中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌骨轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

劉延慶，應(yīng)栩華，徐　輝，孫倩倩

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州　310053；2.浙江省立同德醫(yī)院，浙江 杭州　310012）

中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌骨轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

劉延慶1，應(yīng)栩華2，徐輝l，孫倩倩1

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州310053；2.浙江省立同德醫(yī)院，浙江 杭州310012）

肺癌骨轉(zhuǎn)移；中醫(yī)藥；中西醫(yī)結(jié)合治療；綜述

肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率一直居高不下，而骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更是達(dá)到30%～55%［1］。初診便確診為肺癌骨轉(zhuǎn)移的達(dá)到了80%［2］。最新的研究報(bào)道部分地區(qū)肺癌患者初診時(shí)的骨轉(zhuǎn)移率在Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中己達(dá)到了48%，在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ED-SCLC）中已達(dá)到40%［3］。溶骨性破壞是骨轉(zhuǎn)移的主要破壞方式，主要表現(xiàn)為骨與關(guān)節(jié)疼痛、血鈣升高、壓迫脊髓以及發(fā)生骨折、壓迫脊髓引起神經(jīng)功能障礙，甚至?xí)l(fā)生癱瘓等多種骨相關(guān)事件（SREs）［4］等。臨床數(shù)據(jù)表明，發(fā)展成SREs后的骨轉(zhuǎn)移患者只有4.1個(gè)月的中位生存周期［5］?；颊叩纳钯|(zhì)量因骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生而明顯降低。如何有效控制肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與發(fā)展已成為肺癌防治研究中的重大難題。從目前來看，對(duì)于肺癌轉(zhuǎn)移骨的治療，中醫(yī)藥在其中占據(jù)著不可或缺的地位。通過中西醫(yī)結(jié)合治療，可以很好的改善患者的生存質(zhì)量、降低放療毒副作用、延長生命周期。現(xiàn)筆者將近年來中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展綜述以下。

1　病因病機(jī)

對(duì)于骨轉(zhuǎn)移瘤，古代文獻(xiàn)中記載較為粗略，僅能根據(jù)癥狀表現(xiàn)將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨瘤”“骨痹”“骨疽”“骨蝕”“骨巖”等范疇。《靈樞·刺節(jié)真邪》云:“虛邪之中人也，灑漸動(dòng)形，起毫毛而發(fā)腠理，其入深，內(nèi)搏于骨，則為骨痹?！泵鞔悓?shí)功在《外科正宗·癭瘤論》中曰:“……骨瘤者，形色紫黑，堅(jiān)硬如石，疙瘩高起，推之不移，昂昂堅(jiān)貼于骨?！敝嗅t(yī)學(xué)者認(rèn)同腫瘤是一種“局部屬實(shí)，全身屬虛”的疾病?！叭硖摗敝饕悄I氣的虧虛，“局部實(shí)”與痰瘀交結(jié)密切相關(guān)。本病形成的主要原因包括血瘀、痰濁、癌毒，病位在肺、骨，且與脾、肝、腎密切聯(lián)系，故治療應(yīng)以“標(biāo)本兼顧”為原則，予于扶正祛邪、補(bǔ)益肝腎、活血化痰、清熱解毒為大法，隨證酌情加減。鄧芳柏等［6］認(rèn)為臨床以寒、痰、瘀三者最易侵犯骨而引起病變。豐哲等［7-8］認(rèn)為癌癥晚期屬于“虛勞”范疇，本病因正氣不足，脾虛失于運(yùn)化，久病氣虛邪氣內(nèi)結(jié)于骨而形成。趙嫻［9］根據(jù)骨轉(zhuǎn)移的起始、演變和形成，認(rèn)為寒與虛在本病發(fā)病過程中相互交織，從而將證型分為陰毒虛熱、氣陰兩虛兩個(gè)方面。陸兵［10］認(rèn)為痰、瘀、虛三者是骨轉(zhuǎn)移發(fā)病的根源，從而將證型歸納為如下五個(gè)方面:氣滯血瘀、肺脾虛弱、肺陰虛、氣陰兩虛、痰熱阻肺。奚穎［11］認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移的病因病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要是肺脾氣虛，其次是氣陰兩虛及陰虛內(nèi)熱；標(biāo)實(shí)則為痰濁壅滯。馮利［12］認(rèn)為肺癌骨轉(zhuǎn)移與正氣虧虛、癌毒內(nèi)生、痰瘀互結(jié)密切相關(guān)，并提出肺癌骨轉(zhuǎn)移可分為肺腎陰虛證、寒濕痹阻證、陰寒凝結(jié)證、瘀血阻絡(luò)證、熱瘀互結(jié)證、痰結(jié)血瘀證、脾腎陽虛證、氣血兩虛證等八型。

2　中西醫(yī)結(jié)合治療

2.1中醫(yī)藥結(jié)合放療放療是被國內(nèi)外專家所認(rèn)同的毒副作用小并且行之有效的治療手段。其中80%～90%的患者可通過化療緩解疼痛，并且止痛的作用時(shí)間更長。DT（劑量總量）30Gy/10次是被公認(rèn)的放療模式。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者，究竟是采取多次小劑量照射還是單次大劑量照射，目前還存在著分歧，雖然國內(nèi)外對(duì)單次照射和多次照射進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，但結(jié)果未有定論［13-14］。但是可以肯定的是，對(duì)于改善患者的生存質(zhì)量，中醫(yī)藥結(jié)合放療發(fā)揮的作用是重要的。

黃輝等［15］根據(jù)23例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的具體情況，采用不同的放療方案，予中藥扶正減毒顆粒（生黃芪，生地，牛地榆，黃苓，天花粉，當(dāng)歸）與放療同步服用，結(jié)果91.3%患者的疼痛得到了改善，有91%患者KSP升高，有9%患者降低或未變，患者平均生存時(shí)間提高到9.3個(gè)月。王志光等［16］治療肺癌骨轉(zhuǎn)移61例，對(duì)照組31例采用骨轉(zhuǎn)移灶姑息性放療、唑來膦酸靜脈滴注及對(duì)癥治療；治療組30例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服獨(dú)活寄生湯（獨(dú)活、桑寄生、杜仲、牛膝、秦艽、防風(fēng)、人參、甘草、當(dāng)歸、白芍、熟地）。從治療開始至隨后的6個(gè)月內(nèi)，治療組發(fā)生SREs的概率低于對(duì)照組（P＜0.05），治療組平均生存周期為24.92±1.91周，對(duì)照組為19.56±1.63周。本研究表明中西醫(yī)結(jié)合療法在提高患者生存率和生活質(zhì)量等各個(gè)方面優(yōu)于單純放療。

2.2中醫(yī)藥結(jié)合化療化療不僅產(chǎn)生毒副作用，降低患者的生活質(zhì)量，還使療效的評(píng)價(jià)受到干擾，但化療對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移的作用目前仍是不可替代的，尤其對(duì)于僅有骨轉(zhuǎn)移Ⅳ期的患者效果較佳?；熢谘娱L患者生存期、控制癥狀方面仍具有明顯的優(yōu)勢，腫瘤細(xì)胞可以通過全身化療的方法將其直接殺死，從而延長患者的生命周期，提高了生存質(zhì)量。中醫(yī)藥結(jié)合化療在減輕患者臨床癥狀方面發(fā)揮著不可或缺的作用。葉平勝等［17］采用牟重臨的經(jīng)驗(yàn)方扶正消積湯（檳榔炭、雞內(nèi)金、水紅子、黨參、白術(shù)、山藥、木香、貫眾、蕪荑、荷葉）加減聯(lián)合NP方案（去甲長春花堿聯(lián)合順鉑）治療非小細(xì)胞肺癌多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移36例，與僅予NP方案治療的36例相比，治療組止痛總有效率為77.18%，明顯高于對(duì)照組的33.13%（P＜0.05），且治療后治療組血清Ca2+、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6的水平較對(duì)照組顯著低（P＜0.05），提示扶正消積湯能夠抑制骨吸收、緩解疼痛、提高機(jī)體免疫力，延長患者帶癌生存的時(shí)間。王友清等［18］將36例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為兩組，治療組18例，應(yīng)用扶正祛邪湯（生黃芪、薏苡仁、半枝蓮、白花蛇舌草、夏枯草、山藥、茯苓、補(bǔ)骨脂、白術(shù)、麥冬、穿山甲、菟絲子、人參、生地黃等）取合NP方案治療肺癌骨轉(zhuǎn)移36例，對(duì)照組18例單用NP化療，結(jié)果治療組患者在骨與關(guān)節(jié)痛緩解以及活動(dòng)能力改善方面均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3中醫(yī)藥結(jié)合手術(shù)僅有10%的骨轉(zhuǎn)移患者選擇外科手術(shù)來緩解疼痛或壓迫，外科手術(shù)歸根到底就是最大限度地切除腫瘤塊而不影響功能及穩(wěn)定性。是否選擇手術(shù)治療要根據(jù)具體情況而定。區(qū)偉等［19］認(rèn)為對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性骨折的治療，身體狀況好的患者可以考慮外科手術(shù)，對(duì)于不能耐受手術(shù)的患者來說，中醫(yī)手法治療是不二選擇。中醫(yī)正骨是并發(fā)病理性骨折不能耐受手術(shù)患者的合適選擇。

2.4中醫(yī)藥結(jié)合放療、化療目前，多學(xué)科聯(lián)合治療是發(fā)展趨勢，尤其是放療、化療綜合治療［20］。根除局部病灶采用放療行之有效，姑息性放療是目前治療骨轉(zhuǎn)移的常用手段；至于亞臨床病灶化療是不二選擇。呂世良等［21］對(duì)39例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者按照標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行放療、化療，做放療期間均配合自擬溫腎活血湯（熟附予、肉桂、杜仲、菟絲子、枸杞子、鹿角霜、山茱萸、懷山藥、熟地、當(dāng)歸尾、桃仁、紅花）口服。治療l個(gè)療程（3個(gè)月）后，患者均疼痛緩解，生存質(zhì)量改善。張妮等［22］將60例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為兩組各30例，予青蒿鱉甲湯（青蒿、鱉甲、細(xì)生地、知母、牡丹皮）聯(lián)合抗腫瘤（放療聯(lián)合NP方案）及唑來膦酸治療的治療組，在緩解疼痛、改善活動(dòng)能力和生活能力方面均優(yōu)于僅予抗腫瘤加唑來膦酸治療的對(duì)照組。研究結(jié)果表明中醫(yī)藥可以減輕放、化療的毒副作用，增強(qiáng)機(jī)體機(jī)能，控制臨床癥狀。

3　結(jié)語

肺癌晚期容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，患者生存時(shí)間短，生活質(zhì)量低下，死亡率高。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展日新月異，但肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效及預(yù)后仍不甚理想。放化療及手術(shù)在治療骨轉(zhuǎn)移瘤方面有著較肯定的療效，也往往產(chǎn)生毒副作用而加劇病情進(jìn)展；而中醫(yī)藥在減輕骨轉(zhuǎn)移瘤癥狀、提高生存質(zhì)量、延長生命周期等方面具有重要作用，并能提高機(jī)體對(duì)放化療的耐受性。中醫(yī)中藥治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的研究雖然處于起步階段，但已顯示出了較好的效果，已成為骨轉(zhuǎn)移瘤治療的方法之一。但目前中醫(yī)藥治療肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤還存在用藥規(guī)范、療效標(biāo)準(zhǔn)、辨證分型不統(tǒng)一等問題，且缺少大樣本的臨床試驗(yàn)。從文獻(xiàn)報(bào)道的分析來看，中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效有一定的優(yōu)勢，但目前的療效尚不能令人滿意。相信隨著對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移中西醫(yī)結(jié)合治療研究的繼續(xù)深入，中醫(yī)藥必將在肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤的綜合治療中發(fā)揮出更大的作用。

［1］Chang M C，Chen J H，Liang J A，et al.Meta-analysis: comparison of F-18 fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and bone scintigraphy in the detection of bone metastasis in patients with lung cancer［J］.Academic Radiology，2012，19（3）:349-357.

［2］Jong Mu Sun，Jin Seok Ahn，Soohyeon Lee，et al.Predictors of skeletal-related events in non-small cell lung cancer patients with bonemetastases［J］.Lung Cancer，2011，71 （1）:89-93.

［3］Nobuyuki Katakami，Hiroshi Kunikane.Prospectire Study on the Incidence of Bone Metastasis（BM）and Skeletal-Related Events（SREs）in Patients（pts）with StageⅢB andⅣLung Cancer［J］.Journal of Thoracic Oncology，2014，9（2）:231-238.

［4］Coleman R E.Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity［J］.Clin Cancer Res，2006，12 （20）:6243-6249.

［5］Delea T，Langer C，McKiernan J，et al.The cost of treatment of skeletal related events in patients with bone metastases from lung cancer［J］.Oncology，2004，67（5-6）:390-396.

［6］鄧芳柏，趙小青，劉良犄.溫陽解凝之陽和湯治療肺癌淺析［J］.中醫(yī)藥通報(bào)，2006，5（3）:24.

［7］豐哲，王大偉，黃有榮，等.參苓白術(shù)散方合四物湯加味改善轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者生存質(zhì)量的近期臨床觀察［J］.廣西中醫(yī)藥，2006，29（4）:10-12.

［8］豐哲，林宗漢，陳躍平，等.參苓白術(shù)散加味對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移COX-2、VEGF表達(dá)調(diào)控的影響［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2013，24（1）:105-107.

［9］趙嫻.肺癌不同中醫(yī)證型與骨轉(zhuǎn)移關(guān)系的初步探討［D］.廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2008.

［10］陸兵.Ⅳ期肺腺癌初治患者的中醫(yī)證型及臨床特點(diǎn)分析［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

［11］奚穎.肺癌骨轉(zhuǎn)移證型分布規(guī)律的研究［D］.杭州:浙江中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

［12］馮利.簡明中西醫(yī)結(jié)合腫瘤病學(xué)［M］，北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2008:389-397.

［13］張軍，付彬玉，李濤，等.肺癌骨轉(zhuǎn)移放療止痛治療劑量學(xué)與臨床療效分析［J］.四川醫(yī)學(xué)，2009，8（12）:1883-1884.

［14］Maranzano E，Trippa F，Casale M，et al.8Gy single dose radio—therapy is effective in metastatic spinal cord compression:resultsof a phaseⅢrandomized multicentre Italian trial［J］.Radiotherapy and Ontology，2009，93（2）:174-179.

［15］黃輝，楊瑞峰，徐鵬飛，等.中藥配合放療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移療效觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，26（10）:1275-1277.

［16］王志光，李新，王三虎，等.獨(dú)活寄生湯對(duì)肺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移放療患者骨相關(guān)事件的影響［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2013，20（5）:70-71.

［17］葉平勝，葉子，朱玲，等.扶正消積湯聯(lián)合化療對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者細(xì)胞因子的影響［J］.浙江中醫(yī)雜志，2011，46 （6）:402-403.

［18］王友清，葉子.扶正祛邪湯合化療對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者細(xì)胞因子的影響［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，17（5）: 293-294.

［19］區(qū)偉，曾偉雄，李正華，等.非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的中西醫(yī)治療探討［J］.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2008，8（1）: 56-57.

［20］孫燕，趙平.臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展［M］.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2005:183.

［21］呂世良，賈勇士，吳樹強(qiáng)，等.溫腎活血湯配合放化療治療骨轉(zhuǎn)移瘤82例［J］.中醫(yī)正骨，2011，23（6）:70-71.

［22］張妮，葉骉飛，代麗，等.青蒿鱉甲湯治療肺癌骨轉(zhuǎn)移療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（18）:2019-2020.

（編輯劉強(qiáng)）

R734.2

A

2095-4441（2015）04-0079-03

2015-07-06

浙江中醫(yī)藥防治重大疾病攻關(guān)計(jì)劃（編號(hào):2011ZGG001）

應(yīng)栩華，yyingxh@163.com