動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊放射性核素標(biāo)記分子探針的研究進(jìn)展

李帥 李劍明

動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊放射性核素標(biāo)記分子探針的研究進(jìn)展

李帥 李劍明

動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊破裂及隨后發(fā)生的血栓形成和心肌壞死是急性冠狀動(dòng)脈（簡(jiǎn)稱冠脈）事件發(fā)生的病理基礎(chǔ)，急性冠脈事件的發(fā)生危險(xiǎn)主要取決于易損斑塊的組成成分而不是血管的狹窄程度。易損斑塊具有如下特征：纖維帽較薄、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞凋亡、斑塊內(nèi)出血及新生微血管生成。以凋亡細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、氧化低密度脂蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶、組織因子、αvβ3整合素和微鈣化為靶向的放射性核素標(biāo)記分子探針已用于易損斑塊的診斷研究，并表現(xiàn)出潛在的臨床應(yīng)用前景。

動(dòng)脈粥樣硬化；放射性同位素；分子探針；斑塊

1 前言

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）易損斑塊破裂及隨后發(fā)生的血栓形成和心肌壞死是急性心肌梗死、心源性猝死和急性血運(yùn)重建等急性冠狀動(dòng)脈（簡(jiǎn)稱冠脈）事件發(fā)生的病理基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈事件的發(fā)生危險(xiǎn)主要取決于易損斑塊的組成成分而不是管腔的狹窄程度[1]。

近年來(lái)，已有多種影像學(xué)技術(shù)用于易損斑塊的檢測(cè)，包括冠脈造影、血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干成像和溫度測(cè)量法等，這些檢查技術(shù)雖然能在一定程度上判斷斑塊的大致成分，但由于均為有創(chuàng)性檢查，因此在臨床上的廣泛應(yīng)用受到一定限制。電子束CT雖然在顯示斑塊鈣化方面優(yōu)勢(shì)顯著，但不能顯示中等病變和無(wú)鈣化斑塊；冠脈CT造影雖然能無(wú)創(chuàng)性地顯示冠脈管腔的狹窄程度和斑塊負(fù)荷情況，并且對(duì)鈣化和非鈣化斑塊顯示較好，但仍然不能在早期明確區(qū)分易損斑塊。因此，上述檢查手段對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)易損斑塊有一定的局限性[2]。而放射性核素標(biāo)記的分子探針作為一種無(wú)創(chuàng)性的檢查手段，可以反映斑塊的活性成分和內(nèi)部的代謝信息，從分子代謝特征方面實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確地探測(cè)易損斑塊，為易損斑塊檢測(cè)提供了一種全新的手段。

2 診斷AS的放射性核素標(biāo)記分子探針

易損斑塊的主要特征是：纖維帽較薄或不完整、脂質(zhì)核心占整個(gè)斑塊體積的1/2以上、斑塊內(nèi)新生微血管和大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞凋亡以及斑塊內(nèi)出血。由于易損斑塊的病理機(jī)制復(fù)雜，其標(biāo)志物尚無(wú)統(tǒng)一定論，目前的研究認(rèn)為，巨噬細(xì)胞、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）、氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，OxLDL）、組織因子（tissue factor，TF）、新生微血管和斑塊內(nèi)微鈣化對(duì)斑塊的穩(wěn)定性起著重要作用[3－4]，現(xiàn)應(yīng)用于臨床或進(jìn)行臨床前藥理評(píng)價(jià)的放射性核素分子探針主要以上述成分為靶點(diǎn)。

2.1 細(xì)胞凋亡顯像

細(xì)胞凋亡是AS病變后期的主要特征之一，尤其是巨噬細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的主要因素。細(xì)胞凋亡后磷脂酰絲氨酸由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)移向外膜。由于Annexin V（膜聯(lián)蛋白V）與磷脂酰絲氨酸具有高親和力，采用放射性核素標(biāo)記Annexin V進(jìn)行細(xì)胞凋亡顯像，可間接地反映體內(nèi)血管發(fā)生的AS病變[5]。

Kolodgie等[6]應(yīng)用球囊拉傷聯(lián)合高脂喂養(yǎng)建立兔AS模型，采用99Tcm-Annexin V進(jìn)行顯像實(shí)驗(yàn)，結(jié)果：給藥后2 h損傷處放射性攝取明顯，標(biāo)記物在體內(nèi)快速清除，離體顯像顯示損傷處的攝取是正常動(dòng)脈壁的9.3倍，組織學(xué)檢查證實(shí)放射性攝取與巨噬細(xì)胞凋亡存在相關(guān)性（r=0.47，P=0.04），而與血管平滑肌細(xì)胞無(wú)明顯相關(guān)性（r=0.08，P=0.73）。Kietselaer等[7]報(bào)道了4例頸動(dòng)脈病變患者的99Tcm-Annexin V顯像研究，其中2例患者顯像前3 d出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，其余2例為6個(gè)月之前發(fā)作。該研究結(jié)果顯示，只有新近發(fā)生短暫性腦缺血的患者出現(xiàn)放射性攝取，顯像后進(jìn)行的動(dòng)脈切除術(shù)病理檢查發(fā)現(xiàn)，99Tcm-Annexin V攝取陽(yáng)性的病變血管中含有大量巨噬細(xì)胞，并有斑塊內(nèi)出血，免疫組織化學(xué)染色呈陽(yáng)性；而攝取陰性的病變血管內(nèi)巨噬細(xì)胞含量較少，未見(jiàn)斑塊內(nèi)出血，免疫組織化學(xué)染色呈陰性。

2.2 細(xì)胞代謝顯像

由于易損斑塊中含有大量巨噬細(xì)胞，代謝旺盛，18F-FDG作為葡萄糖類似物可被巨噬細(xì)胞大量攝取。Rudd等[8]對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的患者行18FFDG PET檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)側(cè)穩(wěn)定斑塊相比，易損斑塊放射性攝取明顯增加，動(dòng)脈內(nèi)膜切除標(biāo)本體外分析顯示，18F-FDG主要聚集在斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞中。應(yīng)用18F-FDG診斷頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈優(yōu)于冠脈的主要原因是心肌細(xì)胞的18F-FDG攝取較高。最新研究報(bào)道表明，患者顯像前攝入高蛋白、高脂肪、低碳水化合物飲食可獲得較好的顯像結(jié)果[9]。此外，藥物、飲食及生活方式都會(huì)影響18F-FDG的攝取[10－11]。目前，18F-FDG已用于新型抗AS藥物的療效評(píng)價(jià)中，用以顯示斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞的活動(dòng)度變化。

此外，易損斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞增殖，膽堿參與其中細(xì)胞膜的形成。Laitinen等[12]評(píng)價(jià)了11C-膽堿在AS模型鼠和正常小鼠體內(nèi)的生物分布，結(jié)果顯示AS模型鼠主動(dòng)脈處放射性攝取明顯高于正常小鼠（P=0.016），免疫組織化學(xué)和放射性自顯影實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，斑塊內(nèi)放射性攝取高于血管壁細(xì)胞。11C-膽堿在血液中的清除速率快，給藥后10 min靶/血值為5.5，與18F-FDG類似，其小鼠心臟中的放射性攝取較高，但Kato等[13]的研究顯示11C-膽堿在人的心臟中攝取較低，然而目前未見(jiàn)關(guān)于11C-膽堿應(yīng)用于人AS的診斷報(bào)道。

2.3 MMP顯像

易損斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞分泌MMP，該酶可降解纖維帽和細(xì)胞外基質(zhì)成分，從而增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。MMP可分為兩類：游離型和膜結(jié)合型[14]。研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)AS斑塊中游離型MMP（主要為MMP-2和MMP-9）表達(dá)增加[15－16]。

MMP抑制劑可結(jié)合游離型MMP，99Tcm-RP805作為MMP抑制劑可特異性結(jié)合MMP-2和MMP-9。Ohshima等[17]進(jìn)行了99Tcm-RP805的載脂蛋白E缺陷鼠顯像實(shí)驗(yàn)，給藥3 h后顯像，結(jié)果顯示病變血管部位放射性攝取明顯高于對(duì)照組，免疫組織化學(xué)和病理學(xué)檢查結(jié)果顯示放射性攝取與MMP-2（r=0.65，P=0.013）、MMP-9（r=0.62，P=0.008）表達(dá)及巨噬細(xì)胞（r=0.81，P=0.009）含量具有顯著的相關(guān)性。與18F-FDG相比，99Tcm-RP805在心肌細(xì)胞內(nèi)的攝取較低，有利于冠脈成像[18]。

Haider等[19]應(yīng)用球囊拉傷聯(lián)合高脂喂養(yǎng)建立兔AS模型，分別進(jìn)行了99Tcm-RP805和111In-Annexin顯像實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明損傷處放射性攝取明顯，且99Tcm-RP805優(yōu)于111In-Annexin，分別為（0.087± 0.018）%ID/g和（0.03±0.01）%ID/g，二者的攝取相關(guān)性顯著（r=0.62，P＜0.0001）。當(dāng)給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物氟伐他汀或停止高脂飼料喂養(yǎng)后，放射性攝取明顯降低。因此，99Tcm-RP805可用于抗AS藥物的療效評(píng)價(jià)[20]。

2.4 凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體（lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor，LOX）

OxLDL在AS的病理發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[21]，LOX-1作為OxLDL的主要受體，在內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等中表達(dá)，參與OxLDL內(nèi)吞、內(nèi)皮激活、損傷、功能失調(diào)及凋亡等多個(gè)病理過(guò)程，通過(guò)多種途徑促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展[22－23]。

Ishino等[24]建立兔AS模型，進(jìn)行了99Tcm-LOX-1-mAb（mAb：?jiǎn)慰寺】贵w）的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，分別于給藥10 min和24 h后顯像，結(jié)果顯示10 min時(shí)血液中放射性攝取明顯，24 h后放射性基本清除，模型組動(dòng)物主動(dòng)脈處放射性攝取明顯，對(duì)照組動(dòng)物主動(dòng)脈處無(wú)放射性攝取。顯像結(jié)束后處死動(dòng)物，模型組主動(dòng)脈放射性攝取為對(duì)照組的10倍。放射性自顯影和組織切片檢查結(jié)果表明，放射性攝取與LOX-1表達(dá)的相關(guān)性顯著（r=0.64，P＜0.0001）。

2.5 TF

TF屬于跨膜糖蛋白，在AS斑塊中廣泛表達(dá)，主要存在于巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)中[25]。TF參與凝血酶的激活、血栓及新生微血管形成，研究發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)TF的含量影響其穩(wěn)定性[26]。在人體易損斑塊中TF含量高于穩(wěn)定斑塊[27]。

Temma等[28]建立兔AS模型，進(jìn)行99Tcm-TF-mAb的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，給藥后24 h處死動(dòng)物。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組靶部位的放射性攝取為對(duì)照組的6.1倍，易損斑塊處放射性攝取分別是新生血管和穩(wěn)定斑塊的3.0倍和2.4倍，放射性自顯影和免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示放射性攝取與TF表達(dá)的相關(guān)性顯著（r=0.64，P＜0.0001）。

2.6 糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）

RAGE屬于免疫球蛋白超家族，在正常機(jī)體中，血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌少量的RAGE[29]，OxLDL與RAGE結(jié)合并活化，造成斑塊不穩(wěn)定，容易發(fā)生破裂。Cipollone等[30]研究發(fā)現(xiàn)RAGE在易損斑塊中高表達(dá)，特別是在糖尿病患者體內(nèi)。

Johnson等[31]完成了99Tcm-anti-RAGE F（ab'）2在豬體內(nèi)的顯像研究，結(jié)果顯示給藥后6 h血液中放射性基本清除，可見(jiàn)靶部位放射性攝取明顯，而對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)放射性攝取。顯像結(jié)束后進(jìn)行病理學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)99Tcm-anti-RAGE F（ab'）2的放射性攝取與RAGE表達(dá)的相關(guān)性顯著（r=0.82，P=0.002）。

2.7 斑塊內(nèi)新生血管

斑塊內(nèi)微血管形成是斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)和出血的病理基礎(chǔ)[32]。αvβ3整合素屬于細(xì)胞表面糖蛋白受體，在新生血管、巨噬細(xì)胞和活化內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)[33]。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）是一種多肽小分子，對(duì)αvβ3具有很高的親和力。斑塊內(nèi)新生血管會(huì)導(dǎo)致斑塊體積變大，誘發(fā)破裂。

Laitinen等[34]完成了18F-Galacto-RGD在AS小鼠中的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明給藥1.5 h后實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物在主動(dòng)脈處的放射性攝取明顯高于對(duì)照組。給藥后2 h處死動(dòng)物進(jìn)行放射性自顯影實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明放射性攝取與巨噬細(xì)胞含量有關(guān)。Beer等[35]報(bào)道了10例頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者在進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)前進(jìn)行18F-Galacto-RGD PET/CT顯像，結(jié)果表明狹窄處放射性攝取明顯高于非狹窄處，放射性攝取與αvβ3表達(dá)的相關(guān)性顯著（r=0.79，P=0.026），而放射性自顯影和免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，放射性攝取與巨噬細(xì)胞含量（r=0.37，P=0.299）和微動(dòng)脈含量（r=0.48，P=0.176）無(wú)顯著相關(guān)性。

2.8 斑塊內(nèi)微鈣化活動(dòng)

斑塊鈣化是指斑塊纖維帽和脂核內(nèi)鈣鹽的沉積。鈣化是AS的重要特征之一，微鈣化可以預(yù)測(cè)斑塊的危險(xiǎn)程度[36]。CT檢查的冠脈鈣化指數(shù)不能作為診斷易損斑塊的標(biāo)準(zhǔn)，CT不能有效地反映出斑塊內(nèi)微鈣化[37]。

Joshi等[38]報(bào)道了80例患者（40例心肌梗死患者、40例穩(wěn)定型心絞痛患者）18F-NaF和18F-FDG的PET/CT顯像。心肌梗死患者中有9例在顯像結(jié)束后進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)膜切除，18F-NaF顯像中37例患者冠脈出現(xiàn)攝取，易損斑塊攝取明顯高于穩(wěn)定斑塊；易損斑塊和穩(wěn)定斑塊對(duì)于18F-FDG均有攝取，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。頸動(dòng)脈中18F-NaF攝取顯著，標(biāo)本體外分析結(jié)果顯示頸動(dòng)脈中存在明顯的鈣化、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞凋亡和壞死核心。穩(wěn)定型心絞痛患者顯像結(jié)束后進(jìn)行血管內(nèi)超聲檢查，18例患者冠脈出現(xiàn)18F-NaF攝取，血管內(nèi)超聲顯示，高放射性攝取部位表現(xiàn)出明顯的易損特征：正性重構(gòu)、微鈣化和壞死核心。

3 小結(jié)

理想的AS易損斑塊分子探針應(yīng)對(duì)易損斑塊具有較高的親和力、靈敏度和靶向性。因?yàn)橐讚p斑塊病灶部位在血管壁，要求探針在血液中快速清除，提高靶/血值，受周圍組織放射性本底影響小，以獲得良好的顯像效果。

現(xiàn)階段研究的顯像劑主要有3種類型：抗體、生物小分子和化學(xué)小分子?？贵w類顯像劑特異性好，但相對(duì)分子質(zhì)量大，血液清除緩慢，需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能達(dá)到理想的靶/血值，通過(guò)基因工程的方法使抗體小型化可以彌補(bǔ)這項(xiàng)不足，即99Tcmanti-RAGE F（ab'）2較其他抗體類顯像劑具有較快的體內(nèi)清除速率。生物小分子的相對(duì)分子質(zhì)量小，血液清除速率快，其中18F-Galacto-RGD表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)明確其用于診斷AS的價(jià)值。18F-NaF屬于化學(xué)小分子，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，制備工藝成熟，在臨床中主要用于骨顯像，而易損斑塊顯像研究擴(kuò)展了其應(yīng)用范圍，當(dāng)前研究表明18F-NaF對(duì)于易損斑塊診斷具有重要的價(jià)值。此外，冠脈橫切面面積一般小于10 mm2，并有心臟干擾，因而對(duì)斑塊顯像要求圖像分辨率足夠高，PET的空間分辨率（4～5 mm）明顯優(yōu)于SPECT（10～16 mm），更適合用于核醫(yī)學(xué)檢查。適用于AS易損斑塊早期診斷的正電子核素標(biāo)記探針將會(huì)是研究重點(diǎn)和未來(lái)發(fā)展方向之一。

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Research progress of molecular probes labeled with radionuclide for imaging of atherosclerosis vulnerable plaque

Li Shuai,Li Jianming.Department of Nuclear Medicine,TEDA International CardiovascularHospital,TianjinMedicalUniversityCardiovascularClinicalInstitute,Tianjin300457,China Corresponding author：Li Jianming,Email：ichlim@163.com

The spontaneous rupture of vulnerable atherosclerotic plaques and subsequent thrombus formation and myocardial necrosis are currently recognized as the primary mechanisms of acute coronary events.The dangerous of acute coronary events is mainly determined by plaque′s components,not by degree of luminal obstruction.Vulnerable plaque is characterized by a thin fibrous cap,accumulation of inflammatory cells,apoptosis,intraplaque hemorrhage,and revascularization.Several radionuclide probes target including apoptosis,macrophages,oxidized low density lipoprotein,matrix metalloproteinase, tissue factor,αvβ3 integrin and microcalcification have shown the potential to detect the rupture-prone atherosclerotic plaque in vivo.

Atherosclerosis;Radioisotopes;Molecular probes;Plaque

2014-10-27）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.01.017

300457，天津醫(yī)科大學(xué)心血管病臨床學(xué)院泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

李劍明（Email：ichljm@163.com）