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    影響幽門螺桿菌治療相關(guān)因素研究進(jìn)展

    2015-03-19 23:27:03唐艷波韋照勇
    海南醫(yī)學(xué) 2015年7期
    關(guān)鍵詞:克拉螺桿菌幽門

    唐艷波,韋照勇

    (柳州醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,廣西 柳州 545002)

    影響幽門螺桿菌治療相關(guān)因素研究進(jìn)展

    唐艷波,韋照勇

    (柳州醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,廣西 柳州 545002)

    幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染可引起多種疾病并影響其愈后,隨著抗生素的耐藥率上升及其他因素,Hp的根除率呈逐年下降趨勢(shì),本文就影響Hp根除治療相關(guān)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    幽門螺桿菌;根除治療;影響因素

    目前,全世界幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染率>50%,尤其是發(fā)展中國(guó)家感染率高,我國(guó)2001-2004年在全國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)涉及北京、上海、廣東、西藏等20個(gè)省的40多個(gè)中心的大規(guī)模自然人群中Hp流行病學(xué)調(diào)查,結(jié)果顯示Hp感染率為40%~90%,平均為59%,全國(guó)最低地區(qū)為廣東省42%,最高地區(qū)為西藏90%[1]。Hp是人胃內(nèi)特異性致病原,研究表明,Hp可引起慢性胃炎、消化性潰瘍、MALT淋巴瘤和胃癌,1994年世界衛(wèi)生組織將其列為第一個(gè)細(xì)菌致癌原。同時(shí),流行病學(xué)顯示,Hp與胃外一些疾病也有關(guān),如血液系統(tǒng)、心血管、肝膽、胰腺、皮膚、自身免疫性疾病及神經(jīng)變性疾病等[2]有關(guān)。為了有效地治療上述相關(guān)疾病,必須根除Hp。了解影響根除率的因素,對(duì)提高根除率具有指導(dǎo)及預(yù)測(cè)作用,本文就影響Hp治療的相關(guān)因素做一綜述。

    1 Hp菌株本身因素

    1.1 耐藥性 Hp對(duì)克拉霉素的耐藥性大大影響幽門螺桿菌的根除率。對(duì)于克拉霉素敏感菌株,標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法根除率明顯較克拉霉素耐藥菌株高(88%:18%)。對(duì)克拉霉素耐藥率超過15%~20%時(shí),不應(yīng)選用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法。對(duì)克拉霉素耐藥率高的地區(qū)建議選用包含鉍劑的四聯(lián)療法。克拉霉素耐藥機(jī)制是由于Hp的23rDNA基因V區(qū)的2 142 G及2 143 G點(diǎn)突變所致。Fischbach等[2]和Graham等[3]指出:指南或共識(shí)意見所指出的耐幽門螺桿菌耐藥性存在地區(qū)差異,Ahmad等[4]研究了馬拉西亞Hp的耐藥性,發(fā)現(xiàn)對(duì)多種抗生素耐藥菌株并不多見,發(fā)現(xiàn)Hp對(duì)甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星、阿莫西林和四環(huán)素的耐藥率分別為37.4%、2.1%、1%及0%。其中在13例患者的胃竇及胃體中發(fā)現(xiàn)不同的耐藥菌株,3.3%的菌株對(duì)≥兩種抗生素耐藥。在克拉霉素及甲硝唑耐藥率高的國(guó)家,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法因根除率≤80%而不被接受。含左氧氟沙星的三聯(lián)療法、序貫治療及復(fù)合治療可以作為一線治療,目前沒有一種治療方案可以達(dá)到100%根除,理想的治療方案選擇最好根據(jù)初始治療及當(dāng)?shù)氐乃幟暨x擇[5]。

    1.2 與Hp基因型及毒力因子的關(guān)系 研究報(bào)道[6]CagA及VacA基因型在Hp根除治療中起到極其重要的作用,CagA+/VacA s1的根除率顯著高于CagA-/VacA s2。他們的研究表明,不產(chǎn)毒素的s2/m2菌株(大部分是CagA-)比產(chǎn)毒素的s1/m1和s1/m2的菌株更易耐藥,推測(cè)可能因?yàn)镃agA+/s1菌株較CagA-/s2繁殖更快,因此通過干擾分化細(xì)胞的代謝而使其對(duì)抗生素更敏感。較多的毒素基因可以使胃內(nèi)出現(xiàn)不同的生理環(huán)境,比如說可以損傷Hp定居的胃黏膜及黏液層,由此可以想象抗生素可以在炎癥黏膜處有較高的濃度,而CagA-/s2菌株只引起不嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),抗生素不容易到達(dá)Hp居住的環(huán)境而使得Hp難以根除。CagA陽(yáng)性菌株易引起嚴(yán)重的胃黏膜炎癥[7],胃黏膜炎癥明顯,其黏膜內(nèi)血流豐富,有利于抗生素在黏膜內(nèi)擴(kuò)散。CagA陽(yáng)性菌株繁殖較CagA陰性菌株快,抗生素在生長(zhǎng)活躍的細(xì)菌中活性更強(qiáng)。Hp基因有一種外膜蛋白叫OipA[8],OipA陽(yáng)性菌株可以獨(dú)立預(yù)測(cè)胃癌與胃炎,十二指腸潰瘍與胃炎,OipA陽(yáng)性菌株[9]可引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),故感染OipA陽(yáng)性菌株其Hp根除率也高,功能與CagA陽(yáng)性和vacA s1基因型相似。Shiota等[10]研究發(fā)現(xiàn):感染DupA陽(yáng)性菌株初治患者Hp根除率較DupA陰性菌株低,DupA陽(yáng)性是預(yù)測(cè)根除失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。感染DupA陽(yáng)性菌株患者胃酸[11]及胃泌素分泌較DupA陰性明顯升高,從而高胃酸分泌可降低Hp根除率。

    2 宿主因素

    2.1 與性別、年齡的關(guān)系 Kobayashi等[12]對(duì)3 707株H.pylori菌株分析發(fā)現(xiàn),H.pylori對(duì)抗生素的耐藥率存在性別差異,女性患者對(duì)抗生素耐藥率(27.0%)較男性(19.2%)明顯高(P<0.000 1),對(duì)克拉霉素耐藥率高的女性患者追蹤觀察3年,發(fā)現(xiàn)可能因?yàn)榕杂休p度的上呼吸道感染從小就使用克拉霉素所致;女性患者因生殖系統(tǒng)感染而間斷或反復(fù)使用甲硝唑類抗生素造成對(duì)甲硝唑類抗生素耐藥;對(duì)克拉霉素耐藥性方面尚未存在性別差異性[13]。在保加利亞,觀察住院接受消化性潰瘍治療的患者中,成年人對(duì)甲硝唑的耐藥率是兒童患者的2倍,1~9歲組低于10~18歲組,研究表明,抗生素的耐藥性明顯與抗生素的使用有關(guān)[14]。張川等[15]通過觀察三聯(lián)療法根除Hp的療效研究發(fā)現(xiàn),年齡可以影響根除率,其中40歲以下的患者根除率低,性別對(duì)根除率無影響。

    2.2 吸煙與飲酒對(duì)Hp根除治療的影響 吸煙導(dǎo)致Hp根除治療失敗機(jī)制目前仍不清楚,可能與吸煙可以減少胃血流、損傷胃黏膜及增加胃酸分泌有關(guān)。因?yàn)槲鼰煖p少胃血流而減少抗生素轉(zhuǎn)運(yùn)至胃黏膜;阿莫西林是對(duì)酸敏感的抗生素,吸煙增加胃酸分泌而降低阿莫西林的有效性;其次,吸煙可能通過調(diào)節(jié)PPI代謝酶-特異性細(xì)胞色素p450酶的活性而降低Hp根除率[16]。因此,吸煙者在進(jìn)行Hp根除治療期間停止抽煙可以獲得與非吸煙者相同的根除率。與吸煙相比,飲酒對(duì)Hp的根除率的影響存在不同的看法,有人報(bào)道,飲酒并不影響Hp的根除率[17]。

    2.3 患者依從性 患者依從性高,能規(guī)律按要求服藥,Hp根除率就高。有研究發(fā)現(xiàn)[15]40歲以下患者治療依從性差,而40歲以上依從性好,根除率也相應(yīng)高。

    2.4 與不同臨床疾病有關(guān) CagA基因一般出現(xiàn)在消化性潰瘍患者中,消化性潰瘍患者Hp根除率較高。

    3 其他因素

    3.1 與治療方案有關(guān) (1)PPI三聯(lián)7 d療法仍為首選(PPI+兩種抗生素)[18];(2)當(dāng)甲硝唑耐藥率≤40%時(shí),首先考慮PPl+M+C/A;(3)當(dāng)克拉霉素耐藥率≤15%~20%時(shí).首先考慮PPI+C+A/M[19];(4)RBC三聯(lián)療法(RBC+兩種抗生素)仍可以作為一線治療方案;(5)為提高Hp根除率,避免繼發(fā)耐藥,可以將四聯(lián)療法作為一線治療方案;(6)由于Hp對(duì)甲硝唑和克拉霉素耐藥,而對(duì)呋喃唑酮、四環(huán)素和喹諾酮類(如左氧氟沙星和莫西沙星)耐藥率低、療效相對(duì)較高,因而也可作為初次治療方案的選擇。

    3.2 與胃內(nèi)pH值有關(guān) 研究證實(shí),當(dāng)pH值下降時(shí),對(duì)克拉霉素敏感株的MIC明顯增加,當(dāng)pH為6.5時(shí),MIC50和MIC90增加2~8倍;pH為5.9時(shí),MIC50和MIC90增加8~16倍[20](當(dāng)pH值為1.0和2.0時(shí),克拉霉素的半衰期為0.1 h及1.3 h,當(dāng)pH值>5時(shí),克拉霉素很少分解[21]。所以,提高胃內(nèi)pH值,可增加在胃內(nèi)酸性環(huán)境下不穩(wěn)定抗生素的濃度,從而提高根除率。此外,PPI可提高抗-HP-IgA的濃度,可以部分的根除Hp。

    3.3 與PPI的代謝途徑有關(guān) 薈萃分析:14、15純合子快代謝型包含兩種野生型,純合子快代謝型雜合子攜帶不同等位基因功能缺失,慢代謝型有兩個(gè)等位基因功能缺失。因此,攜帶等位基因功能缺失的PPI由于肝代謝受損,可提高血藥濃度,雷貝拉唑例外,是因?yàn)椴糠钟蒀YP2C19調(diào)節(jié),不同PPI用于Hp根除,其根除率無明顯區(qū)別[22]。奧美拉唑和蘭索拉唑受CYP2C19基因型影響突出,慢代謝型較純合子快代謝型高,雜合子快代謝型較純合子快代謝型高,建議純合子基因型的患者服用高于標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量的蘭索拉唑及奧美拉唑。而雷貝拉唑及埃索美拉唑不受CYP2C19基因型影響,在三種基因型中Hp根除率沒有明顯區(qū)別??齑x型患者使用不受CYP2C19基因型影響的雷貝拉唑及埃索美拉唑較蘭索拉唑及奧美拉唑根除率高[23]。為了提高根除率,建議加大蘭索拉唑及奧美拉唑用量或使用不受CYP2C19基因型影響的雷貝拉唑及埃索美拉唑。雷貝拉唑通過非酶途徑代謝成硫醚雷貝拉唑,極少量通過CYP2C19途徑,所以埃索美拉唑及雷貝拉唑用來根除不需要考慮CYP2C19基因多態(tài)性。所以需根據(jù)每個(gè)患者的藥代動(dòng)力學(xué)背景及每個(gè)藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇PPI。IL-1β基因型通過影響胃酸分泌而影響以PPI為基礎(chǔ)的Hp根除治療率[24],不過IL-1β基因型對(duì)Hp根除的影響還存在爭(zhēng)議[25]。

    3.4 微生態(tài)制劑的使用 Sgouras等[26]發(fā)現(xiàn),益生菌的使用可能通過以下機(jī)制提高Hp根除率,降低不良反應(yīng):(1)通過分泌直接殺滅Hp的細(xì)菌素;(2)通過分泌有機(jī)酸抑制Hp的尿素酶活性;(3)破壞細(xì)菌胞壁或胞質(zhì)膜;(4)與Hp競(jìng)爭(zhēng)粘附胃上皮細(xì)胞;(5)抑制免疫炎癥反應(yīng)。我國(guó)徐法貞等[27]研究發(fā)現(xiàn):益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法可以提高Hp的根除率,同時(shí)可減輕胃黏膜炎癥,阻止胃黏膜萎縮及腸化生的發(fā)生。

    總之,影響Hp根除的因素還有很多,如與Hp定植部位及密度、患者的生存環(huán)境、生活條件等因素有關(guān)。臨床醫(yī)師應(yīng)了解影響Hp根除的因素,對(duì)患者因地合理選擇治療方案,告知患者Hp根除的必要性及可能出現(xiàn)的副作用,取得患者信任,提高患者的依從性,可增加預(yù)期根除率。

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    R378.2

    A

    1003—6350(2015)07—1013—03

    10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0361

    2014-10-08)

    廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳課題(編號(hào):Z2014446)

    韋照勇。E-mail:wzy010108@163.com

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