎn)品是否具有相同療效、安全性的主要方法，只有兩者具有生物等效性時(shí)，才能保證相互替代而不影響臨床療效及安全性，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)[2]。因此，需要承擔(dān)藥物試驗(yàn)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)室完成高質(zhì)量的生物等效試驗(yàn)，才能保證藥品的安全、有效，切實(shí)保障人體用藥安全。研究護(hù)士即臨床研究協(xié)調(diào)員，是專職從事臨床試驗(yàn)研究的護(hù)士。其工作范圍涉及臨床試驗(yàn)的各個(gè)方面，作為新藥臨床試驗(yàn)中必不可少的的研究者之一，承擔(dān)著重要的工作職責(zé)?，F(xiàn)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice,GCP)和各項(xiàng)指導(dǎo)原則[3]，結(jié)合在生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量管理控制中的實(shí)踐流程，介紹以下幾個(gè)方面的質(zhì)量控制。

1研究方案

制定研究方案前，仔細(xì)閱讀已有的文獻(xiàn)資料，包括藥物使用說明書、藥學(xué)研究資料綜述、制劑的處方及工藝研究、藥理毒理研究資料綜述、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究綜述、臨床研究者手冊(cè)。另外，查閱國內(nèi)外有關(guān)該藥物體內(nèi)分析測(cè)試的文獻(xiàn)。與申辦方、測(cè)試方積極溝通，多方協(xié)調(diào)，從倫理學(xué)和技術(shù)角度考慮，確定試驗(yàn)設(shè)計(jì)(雙交叉、三交叉或平行設(shè)計(jì))、受試者的選擇、給藥的劑量、取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)、參比制劑的選擇、生物樣本的分析方法、數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析方法、結(jié)果的評(píng)價(jià)，形成第1版的研究方案。經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過后實(shí)施。試驗(yàn)過程中，試驗(yàn)方案如有修改，則需標(biāo)明相應(yīng)的版本號(hào)，再次提交倫理委員會(huì)審批通過。如果只對(duì)取樣時(shí)間點(diǎn)做出修改，則將新版方案交倫理委員會(huì)備案即可。研究方案實(shí)施前，由文件管理員負(fù)責(zé)將保留在各位研究人員身邊的舊版方案收集起來，一份留檔保存，其余各份標(biāo)注“作廢”字樣，避免誤用。試驗(yàn)操作時(shí)，以紙質(zhì)版研究方案為準(zhǔn)。將各版本研究方案的word文件轉(zhuǎn)換成pdf文件，設(shè)置密碼權(quán)限，及時(shí)備份，妥善保管，防止誤拷、誤改、誤用，為申辦方保密。

2受試者

2.1受試者的篩選知情同意后篩選受試者，研究護(hù)士和醫(yī)師應(yīng)及時(shí)仔細(xì)收集各項(xiàng)資料，按試驗(yàn)方案中入選和剔除條件嚴(yán)格執(zhí)行，盡量使個(gè)體差異減到最小，以便能檢測(cè)出制劑間的差異。一般選擇男性健康受試者，有特殊作用的藥品，則應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)受試者。受試者年齡一般18歲～40歲；體重指數(shù)(body mass index,BMI)19 kg/m2～25 kg/m2。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上，體重懸殊不超過10 kg，因?yàn)槭茉囌叻盟幬飫┝渴窍嗤?。根?jù)試驗(yàn)方案要求，詢問受試者有無過敏、重大疾病手術(shù)史，并應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)的血液、超聲、影像、心電圖等多項(xiàng)體格檢查來排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神異常及代謝異常等病人，以避免藥物體內(nèi)過程受到疾病干擾。為避免其他藥物干擾，試驗(yàn)前2周及試驗(yàn)期間禁服其他藥物。受試者應(yīng)無煙酒嗜好。

2.2受試者管理試驗(yàn)過程標(biāo)準(zhǔn)化，除制劑因素外，其他各種因素導(dǎo)致的體內(nèi)藥物釋放吸收差異應(yīng)減少到最小。因此，受試者在試驗(yàn)前1 d 20:00后入?、衿谂R床試驗(yàn)監(jiān)護(hù)病房，不允許其自帶食品和飲料，由試驗(yàn)室提供符合試驗(yàn)方案的統(tǒng)一飲食、飲水。指導(dǎo)受試者配合按時(shí)起居、服藥、飲水和采集血樣、尿樣等，給予受試者心理支持與關(guān)愛，提供棋牌活動(dòng)室、閱覽室及無線網(wǎng)絡(luò)，豐富受試者的在院生活，減少受試者的脫落。

2.3受試者給藥試驗(yàn)集中日清晨留置靜脈針，妥善固定，維持通暢，防止滑脫。勿在置管側(cè)手臂測(cè)血壓。根據(jù)試驗(yàn)方案要求，嚴(yán)格按時(shí)間點(diǎn)、受試者編號(hào)、給藥劑量、順序給予受試藥或?qū)φ账?。做到雙人雙核對(duì)，并做好給藥原始記錄?？诜o藥，看服到口，按試驗(yàn)方案要求量飲水；靜脈給藥，嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，按試驗(yàn)方案要求靜脈泵入或滴入藥物。同時(shí)嚴(yán)密觀察受試者用藥后的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)上報(bào)，必要時(shí)配合醫(yī)師、其他研究人員進(jìn)行搶救及轉(zhuǎn)運(yùn)，并做好記錄。

2.4受試者的監(jiān)護(hù)與急救影響Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者安全的因素有些是不可預(yù)測(cè)的或不可避免的,因此受試監(jiān)護(hù)病房應(yīng)配置經(jīng)過培訓(xùn)的專職醫(yī)師和護(hù)士，制定有效應(yīng)急預(yù)案和提供完好備用的搶救設(shè)備。試驗(yàn)前，研究護(hù)士對(duì)場(chǎng)地、藥品、急救設(shè)備等進(jìn)行檢查和試運(yùn)行，確保受試者在受試期間發(fā)生任何不良反應(yīng)、不良事件，都能獲得及時(shí)的處理。受試者在用藥后必須按試驗(yàn)方案規(guī)定休息或活動(dòng)，由監(jiān)護(hù)醫(yī)師及護(hù)士嚴(yán)密觀察受試者有無不適等情況，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程監(jiān)測(cè)受試者的生命體征或特殊項(xiàng)目的檢查，保證原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，減少誤差。

3試驗(yàn)用藥品的管理

指定專人負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥品的接收、保存、使用、回收過程，保證所有試驗(yàn)用藥品僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，不得銷售。藥品接收時(shí)檢查項(xiàng)目包括：藥品名稱、劑量、規(guī)格、批號(hào)是否與藥品檢驗(yàn)報(bào)告一致，數(shù)量、有效期、保存條件是否標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用，同時(shí)檢查送藥人的身份證明。如果藥物經(jīng)郵寄到試驗(yàn)室，與申辦方聯(lián)系確認(rèn)后接收。根據(jù)藥品保存條件，選擇合適的儲(chǔ)存設(shè)備，專人專柜加鎖保管，記錄儲(chǔ)存環(huán)境的溫度、濕度，溫度、濕度變化時(shí)及時(shí)采取措施。藥品在使用過程中有污染、破損、掉落，不能丟棄，要保留交回申辦者。

4生物樣本的管理與測(cè)試

4.1生物樣本的編號(hào)在生物樣本的流轉(zhuǎn)過程中，生物樣本的編號(hào)具有唯一性，也就是說，生物樣本從產(chǎn)生后被賦予一個(gè)編號(hào)，這個(gè)編號(hào)將跟隨樣本的整個(gè)處置過程，備份樣本使用相同的編號(hào)。生物等效性試驗(yàn)中，根據(jù)受試者編號(hào)和采血時(shí)間點(diǎn)的順序確定生物樣本的編號(hào)，編號(hào)錯(cuò)誤會(huì)帶來試驗(yàn)結(jié)果的嚴(yán)重偏差。因此，全體研究人員包括護(hù)士都應(yīng)有團(tuán)隊(duì)精神，在生物樣本的編號(hào)采集、分離、保存、處理過程中應(yīng)規(guī)范操作，力保編號(hào)在從上向下傳遞的過程中準(zhǔn)確無誤，以保障試驗(yàn)質(zhì)量。

4.2生物樣本的采集樣本采集環(huán)節(jié)非常關(guān)鍵，國外文獻(xiàn)對(duì)不合格樣本原因及比例進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)排在第1位的是樣本溶血，其次是收集方法不正確[4-6]。因此，研究護(hù)士應(yīng)根據(jù)受試者給藥順序，雙人雙核對(duì)，嚴(yán)格遵守試驗(yàn)方案樣本采集要求，合理應(yīng)用采集技巧[7]，避免交叉感染[8]，避免樣本時(shí)間偏差及溶血的發(fā)生，確保樣本采集有效、準(zhǔn)確。

4.3血漿的分離采集的血樣立即分離出血漿。標(biāo)本離體后的保存有特殊要求，如溫度、濕度、光照、時(shí)間等，須嚴(yán)格按照規(guī)范操作。根據(jù)試驗(yàn)方案要求選用常溫或低溫低速離心機(jī)，避免藥物在離心過程中降解，保證試驗(yàn)質(zhì)量。轉(zhuǎn)移血漿樣品的過程中雙人核對(duì)容器的編號(hào)，避免丟失和混亂。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有受試者的血漿樣品單獨(dú)包裝，標(biāo)明以下信息：試驗(yàn)藥物名稱、周期、采集時(shí)間、采樣編號(hào)。

4.4血漿樣本的交接樣本交予試驗(yàn)室外部分析測(cè)試人員時(shí)，當(dāng)面清點(diǎn)。核對(duì)試驗(yàn)藥物名稱、生物樣本數(shù)量、儲(chǔ)存情況以及符合轉(zhuǎn)運(yùn)條件的設(shè)備，并附樣品流轉(zhuǎn)單。運(yùn)送的人員應(yīng)熟練掌握相關(guān)知識(shí)，在運(yùn)送工具的選擇、標(biāo)本的保存環(huán)境等方面嚴(yán)格按規(guī)定執(zhí)行，防止樣本在測(cè)試前發(fā)生差錯(cuò)。

4.5生物樣本測(cè)試確定用于生物樣本測(cè)試的儀器在投入使用前應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)。生物樣本的測(cè)試主要按照《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)分析測(cè)試進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)和方法學(xué)控制。

5原始文件和病例報(bào)告表(case report form,CRF)

生物等效性試驗(yàn)的原始文件包括受試者體檢表、觀察病歷、試驗(yàn)臨床監(jiān)護(hù)原始記錄本、分析測(cè)試原始記錄本和分析測(cè)試電子圖譜。研究護(hù)士應(yīng)及時(shí)收集整理體檢原始資料并將原始文件中的數(shù)據(jù)錄入CRF中，并與原始文件核對(duì)一致。避免受試者資料流失并及時(shí)反饋給醫(yī)師。受試者的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目和分析測(cè)試電子圖譜應(yīng)具有可溯源性。試驗(yàn)中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地填寫至病例報(bào)告表中，不得隨意更改。確因填寫錯(cuò)誤，做任何更正時(shí)應(yīng)保持原始記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和時(shí)間。記錄的修改應(yīng)符合GCP和試驗(yàn)室制定的標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序(standard operating procedure,SOP)要求。

6試驗(yàn)結(jié)果的電子錄入

生物樣本的測(cè)試結(jié)果需要錄入成電子格式以進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。由于數(shù)據(jù)量較大，工作繁瑣，因此單人單次錄入不能保證錄入的正確性。采用雙人雙錄入，在Excel中通過自動(dòng)對(duì)比的方式，能有效保證錄入結(jié)果的正確性。具體做法：①根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)情況，建立兩個(gè)相同的Excel表格由兩名研究人員分別錄入數(shù)據(jù)；②在第3個(gè)表格中采用if語句對(duì)相同位置的另兩個(gè)單元格的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，如果數(shù)據(jù)相同顯示為0，如果數(shù)據(jù)不同，顯示為1；③將所有比對(duì)結(jié)果為1的單元格采用條件格式標(biāo)注出來。

7試驗(yàn)報(bào)告的撰寫及審閱

試驗(yàn)結(jié)束后由主要試驗(yàn)人員完成報(bào)告的撰寫。報(bào)告的撰寫按照相應(yīng)的SOP要求進(jìn)行。報(bào)告撰寫完成后，由試驗(yàn)質(zhì)控人員對(duì)試驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行復(fù)核。復(fù)核方式主要采用列表打鉤的方法進(jìn)行。列表的內(nèi)容包括試驗(yàn)的主要信息：試驗(yàn)委托方；試驗(yàn)藥品及批號(hào)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要要素；受試者的體檢結(jié)果；測(cè)試方法是否包含了全部的確證信息；藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算是否合理；樣品統(tǒng)計(jì)方法是否合理；結(jié)論是否正確；受試者不良反應(yīng)信息是否完整；不良反應(yīng)和藥品的相關(guān)性結(jié)論是否合理；參考文獻(xiàn)引用是否合理，等等。

8隨行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、質(zhì)控人員和監(jiān)察員

除了在試驗(yàn)中指定復(fù)核人和審核人對(duì)試驗(yàn)操作和數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)督以外，還采取以下措施完善試驗(yàn)室的質(zhì)量保證體系。試驗(yàn)開展前編制的隨行SOP發(fā)放以確保每位參加研究人員便于取用參照。試驗(yàn)開展前指定質(zhì)量監(jiān)督員(一級(jí)質(zhì)控人員)跟蹤試驗(yàn)，確保試驗(yàn)遵循方案和SOP，協(xié)調(diào)各環(huán)節(jié)的銜接，在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)問題，迅速與研究者和申辦方協(xié)商解決。質(zhì)控人員記錄每次質(zhì)量檢查情況，并對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量檢查中發(fā)現(xiàn)的問題的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估定性，并督促試驗(yàn)研究人員進(jìn)行整改，以保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益得到保障。

9小結(jié)

在生物等效性試驗(yàn)過程中，每位研究人員在實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、操作技能、工作習(xí)慣、嚴(yán)謹(jǐn)程度、責(zé)任心方面均可能存在一定的差異性,為此,在臨床試驗(yàn)開始前,應(yīng)當(dāng)對(duì)研究護(hù)士及所有試驗(yàn)涉及人員就試驗(yàn)方案、有關(guān)SOP進(jìn)行培訓(xùn),并在試驗(yàn)開展過程中進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)察和稽查，保障數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，最大限度地減少數(shù)據(jù)記錄錯(cuò)誤、測(cè)量方法的誤差或偏差。研究護(hù)士應(yīng)嚴(yán)格掌握試驗(yàn)的準(zhǔn)入、排除標(biāo)準(zhǔn)，正確使用受試藥物是獲得科學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的第一步；嚴(yán)密觀察用藥后的反應(yīng)并做好監(jiān)護(hù)和有效應(yīng)急預(yù)案，保障受試者的權(quán)益是研究護(hù)士的重要職責(zé)；嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案正確及時(shí)采集標(biāo)本,配合標(biāo)本的處理、轉(zhuǎn)運(yùn)、保存以及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集、錄入都應(yīng)發(fā)揮護(hù)士的專業(yè)操作技能?？傊?，藥物試驗(yàn)中護(hù)理質(zhì)量控制僅僅是藥物試驗(yàn)中的一部分，更應(yīng)注重的是整個(gè)試驗(yàn)流程的標(biāo)準(zhǔn)化管理與質(zhì)量控制。質(zhì)量控制的水平能體現(xiàn)GCP管理的水平，規(guī)范試驗(yàn)過程，保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。研究護(hù)士應(yīng)加強(qiáng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)監(jiān)護(hù)病房規(guī)范化建設(shè)，把關(guān)每個(gè)質(zhì)量環(huán)節(jié)，將質(zhì)量意識(shí)貫穿于試驗(yàn)的始終，高質(zhì)量地完成人體生物等效性試驗(yàn)。生物等效性試驗(yàn)的成功完成，需要研究護(hù)士在內(nèi)的多方面研究人員的團(tuán)結(jié)協(xié)作，每位研究者除了熟悉試驗(yàn)的每個(gè)流程，明確自己在試驗(yàn)中的職責(zé)外，更應(yīng)強(qiáng)化自我管理意識(shí)，自覺提高對(duì)每個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量意識(shí)。參加藥物試驗(yàn)，研究護(hù)士亦需發(fā)揮主觀能動(dòng)性[9]，不斷拓寬知識(shí)面，提升科研水平，發(fā)揮自己在試驗(yàn)中的建設(shè)性作用[10]。

參考文獻(xiàn)：

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2005:1452-1601.

[2]王永強(qiáng)，趙建中.生物等效性研究的一般原則與特殊問題[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2010，26(1)：3-6.

[3]藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].國家食品藥品監(jiān)督管理局令第3號(hào),2003-06-04.

[4]Bonini P，Plebani M，Ceriotti F，etal.Errors in laboratory medicine[J].Clin Chem，2002，48(5)：691-698.

[5]Lippi G，Blanckaert N，Bonini P，etal.Haemolysis：An overviewof the leading cause of unsuitable specimens in clinical laboratories[J].Clin Chem Lab Med，2008，46(6)：764-772.

[6]Stark A，Jones BA，Chapman D,etal.Clinical laboratory specimen rejection-association with the site of patient care and patients characteristics[J].Arch Pathol Lab Med，2007，131(4):588-592.

[7]石冬敏，程釥，張志萍.標(biāo)本放置時(shí)間對(duì)凝血4項(xiàng)測(cè)定結(jié)果的影響[J].中華護(hù)理雜志，2002，37(5)：330.

[8]牛桂林,蔣國敏,李桂榮.血液病患者醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)[J].護(hù)理學(xué)雜志，2005，20(9):65-66.

[9]Sims J,Miracle VA.Phases of clinical trial[J].Dimensions of Critical Care Nursing，2002,21(4):152-153.

[10]胡麗,黃蘇寧,胡敏燕.護(hù)士在新藥臨床試驗(yàn)中的態(tài)度和職責(zé)[J].南方護(hù)理學(xué)報(bào),2005,12(4)：15.

(本文編輯張建華)

收稿日期：(2014-05-28；修回日期：2015-03-11)

作者簡(jiǎn)介：耿燕，副主任護(hù)師,本科，單位：210008，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院；錢薇單位：210008，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院。

中圖分類號(hào)：R471

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Bdoi:10.3969/j.issn.1009-6493.2015.11.045

文章編號(hào)：1009-6493(2015)04B-1392-03