淋巴瘤樣丘疹病診斷和治療新進(jìn)展

熊競(jìng)舒 陳浩

淋巴瘤樣丘疹病診斷和治療新進(jìn)展

熊競(jìng)舒 陳浩

淋巴瘤樣丘疹病是一種低度惡性的T細(xì)胞淋巴瘤，屬于皮膚CD30陽性淋巴增生性疾病譜中的一種疾病。臨床表現(xiàn)為壞死性丘疹或結(jié)節(jié)，消退后可遺留淺表瘢痕，皮損具有復(fù)發(fā)性和自愈性，通?？梢姴煌瑫r(shí)期的皮損共存。組織學(xué)表現(xiàn)多樣，呈現(xiàn)出譜系改變，主要特點(diǎn)是出現(xiàn)CD30陽性的腫瘤細(xì)胞，易和其他良惡性疾病相混淆。淋巴瘤樣丘疹病尚無特效的治療方法，現(xiàn)有治療均不能改變疾病的自然病程，一般不需要積極治療。本病預(yù)后良好，但有繼發(fā)其他惡性淋巴瘤的可能，需要長(zhǎng)期隨訪。

淋巴瘤樣丘疹?。涣馨土?，T細(xì)胞；診斷；病理學(xué)，臨床；免疫表型分型

淋巴瘤樣丘疹病（LyP），臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的、自愈性丘疹結(jié)節(jié)伴潰瘍結(jié)痂，組織學(xué)有大的、異形性淋巴細(xì)胞增生。2005年世界衛(wèi)生組織（WHO）和歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）共同確定了皮膚淋巴瘤的分類，WHO-EORTC皮膚淋巴瘤分類中將其歸類為原發(fā)性皮膚CD30陽性淋巴增生性疾病譜［1］，認(rèn)為其是病譜的良性端。

作者單位：210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所病理科

1 發(fā)病機(jī)制

LyP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)原發(fā)皮膚CD30陽性淋巴增生性疾病均和病毒感染有關(guān)。年輕患者患病前常有急性病毒感染史，推測(cè)病毒是LyP最可能的誘因［2］，但皮損中均未檢測(cè)出致瘤性或嗜淋巴細(xì)胞的病毒［3］。腫瘤細(xì)胞常表達(dá)CD30，已知CD30是Th2細(xì)胞活化的標(biāo)志，可通過表達(dá)FLICE樣抑制蛋白抑制淋巴細(xì)胞凋亡。CD30轉(zhuǎn)錄過程中等位基因特異性調(diào)控可能在LyP發(fā)病中發(fā)揮作用［4］。特應(yīng)性皮炎可能與兒童 LyP的發(fā)生有關(guān)［5］。

2 臨床特征

LyP患者多為成年人，發(fā)病多見于40～60歲，兒童發(fā)病率低［5］。臨床表現(xiàn)為紅斑丘疹，伴壞死、潰瘍，可自發(fā)性愈合。皮損可成群出現(xiàn)，不同時(shí)期的皮損可共存，軀干和四肢最常見，偶爾可累及肢端、頭面部和肛門生殖器，也有發(fā)生于口腔黏膜LyP的報(bào)道［6-7］。LyP呈慢性經(jīng)過，病程短者持續(xù)數(shù)月，反復(fù)發(fā)作者可持續(xù)十余年［7］。兒童患者可出現(xiàn)進(jìn)展迅速的壞死結(jié)節(jié)，伴典型的丘疹性損害。有學(xué)者提出，局限性LyP的概念，局限性LyP占所有LyP的13%～22%，平均發(fā)病年齡28歲，組織學(xué)和經(jīng)典LyP無差異，但皮損局限于某一解剖區(qū)域［8］。瘙癢和瘢痕形成是LyP最常見的癥狀，瘢痕常為萎縮性或呈痘瘡樣改變［9］。

3 組織病理學(xué)及免疫表型

組織病理上，LyP呈現(xiàn)出譜系表現(xiàn)，以前根據(jù)浸潤(rùn)模式、CD30陽性細(xì)胞數(shù)量的多少將LyP分為A、B、C 3種組織學(xué)亞型，近來根據(jù)不同的組織學(xué)特點(diǎn)，又增加了數(shù)種亞型。

A型：最常見，病變呈楔形，表皮常增生，部分可呈假上皮瘤樣或角化棘皮瘤樣增生［10］。真皮內(nèi)大而非典型的淋巴細(xì)胞散在或成簇存在，混有大量炎癥細(xì)胞。異形淋巴細(xì)胞CD30強(qiáng)陽性，通常表達(dá)CD4，不表達(dá)CD8，全T細(xì)胞抗原不同程度的缺失［7］。

B型：較少見，小到中等大小的非典型淋巴細(xì)胞在真皮淺層帶狀浸潤(rùn)，部分細(xì)胞親表皮，這些細(xì)胞有腦回狀細(xì)胞核，組織學(xué)類似于蕈樣肉芽腫，CD30少數(shù)細(xì)胞陽性或陰性［11］，CD3、CD4 常陽性，CD8 陰性［12］。

C型：大而非典型的淋巴細(xì)胞在真皮內(nèi)成簇或成片分布，炎癥背景細(xì)胞較少，組織學(xué)類似免疫表型皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤［7］。部分腫瘤也可以表達(dá)EMA，但不表達(dá)ALK。

D型：大量中等大小的非典型性淋巴細(xì)胞在表皮內(nèi)呈派杰樣浸潤(rùn)，缺乏中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞，血管周圍致密淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴顯著的血管病變［13］。這些細(xì)胞表達(dá) CD30、CD8 和細(xì)胞毒分子，CD4陰性，CD5 常缺失［14-15］。

E型：小到中等大的淋巴細(xì)胞侵犯真皮血管及皮下脂肪血管，呈血管中心性和破壞性浸潤(rùn)，部分有血管內(nèi)血栓及血管炎樣改變，類似親血管的淋巴瘤。淋巴細(xì)胞 CD30、CD8 陽性，通常表達(dá) CD3、CD5［16］，但不表達(dá)CD56，EB病毒原位雜交也是陰性。

F型：中等到大的非典型CD30陽性T淋巴細(xì)胞親毛囊浸潤(rùn)，而毛囊上皮增生、毛囊囊狀擴(kuò)張、毛囊完全破壞和毛囊黏蛋白沉積少見［17］。

具有6p25.3重排的LyP：好發(fā)于老年人，皮損局限，皮膚外器官不受累。6p25.3存在DUSP22-IRF4的染色體重排。組織學(xué)具有雙向模式，大量非典型小到中等大小的淋巴細(xì)胞親表皮浸潤(rùn)，真皮深部可見致密的、大的淋巴細(xì)胞聚集形成腫瘤結(jié)節(jié)。CD30在表皮內(nèi)淋巴細(xì)胞呈弱陽性，而在真皮呈強(qiáng)陽性。腫瘤細(xì)胞常不表達(dá)CD4和CD8，但表達(dá)CD3和 TCRβf1［18］。

4 診斷和鑒別診斷

4.1 CD30陽性的反應(yīng)性疾病：

病毒感染：皮膚病毒感染（副痘病毒、皰疹病毒和傳染性軟疣病毒多見）可能是模擬LyP的反應(yīng)性疾病中最常見的一種。二者均可有丘疹樣損害、相對(duì)惰性的病程，組織學(xué)均可出現(xiàn)大而不典型的CD30陽性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。但病毒感染無反復(fù)發(fā)作的臨床表現(xiàn)，細(xì)胞無TCR基因重排［3］。

疥瘡結(jié)節(jié)：常累及腹股溝、生殖器、臀部和腋窩褶皺部位，呈結(jié)節(jié)狀，常伴瘙癢，很少有破潰。組織病理上有大量的致密的淋巴組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)。CD30陽性的淋巴細(xì)胞還表達(dá)CD3、CD4［7］?？梢愿鶕?jù)特殊發(fā)病部位、接觸史鑒別。

藥物性假性淋巴瘤：臨床表現(xiàn)更為多形性，常伴瘙癢。淋巴組織樣細(xì)胞在真皮淺層呈致密的帶狀浸潤(rùn)或血管周圍浸潤(rùn)，細(xì)胞呈腦回樣，有大而不規(guī)則的深染細(xì)胞核。但該病通常有系統(tǒng)用藥史，于初始治療后的數(shù)周至數(shù)月內(nèi)發(fā)生［19］。

急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹：臨床也表現(xiàn)為大量自愈性壞死性丘疹，但病程較LyP短，皮損更小、更加散在［7］。組織學(xué)上該病有界面改變、淋巴細(xì)胞缺乏異型性、和血管炎改變關(guān)系更密切。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞主要表達(dá)CD8，可伴有少數(shù)CD30陽性的不典型大細(xì)胞［20］。

4.2 其他類型淋巴瘤：原發(fā)皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤同LyP C型HE和免疫表型均相似。鑒別主要依靠臨床，該病臨床表現(xiàn)為一個(gè)或數(shù)個(gè)潰瘍性結(jié)節(jié)，病變體積常 >2 cm，極少數(shù)可自愈［13］。

原發(fā)性皮膚侵襲性親表皮性CD8陽性細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤：主要和LyP D型鑒別。其臨床表現(xiàn)為軀干及四肢快速進(jìn)展的潰瘍及腫物，病程兇險(xiǎn)，無自愈傾向。組織學(xué)有顯著的CD8陽性細(xì)胞毒性的異形淋巴細(xì)胞親表皮浸潤(rùn)，通常不呈楔形，細(xì)胞表達(dá)CD45RA，少數(shù)表達(dá) CD30［21］。

派杰病樣網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥：蕈樣肉芽腫的一種組織學(xué)亞型，以頭部或手足部單發(fā)性紅斑斑塊為特征［14］，細(xì)胞表達(dá) CD3、CD8、，很少表達(dá)細(xì)胞毒蛋白和CD30，浸潤(rùn)細(xì)胞通常局限于表皮［22］。

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤：主要需要和LyP E型鑒別。表現(xiàn)為泛發(fā)的、快速進(jìn)展的紅斑、斑塊，通常伴潰瘍，預(yù)后極差。典型組織學(xué)表現(xiàn)為血管中心性和血管破壞性浸潤(rùn)，約25%的病例可表達(dá)CD30［1］。細(xì)胞表達(dá)CD56，且EB病毒原位雜交陽性可以和LyP鑒別。

5 繼發(fā)惡性腫瘤

LyP 是一種良性、自限性疾病，但 20%～40%［2，11］可繼發(fā)其他類型的淋巴瘤，第2種淋巴瘤可先于、同時(shí)或在LyP發(fā)生之后出現(xiàn)，常見類型有蕈樣肉芽腫、間變大細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。男為女的2.5倍，半數(shù)男性繼發(fā)的腫瘤為皮膚原發(fā)間變大細(xì)胞淋巴瘤，而多數(shù)女性為蕈樣肉芽腫［23］。兒童LyP繼發(fā)惡性腫瘤的概率相對(duì)成人低，主要為非霍奇金淋巴瘤［24］。

6 治療和預(yù)后

LyP尚無有效的治療方法，現(xiàn)有治療均不能改變疾病的自然病程，也無法減少LyP相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因此，需要進(jìn)行個(gè)體化治療，權(quán)衡治療的短期內(nèi)受益和潛在的毒副作用。

6.1 觀望療法：對(duì)于少量非瘢痕性皮損，通常給予觀望療法。當(dāng)LyP病程中皮損變大時(shí)，可觀察4～6周看皮損是否可以自行消退。如果無消退，應(yīng)給予相應(yīng)處理［25］。

6.2 甲氨蝶呤（MTX）：雖然MTX不能誘導(dǎo)永久緩解，也不能改變疾病的自然病程，但可以快速誘導(dǎo)頑固皮損的緩解，有減輕復(fù)發(fā)的傾向。臨床常用小劑量 MTX，每次 ≤ 25 mg，間隔 1～4 周［25］。MTX 治療需警惕有無相關(guān)禁忌證，如嚴(yán)重的肝腎疾病、骨髓抑制、妊娠等，患者長(zhǎng)期口服MTX應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白和血常規(guī)。

6.3 光療：MTX治療無效或有禁忌證者，應(yīng)考慮光療。一項(xiàng)有19例患者的回歸性研究表明，接受補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法后，5例完全緩解，13例部分緩解。但是停止治療后短期內(nèi)病情復(fù)發(fā)［25］。要注意不合理的紫外線光暴露會(huì)增加皮膚腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

6.4 糖皮質(zhì)激素：?jiǎn)为?dú)外用糖皮質(zhì)激素和（或）聯(lián)合其他治療方案能夠加速皮損的愈合，但并不能阻止新發(fā)皮損，口服糖皮質(zhì)激素通常對(duì)LyP治療無效［25］。

6.5 其他：受體選擇性維A酸類藥物（貝沙羅?。V譜抗病毒劑（α干擾素）、抗CD30單克性抗體（SGN-30）療效同MTX相似。僅1例報(bào)道應(yīng)用Toll樣受體激動(dòng)劑咪喹莫特，皮損完全緩解。上述治療方案因樣本量較少尚未作為一線治療來推薦［25］。

LyP的5年生存率達(dá)100%，10年生存率92%。年齡、種族、皮損病變范圍、原發(fā)皮損類型、對(duì)初始治療的反應(yīng)和組織學(xué)類型與預(yù)后無關(guān)［1］。TCR基因重排陽性、混合類型的LyP可能進(jìn)展為惡性淋巴瘤［9］。

7 結(jié)語

雖然LyP在50年前就已經(jīng)被描述，但其病理學(xué)譜至今仍在擴(kuò)大。LyP臨床呈惰性，但病理學(xué)表現(xiàn)多樣，且易和其他惡性疾病相混淆，臨床特征仍具有很重要的診斷價(jià)值。同時(shí)需要強(qiáng)調(diào)病理學(xué)、皮膚病學(xué)、血液病學(xué)等多學(xué)科綜合思維在診斷中的重要性［7］。

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Diagnosis and treatment of lymphomatoid papulosis

Xiong Jingshu,Chen Hao.
Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Lymphomatoid papulosis （LyP）,a low-grade malignant T-cell lymphoma,belongs to the spectrum of cutaneous CD30+lymphoproliferative diseases.It clinically manifests as necrotic papules or nodules,and superficial scar may be left after regression in some cases.Since lesions tend to recur and heal spontaneously,the lesions at different stages of evolution usually coexist.The histologic manifestations of LyP are various,and usually present as a spectrum.Pathologically,LyP is characterized by the presence of CD30+neoplastic cells,and can easily be mistaken for other benign or malignant diseases.At present,no specific treatments for LyP are available,and no treatments can alter the natural history of LyP.In general,active treatments are not recommended.LyP has a good prognosis,but may be followed by other malignant lymphomas,so a long-term follow-up is warranted.

Lymphomatoid papulosis; Lymphoma, T-Cell; Diagnosis; Pathology, clinical;Immunophenotyping

Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.005

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)（BL2012003）

陳浩，Email:ch76ch@163.com

2015-01-07）