Th17相關(guān)靶向藥物在銀屑病治療中的研究進(jìn)展

李爍 江從軍 金慧玲

Th17相關(guān)靶向藥物在銀屑病治療中的研究進(jìn)展

李爍 江從軍 金慧玲

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病。一些研究表明，Th17的相關(guān)細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。隨著銀屑病免疫發(fā)病機(jī)制研究的不斷進(jìn)展，靶向Th17途徑的新型生物制劑，包括白細(xì)胞介素17拮抗劑、白細(xì)胞介素17受體拮抗劑、白細(xì)胞介素23p19拮抗劑和白細(xì)胞介素12/23p40拮抗劑，為銀屑病的治療帶來(lái)了新的前景。研究顯示，新型生物靶向藥物盡管療效顯著，但也存在不良反應(yīng)，因此，需深入研究其臨床療效、安全性和耐受性，以便更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。

銀屑?。籘h17細(xì)胞；分子靶向治療；抗體，單克隆；細(xì)胞因子類(lèi)

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的累及皮膚和關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病，兒童發(fā)病率0.5%～1%，成人則為2%～3%［1］。Th17 細(xì)胞，是獨(dú)立于傳統(tǒng) CD4+T 細(xì)胞分類(lèi)的新型Th細(xì)胞亞群，其誘導(dǎo)條件、分化途徑、發(fā)育途徑及產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同于Th1/Th2型細(xì)胞，主要分泌白細(xì)胞介素（IL）17A、IL-17F、IL-21 和IL-22。初始的CD4+T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β和IL-6的協(xié)同誘導(dǎo)下，分化為T(mén)h17細(xì)胞，孤獨(dú)核受體（ROR）-γt是其分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子。銀屑病與Th17細(xì)胞的關(guān)系可以通過(guò)Th17細(xì)胞本身具有的生物學(xué)特性體現(xiàn)，Th17細(xì)胞被異常活化，并釋放大量細(xì)胞因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞及Th0、Th1細(xì)胞，使其增生分泌炎癥因子，同時(shí)表達(dá)某些趨化因子。這些細(xì)胞因子相互作用形成持久性炎癥，最終演變?yōu)槠つw的慢性炎癥損害。

作者單位：233000安徽，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科

1 Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子與銀屑病

1.1 IL-17：IL-17或IL-17A屬I(mǎi)L-17細(xì)胞因子家族，其中IL-17A是Th17譜系初級(jí)的細(xì)胞因子，具有多重效應(yīng)，主要作用是募集、活化中性粒細(xì)胞，并能夠直接抑制炎癥組織內(nèi)中性粒細(xì)胞的凋亡。IL-17誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CCR6的配體CCL20，可直接聚集CCR6陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)銀屑病皮損區(qū)，如髓樣樹(shù)突細(xì)胞和Th17細(xì)胞，阻斷IL-17，從而使動(dòng)物模型中銀屑病樣皮損病理學(xué)得到改善［2］。

1.2 IL-23：Th17細(xì)胞可選擇性表達(dá) IL-23受體（IL-23R），而IL-23R的表達(dá)又能夠迅速引起Th17細(xì)胞對(duì)由角質(zhì)形成細(xì)胞及樹(shù)突細(xì)胞等分泌IL-23的反應(yīng)，使活化的Th17細(xì)胞存活并增殖。IL-23是Th17細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子，對(duì)IL-17的產(chǎn)生量顯示了劑量依賴性上調(diào)作用。

1.3 IL-22：是Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子之一，IL-22不僅可以在體內(nèi)外誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增生并產(chǎn)生抗菌肽類(lèi)，還能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶 1，從而導(dǎo)致組織重塑。Ma等［3］用 IL-22抗體注射至銀屑病的動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)能阻止疾病進(jìn)展，減輕皮損厚度，并能降低Thl7相關(guān)因子。這一研究結(jié)果提示，中和IL-22可以成為治療Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性皮膚病的新靶點(diǎn)。

1.4 IL-21：是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，當(dāng)初始T細(xì)胞受到Th17細(xì)胞極化因子刺激時(shí)，IL-21即處于高表達(dá)狀態(tài)。IL-21在Th17細(xì)胞中的誘導(dǎo)作用通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子視黃酸相關(guān)的ROR-α、ROR-γt、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3被放大［4-6］。功能研究表明，皮下注射IL-21刺激小鼠的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，小鼠注射IL-21后，Th1/Th17細(xì)胞因子有所增加，中和IL-21可以降低表皮厚度和減少Th1細(xì)胞，并且阻礙人銀屑病異種移植小鼠模型中Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)［7-8］。研究表明，在應(yīng)用IL-12/23p40抗體優(yōu)特克單克隆抗體（ustekinumab）治療銀屑病患者的皮損中，IL-21 mRNA水平明顯減少［9］。說(shuō)明IL-21在皮膚損傷性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也提示IL-21可能是銀屑病或其他Th17細(xì)胞參與的自身免疫性疾病發(fā)病的潛在因素。

2 靶向藥物與銀屑病

隨著銀屑病免疫遺傳發(fā)病機(jī)制的不斷進(jìn)展，許多更具選擇性的靶向生物分子的治療手段更具吸引力，特別是靶向Th17細(xì)胞途徑的新型生物制劑［10］。

2.1 secukinumab（AIN457）：是一種全人源化 IgG1單克隆抗體，選擇性地結(jié)合和中和IL-17A［11］。IL-17A被認(rèn)為是銀屑病發(fā)病的核心機(jī)制，靶向IL-17A具有減輕炎癥反應(yīng)的作用，并且機(jī)體其他免疫功能不受影響。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅱ期劑量范圍研究中，125例銀屑病患者被隨機(jī)分為4組，分別單次接受secukinumab 25 mg及每4周給藥25 mg、75 mg、150 mg，12周后，4組患者達(dá)到銀屑病皮損程度評(píng)分（PASI）75%的比例依次為5%、19%、57%、82%，安慰劑組為9%［12］。同樣，在近期的兩項(xiàng)為期52周的Ⅲ期試驗(yàn)中，分別皮下注射secukinumab 300 mg、150 mg，開(kāi)始每周1次，連續(xù)5周，然后每4周給藥1次。12周后，兩項(xiàng)研究結(jié)果均表明接受高劑量secukinumab治療的患者PASI75比例高于其他組，且感染率明顯較低［13］。此外，McInnes 等［14］在關(guān)節(jié)性銀屑病患者中進(jìn)行的secukinumab隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，哈克殘疾指數(shù)（health assessment questionnaire disability index）和C反應(yīng)蛋白得到顯著改善。上述結(jié)果提示，secukinumab有望成為治療中重度銀屑病的有效藥物。

2.2 ixekizumab（LY2439821）：是一種新的人源化IgG4抗IL-17A單克隆抗體，高度選擇結(jié)合并中和IL-17A，阻斷其與受體結(jié)合，以此阻斷角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、β防御素、抗菌肽及趨化因子。一項(xiàng)療程為12周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，ixekizumab治療銀屑病組的患者PASI75或PASI90的比例顯著高于安慰劑組。其中，劑量為150 mg和75 mg治療組有40%患者銀屑病斑塊完全消失。治療組和安慰劑對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率相同，且均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［15］。對(duì)于累及頭皮、指甲和關(guān)節(jié)的銀屑病患者，Zhu等［16］觀察到更高劑量的ixekizumab能顯著改善患者的病情。在治療的第4和6周，患者已得到臨床改善，而在第12周有近90%的患者達(dá)到PASI75。

2.3 brodalumab（AMG827）：是抗 IL-17RA 的 IgG2完全單克隆抗體，能抑制IL-17A、IL-17E和IL-7A/F的作用，有部分IL-17激動(dòng)劑活性［17］。最近的數(shù)據(jù)表明，brodalumab能阻斷銀屑病患者皮損中IL-17的表達(dá)，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的表達(dá)基因快速轉(zhuǎn)錄變化，隨后引起炎癥細(xì)胞的異常［18］。在 Papp 等［19-20］為期120 周的開(kāi)放性研究中，PASI75、PASI90、PASI100應(yīng)答率在第12周和第120周分別為95%、85%、63%和86%、70%、51%。試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是鼻咽炎，上呼吸道感染，關(guān)節(jié)痛等。該試驗(yàn)表明，brodalumab治療中重度銀屑病表現(xiàn)出持續(xù)的臨床反應(yīng)和良好的安全性。他們的另一Ⅱ期研究表明，brodalumab對(duì)中重度斑塊狀銀屑病、關(guān)節(jié)性銀屑病及有過(guò)生物制劑使用史的患者均有較好的療效。

2.4 tildrakizumab（SCH900222）：是抗 IL-23p19 的IgG1/x的人源化單克隆抗體，其對(duì)IL-23p40及IL-12沒(méi)有親和力［21］。在一項(xiàng)關(guān)于銀屑病的Ⅱ期研究中，355 例患者分別接受 tildrakizumab 5、25、100 和200 mg，12周后，PASI75的應(yīng)答率相應(yīng)為33%、64%、66%和 74%，且較少發(fā)生不良反應(yīng)［22-23］。Papp等［21］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅱb期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)歷時(shí)52周共分為3個(gè)部分，355例慢性斑塊狀銀屑病患者被隨機(jī)分為4個(gè)治療組，分別在試驗(yàn)第1天，第4周，然后每12周接受tildrakizumab 5 mg、25 mg、100 mg、200 mg，安慰劑給藥時(shí)間同治療組。16周后，達(dá)到PASI75的比例依次為33.3%、64.4%、66.3%、74.4%、4.4%。在連續(xù)治療的52周內(nèi)，PASI75保持良好的應(yīng)答。隨訪72周，8例患者病情復(fù)發(fā)。在該試驗(yàn)中，存在可能與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎、淋巴水腫和黑素瘤等。

2.5 briakinumab：是人源化的抗IL-12/23p40單克隆抗體，干擾IL-12/23與T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的結(jié)合。Papp等［24］為了評(píng)估briakinumab對(duì)中重度銀屑病患者生活質(zhì)量的影響和臨床療效，將患者隨機(jī)分成治療組（n=981）和安慰劑組（n=484），12周后，治療組中超過(guò)半數(shù)的患者病情明顯改善，生活質(zhì)量指數(shù)明顯提高，關(guān)節(jié)炎癥狀也得到了緩解，該試驗(yàn)同時(shí)也表明，每隔4周比每隔12周給藥一次療效更明顯。在已完成的斑塊狀銀屑?、笃谂R床試驗(yàn)中，治療組（皮下注射briakinumab）患者第12周達(dá)到PASI75的比例為81%，但在這項(xiàng)研究中，7例具有高危因素的受試者發(fā)生了嚴(yán)重的心血管事件［25］。這也警示在生物制劑的治療上，要慎重選擇適應(yīng)人群。

3 結(jié)語(yǔ)

盡管Th17細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，但已為研發(fā)銀屑病新型生物靶向藥物提供了新思路，而靶向藥物治療銀屑病的研究結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用。

［1］Parisi R,Symmons DP,Griffiths CE,et al.Global epidemiology of psoriasis:a systematic review of incidence and prevalence［J］.J Invest Dermatol,2013,133（2）:377-385.

［2］Girolomoni G,Mrowietz U,Paul C.Psoriasis:rationale for targeting interleukin-17［J］.Br J Dermatol,2012,167（4）:717-724.

［3］Ma HL,Liang S,Li J,et al.IL-22 is required for Th17 cellmediated pathology in a mouse model of psoriasis-like skin inflammation［J］.J Clin Invest,2008,118（2）:597-607.

［4］Monteleone G,Pallone F,MacDonald TT.Interleukin-21:a critical regulator of the balance between effector and regulatory T-cell responses［J］.Trends Immunol,2008,29（6）:290-294.

［5］Liu SM,King C.IL-21-producing Th cells in immunity and autoimmunity［J］.J Immunol,2013,191（7）:3501-3506.

［6］Kwon H,Thierry-Mieg D,Thierry-Mieg J,et al.Analysis of interleukin-21-induced Prdm1 gene regulation reveals functional cooperation of STAT3 and IRF4 transcription factors［J］.Immunity,2009,31（6）:941-952.

［7］Caruso R,Botti E,Sarra M,et al.Involvement of interleukin-21 in the epidermal hyperplasia of psoriasis ［J］.Nat Med,2009,15（9）:1013-1015.

［8］Caruso R,Costanzo A,Monteleone G.Pathogenic role of interleukin-21 in psoriasis ［J］.Cell Cycle,2009,8 （22）:3629-3630.

［9］Gedebjerg A,Johansen C,Kragballe K,et al.IL-20,IL-21 and p40:potential biomarkers of treatment response for ustekinumab［J］.Acta Derm Venereol,2013,93（2）:150-155.

［10］Laws PM,Young HS.Current and emerging systemic treatment strategies for psoriasis［J］.Drugs,2012,72（14）:1867-1880.

［11］van den Berg WB,McInnes IB.Th17 cells and IL-17 a:focus on immunopathogenesis and immunotherapeutics［J］.Semin Arthritis Rheum,2013,43（2）:158-170.

［12］Papp KA,Langley RG,Sigurgeirsson B,et al.Efficacy and safety of secukinumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase II dose-ranging study ［J］.Br J Dermatol,2013,168 （2）:412-421.

［13］Langley RG,Elewski BE,Lebwohl M,et al.Secukinumab in plaque psoriasis-results of two phase 3 trials ［J］.N Engl J Med,2014,371（4）:326-338.

［14］McInnes IB,Sieper J,Braun J,et al.Efficacy and safety of secukinumab,a fully human anti-interleukin-17A monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severe psoriatic arthritis:a 24-week,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase II proof-of-concept trial ［J］.Ann Rheum Dis,2014,73 （2）:349-356.

［15］Ren V,Dao H Jr.Potential role of ixekizumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis ［J］.Clin Cosmet Investig Dermatol,2013,6:75-80.

［16］Zhu B,Edson-Heredia E,Cameron GS,et al.Early clinical response as a predictor of subsequent response to ixekizumab treatment:results from a phase II study of patients with moderate-to-severe plaque psoriasis ［J］.Br J Dermatol,2013,169（6）:1337-1341.

［17］Ryan C,Abramson A,Patel M,et al.Current investigational drugs in psoriasis ［J］.Expert Opin Investig Drugs,2012,21（4）:473-487.

［18］Russell CB,Rand H,Bigler J,et al.Gene expression profiles normalized in psoriatic skin by treatment with brodalumab,a human anti-IL-17 receptor monoclonal antibody ［J］.J Immunol,2014,192（8）:3828-3836.

［19］Papp K,Leonardi C,Menter A,et al.Safety and efficacy of brodalumab for psoriasis after 120 weeks of treatment ［J］.J Am Acad Dermatol,2014,71（6）:1183-1190.

［20］Papp K,Menter A,Strober B,et al.Efficacy and safety of brodalumab in subpopulations of patients with difficult-to-treat moderate-to-severe plaque psoriasis ［J］.J Am Acad Dermatol,2015,72（3）:436-439.

［21］Papp K,Tha?i D,Reich K,et al.Tildrakizumab (MK-3222),an anti-interleukin-23p19 monoclonal antibody,improves psoriasis in a phase Ⅱb randomized placebo-controlled trial ［J/OL］.Br J Dermatol,2015.［2015-07-29］.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.13932/abstract.［published online ahead of print Jun 03,2015］.

［22］Tausend W,Downing C,Tyring S.Systematic review of interleukin-12,interleukin-17,and interleukin-23 pathway inhibitors for the treatment of moderate-to-severe chronic plaque psoriasis:ustekinumab,briakinumab,tildrakizumab,guselkumab,secukinumab,ixekizumab,and brodalumab ［J］.J Cutan Med Surg,2014,18（3）:156-169.

［23］Leonardi CL,Gordon KB.New and emerging therapies in psoriasis［J］.Semin Cutan Med Surg,2014,33（2 Suppl 2）:S37-41.

［24］Papp KA,Sundaram M,Bao Y,et al.Effects of briakinumab treatment for moderate to severe psoriasis on health-related quality of life and work productivity and activity impairment:results from a randomized phase III study ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28（6）:790-798.

［25］Raychaudhuri SP.Role of IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis［J］.Clin Rev Allergy Immunol,2013,44（2）:183-193.

T helper type 17 cell-targeted drugs in the treatment of psoriasis

Li Shuo,Jiang Congjun,Jin Huiling.
Department of Dermatovenereology,First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,China

Psoriasis is an immune-mediated chronic inflammatory disease.Some studies have indicated that T helper type 17 （Th17） cell-related cytokines play a key role in the development of psoriasis.With further insight into the immunopathogenesis of psoriasis,new biological agents targeting the Th17 cell pathway,including interleukin （IL）-17 antagonists,IL-17 receptor antagonists,IL-23p19 antagonists and IL-12/23p40 antagonists,have brought new prospects for the treatment of psoriasis.Studies have shown that these new biological targeted drugs extert marked therapeutic effects,but they also have adverse effects.Thus,further studies are needed to evaluate the clinical efficacy,safety and tolerability of these targeted drugs,so as to offer a better guide to their rational administration in clinical practice.

Psoriasis;Th17 cells； Molecular targeted therapy;Antibodies,monoclonal;Cytokines

Jin Huiling,Email:xiaoyuzhou1@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.011

2013年蚌埠醫(yī)學(xué)院科研課題（byky1353）；中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)澳美制藥銀屑病研究基金

金慧玲，Email:xiaoyuzhou1@aliyun.com

本文主要縮寫(xiě)：IL：白細(xì)胞介素，ROR：孤獨(dú)核受體，PASI：銀屑病皮損程度評(píng)分，IgG：免疫球蛋白G

2014-12-16）