胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

康彩梅 牛建清

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性最常見生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，也是導(dǎo)致全球女性惡性腫瘤死亡的首要原因之一［1］。2010年美國有43 470例新發(fā)EC患者，且7 950例患者死于EC［2］。最近報(bào)道英國每年有1 900多例女性死于EC。約25%的EC患者在絕經(jīng)前發(fā)生，約5%的EC患者年齡＜40歲［3］。在EC發(fā)生發(fā)展中具體的分子生物學(xué)機(jī)制并不確切。手術(shù)治療仍然是早期EC的最有效的主要治療方法［4］，但手術(shù)治療使女性喪失了進(jìn)一步的生育能力，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的絕經(jīng)癥狀，嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量。進(jìn)一步探索EC的病因是近期研究的熱點(diǎn)，同時(shí)也為EC的防治提供有效的參考［5］。雌激素在EC發(fā)生中的作用已經(jīng)被證實(shí)。最近國內(nèi)外研究報(bào)道，多囊卵巢綜合征、肥胖等代謝綜合征(過去稱胰島素抵抗綜合征)與EC發(fā)生存在相關(guān)［6，7］。多囊卵巢綜合征、肥胖等代謝綜合征的主要病生基礎(chǔ)是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，那么，IR可能是代謝綜合征和EC的中間橋梁。國內(nèi)外研究均顯示IR與EC發(fā)生密切相關(guān)［8，9］。下面我們對IR如何促進(jìn)EC發(fā)生作一綜述。

1 雌激素與EC

EC分為雌激素依賴性和非雌激素依賴性。雌激素依賴性稱Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣癌，組織學(xué)分化良好，臨床上多見;非雌激素依賴性稱Ⅱ型非子宮內(nèi)膜樣癌，臨床上不多見，侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后差［6］。Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣癌在EC患者中占75% ～85%，其發(fā)生發(fā)展受雌激素影響大。最近流行病學(xué)研究報(bào)道雌激素刺激子宮內(nèi)膜增殖在Ⅱ型非子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)生發(fā)展中也同樣存在［10］。

子宮內(nèi)膜位于子宮最內(nèi)層，受周期性雌激素刺激。子宮內(nèi)膜癌起源于子宮內(nèi)膜腺體的一層上皮細(xì)胞。研究報(bào)道，EC的主要原因是子宮內(nèi)膜受持續(xù)無拮抗的雌激素刺激而引起子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，進(jìn)而惡變［11］。

雌激素由外源性或內(nèi)源性產(chǎn)生，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)EC患者雌激素生物合成方面有異常變化。例如，EC患者下調(diào)子宮內(nèi)膜17β-羥化類固醇脫氫酶-2(17βHSD-2)的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞色素P450芳香化酶和17β-羥化類固醇脫氫酶-5(17βHSD-5)的表達(dá)［12］。類固醇生成酶的改變影響EC患者雌激素水平，使其雌激素升高。另外，子宮內(nèi)膜惡變細(xì)胞可能放大雌激素效應(yīng)(雌激素由卵巢產(chǎn)生經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)子宮內(nèi)膜)。

2 多囊卵巢綜合征與EC

多囊卵巢綜合征是世界上最常見的不孕不育疾病，占育齡女性的4% ～18%［13］。多囊卵巢綜合征在女性內(nèi)分泌、代謝和生育方面起負(fù)面影響，是由于此患者排卵障礙進(jìn)而孕激素缺乏的緣故。多囊卵巢綜合征由于孕激素相對缺乏使子宮內(nèi)膜處于一個(gè)持續(xù)增殖狀態(tài)。年輕多囊卵巢綜合征患者是EC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征伴子宮內(nèi)膜增生進(jìn)展成EC的風(fēng)險(xiǎn)是非多囊卵巢綜合征患者的4倍。盡管多囊卵巢綜合征是EC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但有研究報(bào)道，多囊卵巢綜合征并不一定都發(fā)展成EC，EC患者并不一定都經(jīng)歷過多囊卵巢綜合征。

雌激素刺激子宮內(nèi)膜增殖，孕激素作為一個(gè)保護(hù)因素拮抗雌激素抑制子宮內(nèi)膜增殖。以孕激素為主的口服避孕藥可抑制子宮內(nèi)膜增殖，糾正月經(jīng)周期紊亂，但約30%的多囊卵巢綜合征患者對此治療無效［14］。另外，＞30%的Ⅰ型EC患者由于孕激素抵抗對孕激素治療無效［15］，推測可能子宮內(nèi)膜增生期到內(nèi)分泌期的持續(xù)轉(zhuǎn)換障礙導(dǎo)致孕激素抵抗。這就又提出了一個(gè)新的問題，多囊卵巢綜合征患者孕激素抵抗可能是EC發(fā)生的原因。這種情況并未得到證實(shí)，因?yàn)樵屑に氐挚乖谧訉m內(nèi)膜異位中存在，但子宮內(nèi)膜異位和EC發(fā)生無關(guān)［16］。因此，可能存在多囊卵巢綜合征發(fā)展成EC的其他機(jī)制(獨(dú)立于孕激素抵抗)存在。

肥胖是多囊卵巢綜合征的常見臨床特征，多囊卵巢綜合征肥胖者相對于非肥胖者更易內(nèi)分泌代謝紊亂。研究報(bào)道，50% ～70%的多囊卵巢綜合征患者表現(xiàn)出IR，這提示IR可能促進(jìn)EC的發(fā)生。

3 肥胖與EC

臨床流行病學(xué)研究報(bào)道，肥胖和2型糖尿病可增加EC的發(fā)病率和病死率［17，18］。肥胖是由于脂肪組織中脂肪細(xì)胞肥大、增生或兩者組合。脂肪組織是動態(tài)變化的，胰島素是一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞體積和數(shù)目的激素。與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗中，脂肪細(xì)胞的功能障礙是一個(gè)主要促進(jìn)因素［19］。

雌激素由女性脂肪組織中的基質(zhì)細(xì)胞生成。另外，脂肪組織中前脂肪細(xì)胞有高水平的芳香化酶，肥胖或糖尿病超重者大量脂肪組織加強(qiáng)了腎上腺雄激素的芳香化作用，最終引起血液循環(huán)中雌激素水平升高。肥胖女性中性激素結(jié)合球蛋白水平降低，進(jìn)而游離雌激素增加，增強(qiáng)了雌激素活性。與胰島素抵抗相關(guān)的多囊卵巢綜合征患者中，性激素改變可能起一個(gè)次要作用促進(jìn)EC的發(fā)生。組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，肥胖者子宮內(nèi)膜增殖和Ⅰ型 EC發(fā)生密切相關(guān)［20，21］。因此，肥胖者EC發(fā)生是由于在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下性激素失衡引起。

4 IR與EC

IR定義為在代謝活動中胰島素敏感性降低，繼發(fā)引起胰島素水平增加來滿足體內(nèi)代謝活動［22］。多囊卵巢綜合征和肥胖共同的病生基礎(chǔ)是IR。

血液循環(huán)中胰島素由胰腺β-細(xì)胞生產(chǎn)和分泌的，通過調(diào)節(jié)肝葡萄糖生成和脂肪肌肉組織糖攝取來達(dá)到葡萄糖穩(wěn)態(tài)［23］。胰島素在不同的組織和細(xì)胞中有不同的作用，在不同組織執(zhí)行不同生物活動由兩種胰島素受體亞型胰島素受體 α(IRα)和胰島素受體 β(IRβ)完成。IRα是配體結(jié)合領(lǐng)域，由配體自身磷酸化激活。研究報(bào)道，IR或高胰島素血癥可增加EC的侵襲性，是非雌激素依賴性EC的高危因素［24］。在體內(nèi)，總胰島素受體和胰島素受體α(IRα)在EC表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組;在體外，胰島素受體α(IRα)的超表達(dá)增強(qiáng)了EC細(xì)胞生長［25］。這表明胰島素信號激活和EC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，胰島素直接作用于其敏感性組織如肝臟、肌肉及脂肪組織［25］。然而，胰島素是作為有絲分裂素在子宮內(nèi)膜惡變中起直接作用，還是胰島素引起代謝紊亂在其惡變中起間接作用，有待于將來更進(jìn)一步研究［26］。

子宮內(nèi)膜從正常到惡化轉(zhuǎn)變通過幾條不同的分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如胰島素樣生長因子-1(IGF-1)信號途徑。血液中高IGF-1水平是不同部位惡性腫瘤的高危因素［23］。研究發(fā)現(xiàn)，對IGF-1無效的白鼠子宮發(fā)育不全;IGF結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)的超表達(dá)對IGF-1信號途徑起負(fù)面作用，降低子宮對IGF-1的反應(yīng)［23］。這些結(jié)果提示在正常子宮內(nèi)膜中IGF-1和IGFBP-1協(xié)調(diào)表達(dá)的重要性。在正常子宮內(nèi)膜，雌激素增加IGF-1的表達(dá)，但孕激素增加IGFBP-1合成，IGFBP-1反過來抑制IGF-1表達(dá)和活性。此外，胰島素也通過下調(diào)子宮內(nèi)膜IGFBP-1的表達(dá)來增加IGF-1的生物活性。慢性高胰島素血癥誘導(dǎo)卵巢分泌雄激素，并且也增加雄激素向雌激素的芳香化轉(zhuǎn)化。正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞通過上述信號途徑調(diào)節(jié)可轉(zhuǎn)變成EC細(xì)胞，表明IR與EC有關(guān)。序列分析表明了胰島素和IGF-1有40%～50%的共同來源，胰島素受體α(IRα)和IGF-1受體有84%的共同來源。此外，在體內(nèi)胰島素受體和IGF-1受體共同聚集于混合異四聚體，用同等的方式分別接受胰島素和IGF-1的刺激。胰島素和IGF-1均能刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生，子宮內(nèi)膜細(xì)胞共同表達(dá)胰島素受體和IGF-1受體，胰島素和IGF-1信號途徑協(xié)同交叉作用共同促進(jìn)EC的發(fā)生發(fā)展。胰島素和IGF-1活性在EC發(fā)生發(fā)展中起重要作用，另外，幾個(gè)細(xì)胞間分子機(jī)制如PI3K、PTEN、AKT和mTOR也在EC的發(fā)生中起一定的作用［17，26］。上面介紹了多囊卵巢綜合征和肥胖中IR或高胰島素血癥對子宮內(nèi)膜的影響，表明了多囊卵巢綜合征和肥胖有一個(gè)共同的發(fā)病機(jī)制—IR，在EC發(fā)生發(fā)展中起作用。

5 二甲雙胍與EC

臨床治療主要集中在與EC相關(guān)的子宮內(nèi)膜增生階段［6］，這階段包括單純性增生、復(fù)雜性增生和非典型性增生［11］。多囊卵巢綜合征伴子宮內(nèi)膜非典型增生患者，如不進(jìn)行臨床處理，約30%發(fā)展成EC［27］?；A(chǔ)和臨床研究表明二甲雙胍和口服避孕藥的綜合治療可逆轉(zhuǎn)多囊卵巢綜合征中子宮內(nèi)膜非典型增生和胰島素抵抗［28］。最近報(bào)道，以二甲雙胍和口服避孕藥的綜合治療除可緩解IR癥狀外還可逆轉(zhuǎn)早期EC或提高EC患者生存率［29］。二甲雙胍是一種雙胍類降糖藥，經(jīng)常用于女性Ⅱ型糖尿病治療。二甲雙胍最主要的作用是緩解IR，增加胰島素敏感性，促進(jìn)多囊卵巢綜合征患者組織對葡萄糖利用。二甲雙胍除增加肝臟、肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性外，也增加了子宮內(nèi)膜的胰島素敏感性，因此，在體內(nèi)二甲雙胍也可能有直接的抗腫瘤作用。

EC的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的、動態(tài)的病變過程，這病變發(fā)展通過細(xì)胞通路和信號級聯(lián)放大途徑。以二甲雙胍為主的綜合治療可逆轉(zhuǎn)病變子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)歸為正常子宮內(nèi)膜，在臨床和基礎(chǔ)研究中是大家關(guān)注的熱點(diǎn)。多囊卵巢綜合征、肥胖等胰島素抵抗綜合征與Ⅰ型EC發(fā)生密切相關(guān)，那么，胰島素抵抗誘導(dǎo)Ⅰ型EC的具體分子生物學(xué)機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

Ⅰ型雌激素依賴性EC是最常見的EC類型，手術(shù)治療可導(dǎo)致女性生育能力的喪失，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重絕經(jīng)癥狀，因此也是社會經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生關(guān)注的問題。雌激素是自分泌還是旁分泌影響EC發(fā)生仍然不清楚，但性激素不平衡引起子宮內(nèi)膜病理學(xué)改變已經(jīng)被證實(shí)。許多臨床研究表明多囊卵巢綜合征、肥胖等胰島素抵抗綜合征和EC發(fā)生發(fā)展相關(guān)。胰島素抵抗綜合征的主要發(fā)病基礎(chǔ)是IR。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)IR與EC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。胰島素通過IGF-1等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與雌激素協(xié)同交叉作用促進(jìn)EC細(xì)胞增殖、抑制其凋亡。二甲雙胍通過緩解IR對早期EC起到一定的治療作用。IR是否成為EC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?IR與EC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的具體機(jī)制如何?這些問題有待于臨床和分子生物學(xué)更進(jìn)一步研究。

1 Yang S，Thiel KW，Leslie KK.Progesterone:the ultimate endometrial tumor suppressor.Trends Endo crinol Metab，2011，22:145-152.

2 Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010.CA Cancer J Clin，2010，60:277-300.

3 Amant F，Moerman P，Neven P，et al.Endometrial cancer.Lancet，2005，366:491-505.

4 Lee WL，Lee FK，Su WH，et al.Hormone therapy for younger patients with endometrial cancer.Taiwan J Obstet Gynecol，2012，51:495-505.

5 Tong XM，Lin XN，Jiang HF，et al.Fertility-preserving treatment and pregnancy outcomes in the early stage of endometrial carcinoma.Chin Med J(Engl)，2013，126:2965-2971.

6 Di Cristofano A，Ellenson LH.Endometrial carcinoma.Annu Rev Pathol，2007，2:57-85.

7 Zhang Y，Liu Z，YU X，et al.The association between metabolic abnormality and Endometrial cancer:a large case-control study in China.Gynecol Oncol，2010，117:41-46.

8 Cust AE，Allen NE，Rinaldi S，et al.Serum levels of C-peptide，IGFBP-1 and IGFBP-2 and endometrial cancer risk;results from the European prospective investigation into cancer and nutrition.Int J Cancer，2007，120:2656-2664.

9 劉子瑜，張潔清，莫哲倫，等.胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生相關(guān)性研究.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2014，30:706-709.

10 Setiawan VW，Yang HP，Pike MC，et al.Type I and II endometrial cancers:have they different risk factors?J Clin Oncol，2013，31:2607-2618.

11 Horn LC，Meinel A，Handzel R，et al.Histopathology of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma:an update.Ann Diagn Pathol，2007，11:297-311.

12 Ito K，Utsunomiya H，Yaegashi N，et al.Biological roles of estrogen and progesterone in human endometrial carcinoma--new developments in potential endocrine therapy for endometrial cancer.Endocr J，2007，54:667-679.

13 Moran LJ，Hutchison SK，Norman RJ，et al.Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome.Cochrane Database Syst Rev，2011，CD007506.

14 Aghajanova L，Velarde MC，Giudice LC.Altered gene expression profiling in endometrium:evidence for progesterone resistance.Semin Reprod Med，2010，28:51-58.

15 Gu C，Zhang Z，Yu Y，et al.Inhibiting the PI3K/Akt pathway reversed progestin resistance in endometrial cancer.Cancer Sci，2011，102:557-564.

16 Munksgaard PS，Blaakaer J.The association between endometriosis and gynecological cancers and breast cancer:a review of epidemiological data.Gynecol Oncol，2011，123:157-163.

17 Schmandt RE，Iglesias DA，Co NN，et al.Understanding obesity and endometrial cancer risk:opportunities for prevention.Am J Obstet Gynecol，2011，205:518-525.

18 Gunderson CC，Java J，Moore KN，et al.The impact of obesityon surgical staging，complications，and survival with uterine cancer:a Gynecologic Oncology Group LAP2 ancillary data study.Gynecol Oncol，2014，133:23-27.

19 Park J，Euhus DM，Scherer PE.Paracrine and endocrine effects of adipose tissue on cancer development and progression.Endocr Rev，2011，32:550-570.

20 Villavicencio A，Aguilar G，Arguello G，et al.The effect of overweight and obesity on proliferation and activation of AKT and ERK in human endometria.Gynecol Oncol，2010，117:96-102.

21 Villavicencio A，Aguilar G，Acuna J，et al.The identification of two subgroups of obese women with differing endometrial proliferation levels:potential consequences in the development of endometrial cancer.Int J Obes(Lond)，2012，36:1012-1015.

22 Diamanti-Kandarakis E，Dunaif A.Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited:an update on mechanisms and implications.Endocr Rev，2012，33:981-1030.

23 Pollak M.The insulin and insulin-like growth factor receptor family in neoplasia:an update.Nat Rev Cancer，2012，12:159-169.

24 Gunter MJ，Hoover DR，Yu H，et al.A prospective evaluation of insulin and insulin-like growth factor-I as risk factors for endometrial cancer.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17:921-929.

25 Wang CF，Zhang G，Zhao LJ，et al.Overexpression of the insulin receptor isoform a promotes endometrial carcinoma cell growth.PLoS One，2013，8:e69001.

26 Mu N，Zhu Y，Wang Y，et al.Insulin resistance:a significant risk factor of endometrial cancer.Gynecol Oncol，2012，125:751-757.

27 Samarnthai N，Hall K，Yeh IT.Molecular profiling of endometrial malignancies.Obstet Gynecol Int，2010，21:1623.

28 Shen ZQ，Zhu HT，Lin JF.Reverse of progestin-resistant atypical endometrial hyperplasia by metformin and oral contraceptives.Obstet Gynecol，2008，112:465-467.

29 Ko EM，Walter P，Jackson A，et al.Metformin is associated with improved survival in endometrial cancer.Gynecol Oncol，2014，132:438-442.