先天性甲狀腺功能減退致高泌乳素血癥和生長(zhǎng)激素缺乏一例

張玉海，劉海蔚，陳道雄

（海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311）

先天性甲狀腺功能減退致高泌乳素血癥和生長(zhǎng)激素缺乏一例

張玉海，劉海蔚，陳道雄

（海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311）

甲狀腺功能減退癥：高泌乳素血癥：垂體增生：生長(zhǎng)激素缺乏

先天性甲狀腺功能減退癥是甲狀腺本身疾病導(dǎo)致甲狀腺激素合成、分泌或生物效應(yīng)不足而引起的全身性低代謝綜合征，常隱襲起病，可引起多臟器損害。由于甲狀腺激素合成不足，可反饋引起促甲狀腺激素(TSH)分泌增多致泌乳素合成增多、垂體增生及生長(zhǎng)激素缺乏，臨床工作中易誤診為垂體泌乳素瘤及生長(zhǎng)激素缺乏癥，從而延誤診療。我院于2013年7月收治一例，報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

患者女性，21歲，因生長(zhǎng)發(fā)育遲緩15年于2013年7月入院?；颊?5年前開(kāi)始被家人發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育較同齡人遲緩，當(dāng)時(shí)未診治。10年前開(kāi)始出現(xiàn)身高、體重均無(wú)增長(zhǎng)，智力一般，17、18歲時(shí)各有月經(jīng)來(lái)潮1次，之后再無(wú)月經(jīng)，3年前開(kāi)始反復(fù)按壓乳頭有乳白色液體溢出，平時(shí)有便秘，無(wú)口干、多飲、多尿、多食，無(wú)頭暈、頭痛，無(wú)視物模糊、視野缺損，無(wú)嗅覺(jué)異常。既往于2年前行左鼻腔內(nèi)異物(棉花)取出術(shù)。足月順產(chǎn)，無(wú)產(chǎn)傷、產(chǎn)時(shí)窒息史，出生時(shí)身高、體重中等。平素學(xué)習(xí)成績(jī)差，中學(xué)一年級(jí)即輟學(xué)。父親身高1.66 m，母親身高1.44 m，姐姐生長(zhǎng)發(fā)育正常。入院查體：體溫36.2℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓86/55mmHg(1mmHg=0.133kPa)，指間距：132cm，身高：134 cm，上部量：68 cm，下部量：66 cm，身材矮小，神志清楚。無(wú)向心性肥胖，無(wú)肢端肥大，無(wú)胡須，無(wú)陰毛及腋毛，頭顱無(wú)畸形，胸廓無(wú)畸形，雙乳腺未見(jiàn)發(fā)育，乳暈未見(jiàn)色素沉著，擠壓乳頭可見(jiàn)白色乳液。雙肺呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱，雙肺觸覺(jué)語(yǔ)顫正常，雙肺叩診清音，雙肺聽(tīng)診呼吸音清。心率84次/min，心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音及額外心音。腹平坦，肝脾肋下未觸及。四肢關(guān)節(jié)無(wú)紅腫和畸形，活動(dòng)不受限。四肢肌張力正常，肌力Ⅴ級(jí)。實(shí)驗(yàn)室檢查：大便常規(guī)陰性；住院尿常規(guī)：陰性；血常規(guī)：陰性；生化全套：尿酸231.0 μmol/L、肌酐54.0 μmol/L、總蛋白82.3 g/L、白蛋白51.0 g/L、球蛋白31.3 g/L、白蛋白/球蛋白1.63、總膽紅素14.70 μmol/L、直接膽紅素4.73 μmol/L、間接膽紅素9.97 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶12.2 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶35.3 U/L、乳酸脫氫酶243.9 U/L、堿性磷酸酶71.0 U/L、甘油三酯1.03 mmol/L、總膽固醇6.48 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇1.97 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇4.30 mmol/L。促腎上腺皮質(zhì)激素11.79 pg/ml(參考值1.6～13.9 pg/ml)；皮質(zhì)醇8 am 185.94 nmol/L(參考值185～624 nmol/L)；生長(zhǎng)激素測(cè)定8 am 1.95 ng/ml (0.01～3.607 ng/ml)。胰島素低血糖生長(zhǎng)激素興奮試驗(yàn)，血糖最低(20 min)0.6 mmol/L，生長(zhǎng)激素峰值3.3 ng/ml。性腺六項(xiàng)：促黃體激素1.40 IU/L(參考值10.87～58.64 IU/L)、促卵泡生成素11.85 IU/L(參考值16.74～113.59 IU/L)、雌二醇 40.00 pmol/L(參考值73.4～322.96 pmol/L)、孕酮 0.48 nmol/L(參考值0.25～2.48 nmol/L)、垂體泌乳素2442.03 mIU/L(參考值70.81～566.46 mIU/L)、睪酮0.27 nmol/L(參考值0.35～2.6 nmol/L)。甲功游離T3 2.90 pmol/L(參考值3.8～6.0 pmol/L)、游離T4 2.32 pmol/L(參考值7.86～21.1 pmol/L)、超敏促甲狀腺素 100.00 mIU/L (參考值0.34～5.6 mIU/L)、TR-Ab陰性，TPO-Ab陰性。骨齡測(cè)定提示骨齡16～17歲。腹部B超提示雙側(cè)卵巢正常，子宮體偏小。垂體MRI提示鞍區(qū)占位，大小約1.0 cm×0.8 cm，考慮垂體腺瘤。甲狀腺彩超提示頸前區(qū)及氣管兩旁未探及甲狀腺腺體組織回聲。甲狀腺ECT未見(jiàn)甲狀腺顯像。治療經(jīng)過(guò)：予口服左甲狀腺素鈉片37.5 μg每天1次，門(mén)診隨訪1年，患兒體重?zé)o明顯變化，身高無(wú)明顯變化，服用藥物8個(gè)月后開(kāi)始出現(xiàn)月經(jīng)，周期為34 d，經(jīng)期4～5 d，第二性征逐漸發(fā)育，陰毛逐漸長(zhǎng)出，乳腺逐漸發(fā)育并停止泌乳，服用藥物10個(gè)月后復(fù)查血清FT3、FT4正常，TSH 9.06 mIU/L，復(fù)查泌乳素483.60 mIU/L。顱腦MRI示：垂體體積較前明顯減小，大小約0.4 cm×0.3 cm。

2 討論

先天性甲狀腺功能減退癥是兒科常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病之一，其病因主要包括散發(fā)性和地方性先天性甲狀腺功能減退癥，屬于原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。散發(fā)性先天性甲低是由于先天性甲狀腺發(fā)育不良、異位、缺如或甲狀腺激素合成障礙所致，臨床較常見(jiàn)，國(guó)際上發(fā)病率平均為1/3 500[1]；地方性先天性甲低多見(jiàn)于甲狀腺腫流行地區(qū)，是由于該地區(qū)水、土和食物中缺碘所致。此患者兒童起病，無(wú)相關(guān)家族病史，起病初主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，智力低下，患者一直未治療，入我院查甲狀腺功能提示甲狀腺功能減退，查甲狀腺彩超提示未見(jiàn)甲狀腺，因患者有部分甲狀腺功能，考慮為先天性甲狀腺功能減退癥(異位甲狀腺的可能性大)。我院甲狀腺核素顯像(ECT)未見(jiàn)甲狀腺顯像，考慮患者行甲狀腺ECT時(shí)已服用左甲狀腺素片，因此對(duì)甲狀腺攝碘功能產(chǎn)生了干擾。

高泌乳素血癥是由于垂體激素分泌異常引起的常見(jiàn)疾病之一，甲狀腺功能低下導(dǎo)致的高泌乳素血癥已有相關(guān)報(bào)道，有研究表明原發(fā)性甲狀腺功能減退癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥患者體內(nèi)泌乳素水平均明顯升高[2]。原發(fā)性甲狀腺功能減退癥導(dǎo)致的高泌乳素血癥的作用機(jī)制主要考慮以下幾方面：(1)原發(fā)性甲狀腺功能減退患者血中甲狀腺素水平下降，對(duì)下丘腦正常的負(fù)反饋減弱，導(dǎo)致下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的過(guò)度分泌，刺激垂體促甲狀腺激素(TSH)分泌，同時(shí)也可刺激垂體催乳素(PRL)分泌[3]。(2)甲狀腺功能減退可能引起下丘腦泌乳素抑制因子的分泌減少?gòu)亩鴮?dǎo)致泌乳素分泌增加[4]。(3)甲狀腺功能減退可導(dǎo)致血泌乳素代謝減慢，從而使泌乳素水平升高。(4)TSH細(xì)胞增生后可能壓迫垂體柄，引起泌乳素抑制因子分泌受阻，也促使血清PRL升高。(5)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表明，甲狀腺功能減退時(shí)垂體前葉泌乳素細(xì)胞的多巴胺受體水平或者受體后水平下降從而對(duì)多巴胺及多巴胺激動(dòng)劑的敏感性下降[5]，導(dǎo)致泌乳素分泌增加。(6)甲狀腺激素本身可導(dǎo)致原發(fā)性泌乳素分泌增加。有研究發(fā)現(xiàn)3，5，3'三碘甲腺原氨酸可以減少犬齒類動(dòng)物泌乳素細(xì)胞信息RNA的水平，當(dāng)甲狀腺功能減退時(shí)，泌乳素細(xì)胞RNA表達(dá)增加從而促進(jìn)泌乳素的合成[6]。

垂體反應(yīng)性增生是一種或多種激素分泌細(xì)胞的增生，為垂體可逆性增大；在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為垂體細(xì)胞數(shù)目的適度增加、腺體的顯著擴(kuò)張，直至組織結(jié)構(gòu)的改變[7]。甲狀腺功能減退癥導(dǎo)致的垂體反應(yīng)性增生往往見(jiàn)于病程久、長(zhǎng)期未正規(guī)治療的患者，主要原因是長(zhǎng)期的甲狀腺激素水平低下對(duì)下丘腦正常的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，導(dǎo)致下丘腦TRH長(zhǎng)期受到刺激而過(guò)度分泌，長(zhǎng)期的TRH分泌增多刺激垂體TSH及泌乳素細(xì)胞增生、分泌增多這種改變往往在原發(fā)性疾病得到有效控制后即可逐漸恢復(fù)。

甲狀腺功能減退患者常以相關(guān)內(nèi)分泌癥狀就診，如泌乳、月經(jīng)紊亂、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、肥胖或體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)垂體增大，從而誤診為相關(guān)的內(nèi)分泌疾病。常見(jiàn)的誤診原因是將垂體反應(yīng)性增生誤診為垂體瘤或泌乳素瘤，如將甲狀腺功能減退引起的垂體增生誤診為腫瘤，而行垂體手術(shù)可引起嚴(yán)重的全垂體功能減退，患者需終身激素替代治療，治療費(fèi)用高且生活質(zhì)量明顯下降，嚴(yán)重影響患者身心健康。兩者的鑒別診斷至關(guān)重要，原發(fā)性甲減導(dǎo)致的血清PRL水平升高一般不超過(guò)100 ng/ml，TSH有反應(yīng)性的升高[8]。而泌乳素瘤患者PRL水平明顯升高，一般超過(guò)200 ng/ml，且泌乳素瘤導(dǎo)致的甲狀腺功能減退癥為垂體性甲減，常合并TSH水平下降。此外，MRI檢查是鑒別垂體腺瘤和增生的重要的輔助手段。MRI檢查容易鑒別垂體增生與垂體大腺瘤，垂體微腺瘤MRI平掃時(shí)與垂體增生難以鑒別，增強(qiáng)掃描有利于兩者的鑒別，垂體反應(yīng)性增生在增強(qiáng)過(guò)程中均無(wú)異常信號(hào)出現(xiàn)，而垂體微腺瘤強(qiáng)化程度低于正常垂體而顯示為低信號(hào)、晚期強(qiáng)化又高于正常垂體呈高信號(hào)，通過(guò)動(dòng)態(tài)掃描即可鑒別[9]。若兩者仍然難以鑒別，可考慮行診斷性替代治療，原發(fā)性甲狀腺功能減退患者對(duì)甲狀腺素替代治療非常敏感，血促甲狀腺激素和影像學(xué)檢查恢復(fù)正常的比例分別為95%和62%[10-11]。此例患者在接受甲狀腺激素替代治療過(guò)程中血PRL水平逐漸下降，說(shuō)明補(bǔ)充甲狀腺激素可對(duì)原發(fā)性甲減引起的高PRL血癥產(chǎn)生治療作用。而且對(duì)比治療前后垂體結(jié)構(gòu)變化我們發(fā)現(xiàn)垂體占位減小，這更支持甲減引起垂體TSH細(xì)胞增生的診斷。甲狀腺功能低下合并身材矮小時(shí)易誤診為生長(zhǎng)激素缺乏癥。生長(zhǎng)激素的合成需要甲狀腺素的刺激，甲狀腺功能減退患者體內(nèi)生長(zhǎng)激素合成減少，部分患者常出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯、身材矮小，而甲狀腺功能減退的有關(guān)癥狀可以很輕微[12]，從而誤診為生長(zhǎng)激素缺乏癥。此例患者主要以生長(zhǎng)發(fā)育遲緩入院，入院時(shí)查生長(zhǎng)激素水平偏低，胰島素低血糖生長(zhǎng)激素興奮試驗(yàn)提示生長(zhǎng)激素不被興奮，查骨齡提示骨齡偏小，考慮診斷為生長(zhǎng)激素缺乏癥。但入院后查甲狀腺激素提示甲狀腺功能減退癥，考慮甲狀腺功能減退導(dǎo)致的生長(zhǎng)激素偏低，患者低血糖生長(zhǎng)激素興奮實(shí)驗(yàn)生長(zhǎng)激素不被興奮，主要考慮為甲狀腺功能低下引起。

因此，如臨床中發(fā)現(xiàn)有高泌乳素血癥合并垂體增生或生長(zhǎng)激素偏低的患者應(yīng)高度懷疑原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的可能，行相關(guān)檢查即可明確診斷，這樣可以避免一些不必要的檢查及不恰當(dāng)?shù)闹委?，從而減少患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)約醫(yī)療資源。而且對(duì)于此類患者，補(bǔ)充甲狀腺激素的治療非常有效，規(guī)律、適量的補(bǔ)充甲狀腺激素可以使病情得到有效的緩解。

[1]Carranza D,Van Vliet G,Polak M.Congen ital hypothyroid ism[J]. Ann Endocrinol(Paris),2006,67(4):295-302.

[2]Hekimsoy Z,Kafes?iler S,Gü?lü F,et al.The prevalence of hyperprolactinaemia in overt andsubclinicalhypothyroidism[J].Endocrine Journal,2010,57(12):1011-1015.

[3]Seri O,Chik CL,Ur E,et al.Diagnosis and management of hyperprolactinemia[J].CMAJ,2003,169(16):575-581.

[4]Asa SL,Ezzat S.The pathogenesis of pituitary tumours[J].Nat Rev Cancer,2002,2:836-849.

[5]Foord SM,Peters JR,Dieguez C,et al.Hypothyroid pituitary cells inculture:an analysis of thyrotrophin and prolactin response to dopamine(DA)and DA receptor binding[J].Endocrinology,1984,115: 407-415.

[6]Davis JR,Lynam TC,Franklyn JA,et al.Tri-iodothyronine and phenythoin reduce prolactin messenger RNAlevels in cultured rat pituitary cells[J].J Endocrinol,1986,109:359-364.

[7]Horvath E,Kovacs K,Scheithauer BW.Pituitary hyperplasia[J].Pituitary,1999,1(3-4):169-179.

[8]黃顯龍,楊 華.原發(fā)性甲減的垂體MRI及臨床表現(xiàn)[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,33(10):1236-1238.

[9]Wolansky LJ,Leavitt GD,Elias BJ,et al.MRI of pituitary hyperplasia in hypothyroidism[J].Neuroradiology,1996,38(1):50-52.

[10]Ghannam NN,Hammami MM,Muttair Z,et al.Primary hypothyroidism-associated TSH-secreting pituitary adenoma/hyperplasia presenting as a bleeding nasal mass and extremelyelevated TSH level [J].J Endocrinol Invest,1999,22(6):419-423.

[11]趙藝?yán)?程敬亮，張敏鳴.原發(fā)性甲狀腺功能減退癥致垂體增生的診斷難點(diǎn)與誤診分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(10):680-682.

[12]Kocova M,Netkov S,Sukarova-Angelovska E.Pituitary pseudotumor with unusual presentation reversed shortly after the introduction of thyroxine replacement therapy[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2001, 14(9):1665-1669.

R581.2

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1003—6350（2015）07—1079—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0387

2014-08-03)

張玉海。E-mail：yuhai_2013@163.com