通心絡(luò)膠囊治療慢性心力衰竭療效的Meta分析

劉海亭劉新?tīng)N李 明

（1河南中醫(yī)學(xué)院研究生院，鄭州 450000；2河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，鄭州 450000）

慢性心力衰竭 (chronic heart failure CHF)是指以心排血量不足，組織血流量減少而引起的以循環(huán)功能障礙為主的臨床綜合征，是各種心血管疾病嚴(yán)重階段的臨床癥候群。隨著心力衰竭機(jī)制研究的不斷深入，目前其臨床治療方案主要以強(qiáng)心劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）治療為主。流行病學(xué)顯示在所有年齡段中，男性患此病的危險(xiǎn)性均較女性升高，常規(guī)治療手段有限，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA） 心功能分級(jí) III～I(xiàn)V級(jí)者 5年存活率與惡性腫瘤相似，預(yù)后極差，年死亡率為30%～40%[1]。

通心絡(luò)膠囊是由吳以嶺院士在其脈絡(luò)學(xué)說(shuō)理論指導(dǎo)下研制的，由人參、赤芍、水蛭、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)、降香、冰片等通絡(luò)代表藥物組成的復(fù)方，具有益氣活血，化瘀通絡(luò)功效[2]?，F(xiàn)代藥理研究表明，通心絡(luò)主要通過(guò)以下機(jī)制保護(hù)心臟結(jié)構(gòu)和功能：調(diào)節(jié)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)；抑制心肌細(xì)胞凋亡；促進(jìn)梗死區(qū)血管新生；抗炎、抗氧化、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS） 激活、調(diào)節(jié)凝血-纖溶系統(tǒng)等。另外，通心絡(luò)膠囊可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈的血液灌注，改善心肌血供，使提高左心室功能。本研究通過(guò)對(duì)臨床療程≥4周（1月） 的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以了解使用通心絡(luò)膠囊治療心力衰竭的有效性，同時(shí)對(duì)其安全性做出評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類(lèi)型為有關(guān)通心絡(luò)膠囊治療CHF的臨床RCT。 (2)研究對(duì)象為CHF患者，符合紐約心臟病協(xié)會(huì) (NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，原發(fā)病包括冠心病、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、高血壓心臟病、瓣膜病以及內(nèi)分泌疾病等；符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。(3)干預(yù)措施：對(duì)照組采用最新心力衰竭治療指南的西藥常規(guī)治療，應(yīng)用利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑及酌情使用硝酸酯類(lèi)、洋地黃類(lèi)藥物，排除聯(lián)合應(yīng)用其他中藥及中藥制劑的研究。通心絡(luò)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊治療；臨床治療療程≥4周（1月）。 (4)觀察指標(biāo)：心臟超聲指標(biāo)、臨床綜合療效等，不良事件由研究者根據(jù)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查判定。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNK）I、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù) (VIP)中有關(guān)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊治療CHF的RCT并在參考資料中追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)，以免漏查灰色文獻(xiàn)。檢索語(yǔ)種為中文，檢索詞為通心絡(luò)膠囊、慢性心力衰竭。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2015年1月。

1.3 納入試驗(yàn)的篩選 由兩名評(píng)價(jià)員首先根據(jù)文獻(xiàn)題目與摘要進(jìn)行初篩，在排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合的試驗(yàn)者進(jìn)一步篩選，最終確定納入文獻(xiàn)，最后交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)征求第三方意見(jiàn)來(lái)處理。

1.4 文獻(xiàn)資料質(zhì)量評(píng)價(jià)（采用Jadad評(píng)分）[4]計(jì)分為 1～5分，l～2分的試驗(yàn)被視為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立輸入數(shù)據(jù)，采用Coehrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0專(zhuān)用軟件進(jìn)一步分析。采用計(jì)數(shù)資料的優(yōu)勢(shì)比（Odds Ratio，OR） 作為合并統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算其 95%可信區(qū)間（Confidence Intervals，CI），并作森林圖，即優(yōu)勢(shì)比圖[5]。

1.6 發(fā)表偏倚評(píng)估 依據(jù)納入文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)，通過(guò)漏斗圖的對(duì)稱(chēng)程度判斷發(fā)表性偏倚的大小[6]，最后對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。2個(gè)及以上采用同一療效指標(biāo)的研究首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果P＞0.1或I2＜50%表示各研究間異質(zhì)性小，可以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果P≤0.1或I2≥50%，表明各研究間存在異質(zhì)性，進(jìn)一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，然后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。各統(tǒng)計(jì)檢測(cè)結(jié)果以森林圖表示;合并分析研究個(gè)數(shù)較多時(shí)，發(fā)表偏倚采用漏斗圖衡量。

2 結(jié)果

2.1 各文獻(xiàn)基本情況 納入研究的描述共檢出相關(guān)文獻(xiàn)106篇，通過(guò)逐篇閱讀摘要及原文，經(jīng)逐一篩選、評(píng)價(jià)，共計(jì)10篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)[7-16]，合計(jì)1044例患者，其中治療組546例，對(duì)照組498例。各文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的資料情況與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的10篇中均提及“隨機(jī)字樣”，其中8篇未描述具體的隨機(jī)方法，也未提及隨機(jī)方案是否隱藏等，2篇對(duì)有無(wú)退出失訪作文字說(shuō)明；絕大部分研究為低質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3 .1 臨床療效 共納入10個(gè)RCT[7-16]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P=0.94，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊治療組較對(duì)照組能提高臨床療效 〔OR=2.76，95%CI(1.93，3.95)，P＜0.00001，見(jiàn)下圖1〕，CI上下限均＞1，表明合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Z=5.57（P＜0.00001），治療組與對(duì)照組比較有顯著性差異（見(jiàn)圖1），說(shuō)明治療組在改善心衰方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 .2 LVEF （%） 共納入5個(gè) RCT[7，9，10，13，15]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P=0.003，I2=75%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊治療組較對(duì)照組能明顯增加LVEF（WMD=5.28，95%CI(2.57，7.99)，P=0.00001，見(jiàn)圖3〕。

2.3 .3 LVDD（mm） LVDD研 究 共 納 入 3個(gè)RCT，3個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P=0.83，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊治療前后LVDD減少值與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔WMD=-2.19，95%CI(-3.52，-0.86)，P=0.001，見(jiàn)圖4）。

表1各文獻(xiàn)基本情況

2.3 .4 DT（m/s） DT研 究 共 納 入2個(gè)RCT，2個(gè)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P=0.002，I2=89%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊治療前后DT改變與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-22.65，95%CI(-45.17，-0.12)，P=0.05，見(jiàn)圖5）。

圖1通心絡(luò)膠囊治療組和對(duì)照組治療后心力衰竭臨床療效改善情況比較

圖2通心絡(luò)膠囊治療組和對(duì)照組治療前后心力衰竭臨床療效改善情況漏斗圖

圖3通心絡(luò)膠囊組和對(duì)照組治療前后LVEF增加情況比較

圖5通心絡(luò)膠囊組和對(duì)照組治療前后DT改善情況比較

2.3 .5 遠(yuǎn)期隨訪終點(diǎn)及次要終點(diǎn)指標(biāo)的比較 在納入的研究中，有 1個(gè) RCT對(duì)遠(yuǎn)期隨訪終點(diǎn)[9]進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊治療組情況與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。孫連達(dá)等[9]做的長(zhǎng)達(dá)1年研究發(fā)現(xiàn)：通心絡(luò)膠囊組死亡1例、住院及再住院5例，而常規(guī)治療組則死亡7例，住院再住院12例，證明常規(guī)治療加用通心絡(luò)膠囊后可以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

2.3 .6 不良反應(yīng) 所納入的文獻(xiàn)中，有5篇未描述不良反應(yīng)，3篇描述無(wú)不良反應(yīng)，有2篇描述了具體的口服通心絡(luò)膠囊過(guò)程中的不良反應(yīng)，出現(xiàn)皮疹與胃部飽脹等消化系統(tǒng)不適，給予抗過(guò)敏、更改服藥時(shí)間及促胃腸動(dòng)力藥等對(duì)癥治療后消失。

2.3 .7 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析 本研究在分析過(guò)程中發(fā)現(xiàn)多數(shù)文獻(xiàn)未對(duì)慢性心力衰竭患者病程長(zhǎng)短、具體病因等進(jìn)行具體闡述，僅僅在文中提及；通心絡(luò)組和對(duì)照組在病程、病因上沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)中8篇進(jìn)行了詳細(xì)描述，兩組臨床綜合療效漏斗圖分析顯示左右不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的10篇文獻(xiàn)總體質(zhì)量較差，可能對(duì)整體評(píng)價(jià)的可靠性產(chǎn)生影響。通過(guò)Meta分析結(jié)果可以看出目前心力衰竭治療的基礎(chǔ)上，加入通心絡(luò)膠囊對(duì)于CHF的治療具有較好的促進(jìn)作用；對(duì)于CHF臨床癥狀及相關(guān)指標(biāo)均有改善效果，對(duì)反映舒張性心力衰竭指標(biāo)也有明顯調(diào)節(jié)作用；但是對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后 (僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道了遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)果)，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能給出較好的結(jié)論。而對(duì)該臨床療效漏斗圖分析顯示左右不對(duì)稱(chēng)，提示納入的RCT存在選擇性偏倚的可能性，即有部分陰性結(jié)果被研究者隱藏未發(fā)表。由于本次納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，某些導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的指標(biāo)難以進(jìn)行量化分析，存在發(fā)表性偏倚的可能性較大，加之待評(píng)價(jià)研究等因素的影響，均在不同程度上降低了本次Meta分析結(jié)果的可靠性[17]。

因此，今后的臨床研究要進(jìn)一步觀察通心絡(luò)膠囊治療CHF的療效，應(yīng)注意采用正確具體隨機(jī)方法、分配隱藏方案及盲法，報(bào)告失訪情況，減少主客觀因素導(dǎo)致偏倚，提高納入文獻(xiàn)質(zhì)量。需要更多科學(xué)設(shè)計(jì)、多中心、大樣本RCT證據(jù)支持，從而為二次評(píng)價(jià)提供更高質(zhì)量的研究證據(jù)。

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