P120-連環(huán)蛋白在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中的研究進展

魏 敏 綜述，毛煕光 審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 瀘州 646000）

P120-連環(huán)蛋白在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中的研究進展

魏 敏 綜述，毛煕光 審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 瀘州 646000）

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因子作用的結(jié)果，腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移是患者死亡的重要原因。P120-連環(huán)蛋白(P120ctn)被認(rèn)為是一種與腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)的連環(huán)素，參與細(xì)胞的粘附、生長、增殖、轉(zhuǎn)移等過程，因此P120ctn受到越來越多的關(guān)注。本文對P120ctn的生物學(xué)特性，及其與腫瘤的轉(zhuǎn)移浸潤的相關(guān)性予以綜述。

P120ctn；腫瘤；粘附；浸潤；轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤最本質(zhì)的特征是浸潤與轉(zhuǎn)移。粘附分子以及多種信號通路參與細(xì)胞的粘附、侵襲及轉(zhuǎn)移的過程，它們的異常均有可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。P120-連環(huán)蛋白(P120ctn)是一種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和細(xì)胞粘附分子，近年來許多研究表明P120ctn不僅具有維持細(xì)胞間的穩(wěn)定性、細(xì)胞骨架的重塑和基因調(diào)節(jié)功能，在惡性腫瘤中的異常表達也提示它在惡性腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移中具有重要作用[1-2]。因此本文對P120ctn的生物學(xué)特性，及其與腫瘤的轉(zhuǎn)移浸潤的相關(guān)性予以綜述。

1 P120ctn的結(jié)構(gòu)

P120ctn是連環(huán)蛋白家族成員之一，是位于細(xì)胞間連接處和細(xì)胞核的連環(huán)素，其基因CTNND1位于11q11，編碼分子量為120 kD，其多肽鏈中含有11個由42個氨基酸殘基組成的Armadillo重復(fù)結(jié)構(gòu)，含有三個外顯子(A、B、C)，對其N-端及C-端不同的剪切，產(chǎn)生不同的亞型，不同的亞型表達于不同的細(xì)胞，產(chǎn)生不同的生物學(xué)特性(其亞型Ⅰ主要表達于具有遷徙吞噬能力的細(xì)胞中，亞型Ⅲ主要表達于上皮細(xì)胞中)，不是所有的亞型均在細(xì)胞中表達。P120ctn有四個不同的功能區(qū)域，包括一個卷曲的螺旋結(jié)構(gòu)域，一個磷酸化結(jié)構(gòu)域，一個含有9個Armadillo的重復(fù)序列和一個短的C末端。P120ctn的功能主要是通過Armadillo重復(fù)序列發(fā)揮作用。

2 P120ctn的功能

2.1 P120ctn的粘附功能 目前發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)上皮性腫瘤中，鈣粘蛋白參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[3]；在非上皮性腫瘤中如高侵襲性腦膠質(zhì)瘤等，鈣粘蛋白的丟失增加了腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移[4-5]。大量文獻報道，P120ctn調(diào)控著E-鈣粘蛋白[6]。P120ctn與E-cadherin(E-鈣粘蛋白)中JMD結(jié)構(gòu)域(Juxta membrance domain-)結(jié)合形成鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白復(fù)合體(Cadherin catenin complex，CCC)而發(fā)揮其細(xì)胞粘附功能[7]。在細(xì)胞膜中，鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白復(fù)合體中的FERM結(jié)構(gòu)域中的蛋白調(diào)控著細(xì)胞的粘附功能[8]。在細(xì)胞與細(xì)胞接觸消失時，定位于細(xì)胞質(zhì)中的P120ctn會激活細(xì)胞使細(xì)胞遷移，細(xì)胞膜上的鈣粘蛋白與新的P120ctn結(jié)合并限制細(xì)胞的移動，同時形成新的細(xì)胞與細(xì)胞間粘附的作用。癌細(xì)胞在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中，E-cadherin的缺失導(dǎo)致P120ctn易位于細(xì)胞質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞遷徙增加，增加其侵襲性。P120ctn是否磷酸化也直接影響鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白復(fù)合體的穩(wěn)定性而影響功能的發(fā)揮。磷酸化使P120ctn與CCC復(fù)合體發(fā)生分離，而降低細(xì)胞間粘附。E-cadherin中兩個酪氨酸磷酸化位點的E3泛素連接酶直接影響著P120ctn磷酸化。有研究[9]表明P120ctn的磷酸化增加血管的通透性，引發(fā)猜測P120ctn磷酸化降低細(xì)胞間粘附，促進新生血管的形成，從而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。Ma等[10]發(fā)現(xiàn)口腔鱗癌與P120ctn在細(xì)胞質(zhì)中磷酸化有關(guān)，表明磷酸化的P120ctn可以作為惡性口腔病變進展的一個標(biāo)志。Huveidt等[11]發(fā)現(xiàn)磷酸化的P120ctn也與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲性的增加相關(guān)。

2.2 P120ctn調(diào)控Kaiso介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性 用酵母雙雜交方法發(fā)現(xiàn)P120ctn與Kaiso可以直接結(jié)合，Kaiso屬于鋅指蛋白家族成員之一，通過其鋅指結(jié)構(gòu)識別特異的DNA序列發(fā)揮作用，其C-端為C2H2的鋅指結(jié)構(gòu)域，可以與P120ctn結(jié)合。Kaiso作為轉(zhuǎn)錄激活因子，其功能主要是識別特異性的DNA序列和甲基化的CGP。Hong等[12]在非洲爪蟾和哺乳動物提取物用胚胎培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、RNA干擾技術(shù)等證實P120ctn調(diào)控Kaiso與DNA結(jié)合來發(fā)揮調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄活性，兩者結(jié)合通過經(jīng)典的Wnt通路和非經(jīng)典的Wnt通路參與細(xì)胞的增殖、神經(jīng)突觸的傳遞以及胚胎的發(fā)育等功能。在前列腺癌中，Kaiso已被證明能促進細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。在抑制Kaiso的活性下，細(xì)胞核內(nèi)P120ctn可以激活一些腫瘤抑制基因比如Xist等，同時P120ctn也可以作為一種腫瘤抑制基因[14]。另外一方面，P120ctn與Kaiso相互作用可以通過Wnt信號通路促進腫瘤細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移[15]。Dell Valle-Pérez等[16]發(fā)現(xiàn)大量的P120ctn在細(xì)胞核內(nèi)聚集，可以抑制Kaiso的活性以及阻止形成具有侵襲性的Wnt信號通路。P120ctn與Kaiso作用對基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞轉(zhuǎn)化有很強的作用，但在腫瘤侵襲方面的作用仍不清楚。

2.3 對Rho GTP酶的作用 在細(xì)胞質(zhì)中，P120ctn的侵襲性被認(rèn)為是由P120ctn與Rho GTP酶的相互作用引起。Rho GTP酶為GTP結(jié)合蛋白，分子量為20～25 kD，屬于Ras超家族中的一員，目前對其Rho-A、Cdc-42及Rac-1研究較多。Rho GTP酶與GDP結(jié)合與GDI形成復(fù)合體存在于胞質(zhì)中，P120ctn的表達使Rho與GDP解離，且被GDP交換因子轉(zhuǎn)化成GTP結(jié)合型，將信號向下游效應(yīng)分子IQGAPI傳導(dǎo)發(fā)揮效應(yīng)。正常情況下，P120ctn在胞膜中表達，在胞漿中表達較少，從而對Rho-A的抑制被解除，使Rho-A被活化。其中Rho-A的活化則可引起彈性纖維和粘著斑的形成增強細(xì)胞間粘附。位于胞漿中的P120ctn可以阻止Rho-A與GDP的解離，使Rho-A失活[17]。同時P120ctn的表達活化了Cdc-42及Rac-1。Cdc-42與偽足的產(chǎn)生有關(guān)，Rac-1的活化引起肌動蛋白微絲的裝配使細(xì)胞形成偽足和皺褶，兩者均可引起細(xì)胞的粘附功能降低。在浸潤性小葉癌的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)胞漿中的P120ctn通過抑制拮抗劑Rho/ROCK信號而激活Rho，而增加腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[18]。Zhang等[19]證明了激活的Cdc-42及Rac-1促進細(xì)胞的遷移，降低了細(xì)胞間的粘附，但在細(xì)胞遷移中Rac-1獨自在P120ctn表達時缺失，推測Rac-1可能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞遷移，為肺癌提供一個分期和治療指標(biāo)。

3 P120ctn在惡性腫瘤中的表達

近年來，通過研究發(fā)現(xiàn)P120ctn在人體惡性腫瘤中主要表現(xiàn)為表達的改變、缺失及分布異常，揭示了P120ctn的改變與腫瘤的分期、分級有關(guān)，表明它與腫瘤的惡性程度及轉(zhuǎn)移浸潤性有關(guān)。

3.1 肺癌 Miao等[20]發(fā)現(xiàn)在肺癌組織中，P120ctn在細(xì)胞膜表達下降但在細(xì)胞漿及細(xì)胞核中的表達升高。有研究[21]表明在正常肺組織中主要有P120ctn亞型1和亞型3，在肺癌組織中這兩種亞型都出現(xiàn)不同的消失，亞型1表達的消失可能增加癌細(xì)胞的惡性表型，亞型3表達的消失可能抑制癌細(xì)胞的惡性表型，但亞型1起到主要作用。Mortazavi等[22]也認(rèn)為P120ctn在細(xì)胞膜中表達下降與非小細(xì)胞肺癌的分型相關(guān)。

3.2 食管癌 Ma等[23]的研究發(fā)現(xiàn)P120ctn通過對RhoA的作用參與食管癌的發(fā)生發(fā)展，其表達的下調(diào)與食管鱗狀細(xì)胞癌的分化差、分期晚、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及預(yù)后明顯正相關(guān)。同時有研究[24]發(fā)現(xiàn)食管癌在細(xì)胞的增殖、結(jié)締組織的增生以及發(fā)展成浸潤性癌的過程中出現(xiàn)了P120ctn的單獨缺失而沒有其他基因的改變，這種發(fā)現(xiàn)提示P120ctn具有強有力的腫瘤抑制作用。

3.3 結(jié)直腸癌 Yanagisawa等[25]認(rèn)為P120ctn進入胞漿通過對Rho GTP酶的作用而影響直結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。Bellovin等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)P120ctn的改變與E-cadherin的丟失和胞漿定位有關(guān)，在早期直結(jié)腸癌患者中P120ctn的異常表達與腫瘤的分級、分期、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有關(guān)，從而認(rèn)為P120ctn在直結(jié)腸癌中是一個有價值的指標(biāo)。早期研究表明，幾乎所有的結(jié)直腸腫瘤都包含Wnt信號途徑的激活性突變。但是Smalley-Freed等[27]發(fā)現(xiàn)從大腸腺瘤性息肉病轉(zhuǎn)化成癌的大腸癌中，P120ctn水平的表達并不總是與鈣粘蛋白表達相一致，同時也提示在這種腫瘤中可能存在其他信號通路可以抵消Wnt信號通路?；谏鲜鲅芯勘砻鱌120ctn功能的復(fù)雜性。

3.4 膀胱癌 Mandeville等[28]研究認(rèn)為P120ctn通過調(diào)控RhoA的活性而參與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展，并在膀胱癌的轉(zhuǎn)移中具有重要作用。Silva Neto等[29]通過敲除P120ctn后導(dǎo)致膀胱癌的浸潤與轉(zhuǎn)移明顯下降，同時證明非細(xì)胞膜定位的P120ctn表達升高與膀胱癌的臨床分期晚、分級差及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，推測P120ctn可作為判斷膀胱癌預(yù)后的一個有用因子。

3.5 乳腺癌 Soto等[30]研究認(rèn)為P120ctn通過激活Rac 1而促進乳腺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。Paredes等[31]通過研究認(rèn)為乳腺癌的基因轉(zhuǎn)錄表型與P120ctn的亞型表達有關(guān)。有研究認(rèn)為乳腺癌中小葉原位癌癌細(xì)胞胞漿中出現(xiàn)P120ctn異常表達，但導(dǎo)管原位癌癌細(xì)胞胞漿則沒有出現(xiàn)P120ctn的異常表達，因此胞漿中P120ctn的異常表達可區(qū)分小葉原位癌及導(dǎo)管原位癌[32]。乳腺癌中90%的浸潤性小葉癌，P120異位到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核。但是，目前發(fā)現(xiàn)在其他轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，E-cadherin與P120ctn在細(xì)胞膜中出現(xiàn)高表達[33]，這些相互矛盾的意見突出了P120ctn在乳腺癌中的表達呈現(xiàn)多樣性和功能的復(fù)雜性。

3.6 其他腫瘤 在很多人類腫瘤中觀察到了P120ctn出現(xiàn)下調(diào)、缺失及定位偏差。48%的皮膚癌中P120ctn出現(xiàn)缺失。在皮膚表皮中，有條件的消融P120ctn可引起一種致死性的過度增生性疾病[34]。在促性腺激素釋放激素治療中，卵巢癌細(xì)胞中E-鈣粘蛋白轉(zhuǎn)換成P-鈣粘蛋白，使P120ctn定位到細(xì)胞質(zhì)，增加了Cdc-42及Rac-1的活性，從而促進細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[35]。在侵襲性高的胰腺導(dǎo)管腺癌中，P120ctn中的一個進化保守序列miR-197參與了P120ctn的表達下調(diào)，P120ctn的下調(diào)促使腫瘤的侵襲性增加[36]。

4 結(jié)語

我們通過對近年來P120ctn相關(guān)文獻的調(diào)研，分析了P120ctn與腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)的功能，以及P120ctn在惡性腫瘤中的異常表達，并推斷出了P120ctn與腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移是正相關(guān)的，但還無法判斷出P120ctn究竟是一種腫瘤抑制因子，還是一種腫瘤促進因子。這是由于從目前調(diào)研的文獻中發(fā)現(xiàn)：P120ctn在細(xì)胞中分布的部位不同，其作用機制不同，P120ctn在癌中的表達呈現(xiàn)多樣性和功能的復(fù)雜性，因此還需要進一步研究證實。雖然P120ctn對腫瘤的作用還沒有定論，但是通過對P120ctn的深入研究，將有助于更好地理解腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

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A

1003—6350（2015）03—0390—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.03.0139

2014-06-26)

毛熙光。E-mail：mxg6639@163.com