急性胰腺炎與新發(fā)糖尿病的關(guān)系

袁　琳　李學(xué)良

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

急性胰腺炎與新發(fā)糖尿病的關(guān)系

袁琳李學(xué)良*

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

胰腺是與消化道相連的最大腺體，其所分泌的胰島素是體內(nèi)惟一降低血糖的激素，對(duì)保持體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，因此，胰腺疾病與糖尿病發(fā)生的關(guān)系值得廣泛關(guān)注。美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)均已將胰源性糖尿病歸類為第三類糖尿病的亞型，其主要由慢性胰腺炎所致(近80%)[1]。本文就急性胰腺炎(AP)與新發(fā)糖尿病的關(guān)系進(jìn)行概述。

一、胰腺內(nèi)、外分泌結(jié)構(gòu)及其功能

胰腺包括外分泌部和內(nèi)分泌部。外分泌部由腺泡和導(dǎo)管組成，分泌的胰液中含有大量碳酸氫鹽和多種消化酶，參與食物的消化。胰腺內(nèi)分泌部即胰島，由B、A、D、PP等細(xì)胞組成，可相應(yīng)分泌胰島素、胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素和胰多肽等。共同的細(xì)胞起源、密切的毗鄰結(jié)構(gòu)關(guān)系和血液供應(yīng)等使胰腺的內(nèi)、外分泌功能不能截然分開，有研究[2-3]顯示，胰腺內(nèi)、外分泌部是一個(gè)結(jié)構(gòu)與功能整合的器官，在胰腺的正常生理和疾病的發(fā)生、發(fā)展中，兩者相互作用、相互影響。

二、AP與胰腺功能不全和新發(fā)糖尿病

AP是多種病因?qū)е碌囊让冈谝认賰?nèi)被激活而引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)，AP時(shí)多同時(shí)存在胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，血糖代謝紊亂作為AP早期常見的臨床表現(xiàn)早已引起國內(nèi)外學(xué)者的重視。1974年Ranson等[4]將入院時(shí)血糖>200 mg/L列為評(píng)估重度急性胰腺炎的指標(biāo)之一，該評(píng)估方法迄今仍被廣泛使用。近年來有學(xué)者[5-6]認(rèn)為隨機(jī)血糖>150 mg/L較Ranson、Imrie和APACHE Ⅱ 評(píng)分能更簡(jiǎn)單、有效地預(yù)測(cè)急性膽源性胰腺炎的嚴(yán)重性，尤其適用于既往無糖尿病史者。Mentula等[7]則認(rèn)為早期高血糖可能是預(yù)測(cè)AP發(fā)生器官衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

AP時(shí)約50%的患者可有血糖升高的表現(xiàn)[8]，考慮與以下因素有關(guān)：①應(yīng)激狀態(tài)下胰島素反向調(diào)節(jié)激素分泌增加，而胰島素分泌相對(duì)減少，從而導(dǎo)致脂肪分解和蛋白分解增強(qiáng)，肝臟葡萄糖生成增多；②胰腺急性炎癥時(shí)，胰腺組織水腫、缺血，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，影響胰島素的分泌和排泄，當(dāng)大量胰島細(xì)胞短期內(nèi)壞死時(shí)，更可導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素分泌嚴(yán)重不足；③交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮時(shí)兒茶酚胺分泌增加，加速肝糖原分解并抑制胰島B細(xì)胞分泌，升高血糖同時(shí)進(jìn)一步加重內(nèi)源性胰島素分泌不足；④AP時(shí)可能伴有胰島素抵抗。這種高血糖狀態(tài)是AP腺體的內(nèi)、外分泌功能受到不同程度破壞的表現(xiàn)，AP早期高血糖與AP嚴(yán)重程度的相關(guān)性已得到認(rèn)可和重視，但既往多認(rèn)為血糖代謝紊亂是疾病中的一過性表現(xiàn)，因此患者出院后血糖的監(jiān)測(cè)與管理并未得到重視。

然而，關(guān)于AP急性期后胰腺功能的恢復(fù)一直存在爭(zhēng)議，與胰腺功能相關(guān)的血糖代謝穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)亦是如此。20世紀(jì)80年代劍橋-馬賽胰腺炎專題研討會(huì)[9]指出，急性膽源性胰腺炎在病因和并發(fā)癥得到根治后，胰腺的形態(tài)和功能隨時(shí)間延長(zhǎng)將恢復(fù)，Pareja等[10]的觀察結(jié)果與之相符。然而，更多學(xué)者的隨訪發(fā)現(xiàn)，并非所有患者的胰腺功能均可完全恢復(fù)正常，相當(dāng)一部分患者在AP后期仍存在血糖穩(wěn)態(tài)的持久改變[11-13]。Kaya等[11]對(duì)既往無糖尿病史的AP患者在發(fā)病1年后行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，發(fā)現(xiàn)有24.1%的患者存在血糖代謝異常，其中12%發(fā)生了糖尿病。Symersky等[12]對(duì)中位隨訪時(shí)間為4.6年的AP患者進(jìn)行OGTT評(píng)估，發(fā)現(xiàn)32%的輕度和42%的重度AP患者仍有血糖代謝紊亂，而在接受胰腺手術(shù)治療的AP患者，其發(fā)生血糖代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。近期Das等[14]對(duì)排除了胰腺手術(shù)史的前瞻性臨床研究進(jìn)行了meta分析，結(jié)果提示AP患者在首次發(fā)作后，患糖尿病前期和(或)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)與普通人群相比明顯增高，發(fā)作5年以后風(fēng)險(xiǎn)翻倍。AP與新發(fā)糖尿病的關(guān)系再次得到肯定，但具體風(fēng)險(xiǎn)增高程度和相關(guān)危險(xiǎn)因素仍有待評(píng)估。慢性高血糖狀態(tài)往往可導(dǎo)致胰腺功能下降，并使患者易發(fā)生胰腺炎和器官衰竭[15-16]，而對(duì)于急性高血糖狀態(tài)是否會(huì)造成胰腺功能損害，有研究[17]提出，病程中有高血糖表現(xiàn)的敗血癥患者以后發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加。張毅等[18]研究顯示，AP急性期高血糖可能對(duì)后期糖尿病的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值，與上述猜測(cè)相符。AP發(fā)作時(shí)多伴有血糖升高，這種高血糖狀態(tài)除與病情嚴(yán)重程度相關(guān)外，可能還會(huì)對(duì)胰腺功能造成一定的高血糖毒性損害。

AP后血糖代謝紊亂是胰腺內(nèi)分泌功能不全的表現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制與胰島B細(xì)胞因急性炎癥、壞死所致的功能喪失或不全有關(guān)，但AP嚴(yán)重程度與后期胰腺功能恢復(fù)的關(guān)系一直未得到定論[12-13]。有文獻(xiàn)[8]報(bào)道，保留20%~40%的胰島B細(xì)胞即可維持空腹血糖和胰島素水平在正常范圍，但既往研究涉及胰腺壞死程度者較少。Garip等[13]對(duì)AP嚴(yán)重程度、胰腺壞死范圍和部位與AP后胰腺功能狀態(tài)的關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度AP、壞死性AP(尤其是胰頭部接近全壞死)、接受手術(shù)治療的患者較輕度AP患者發(fā)生胰腺內(nèi)分泌功能不全的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，AP后血糖穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的隨訪研究不能僅限于考慮AP單次發(fā)作的病情嚴(yán)重程度，AP發(fā)作時(shí)胰腺壞死程度、壞死部位和多次反復(fù)發(fā)作可能與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更相關(guān)。既往有學(xué)者[19-20]認(rèn)為酒精性AP較膽源性AP更易發(fā)生胰腺功能不全，但meta分析[14]未發(fā)現(xiàn)不同病因?qū)P后血糖代謝紊亂有明顯的差異。長(zhǎng)期隨訪研究[21-22]則提示，AP首次發(fā)作后進(jìn)展為慢性胰腺炎者以酒精性AP患者為主。因此，隨訪過程中慢性胰腺炎的發(fā)生可能會(huì)影響不同AP病因?qū)笃谝认俟δ芎脱欠€(wěn)態(tài)恢復(fù)的評(píng)價(jià)。不同AP病因與后期胰腺功能以及血糖穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的關(guān)系仍需進(jìn)一步有效跟蹤和評(píng)估，加強(qiáng)對(duì)慢性胰腺炎發(fā)生的監(jiān)測(cè)與排除將使研究結(jié)果更可靠。AP患者血糖和葡萄糖耐量正常并不意味胰島內(nèi)分泌系統(tǒng)完好無損，對(duì)葡萄糖的正常反應(yīng)可通過增加殘余B細(xì)胞分泌胰島素來維持，年齡增長(zhǎng)可能是AP后血糖代謝紊亂的影響因素之一。部分AP患者常伴有高血壓、肥胖、高脂血癥或脂肪肝等代謝性疾病，而這些同樣也是糖尿病發(fā)生的易感因素，AP的發(fā)作可能會(huì)造成易感人群罹患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，此類患者首發(fā)AP后應(yīng)更重視糖尿病的健康教育和正式隨訪。

三、AP與胰源性糖尿病

胰源性糖尿病指既往無糖尿病史，而有明確的胰腺良、惡性疾病引起的糖代謝異常并達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。在1999年WHO糖尿病分型中，胰源性糖尿病已被列于“特殊類型糖尿病”的亞型，在胰腺外分泌功能受損基礎(chǔ)上發(fā)生，除與2型糖尿病有相似的臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥和預(yù)后外，血糖脆性是其明顯的臨床特點(diǎn)[23]，低血糖多次發(fā)作可造成胰島功能進(jìn)一步惡化，發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。因此，胰源性糖尿病更需要規(guī)范、個(gè)體化的治療與管理[24]，同時(shí)可能更需警惕胰腺癌的發(fā)生。

糖尿病已成為當(dāng)今世界上導(dǎo)致死亡的第四大疾病，社會(huì)負(fù)擔(dān)巨大。據(jù)西方國家資料統(tǒng)計(jì)，胰源性糖尿病的總體發(fā)病率呈增加趨勢(shì)，占糖尿病的5%~10%，且此發(fā)病率很可能被低估[1,25]，胰源性糖尿病的社會(huì)負(fù)擔(dān)可能會(huì)日益凸顯。近年來，AP發(fā)病率明顯升高，這或許是胰源性糖尿病發(fā)病趨勢(shì)增加的原因之一。AP后糖尿病發(fā)生的機(jī)制可能與胰島B細(xì)胞丟失和功能不全相關(guān)，但不排除部分患者主要由本身的2型糖尿病易感因素所致。由于很難明確患者發(fā)生AP前的胰腺功能，因此尚不能明確AP后患者的胰腺內(nèi)、外分泌功能變化是由AP本身還是由其他可致胰腺功能損傷的伴隨疾病或狀態(tài)所致。AP后新發(fā)糖尿病為胰源性糖尿病還是2型糖尿病尚需臨床進(jìn)一步鑒別。

四、展望

AP后糖尿病的發(fā)生率明顯升高，應(yīng)對(duì)每一位出院患者加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)和管理的意識(shí)，注重隨訪。早期治療并防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，有望減少AP反復(fù)發(fā)作，并切實(shí)提高患者的生活質(zhì)量。進(jìn)一步闡明AP后新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素將使這一措施更可行、有效。有研究[26]發(fā)現(xiàn)，接受胰島素治療的糖尿病患者胰腺炎的發(fā)生率明顯下降，但機(jī)制尚不明確。有研究[27-28]指出，胰島素可以抑制乙醇和脂肪酸代謝產(chǎn)物對(duì)胰腺的毒性效應(yīng)，保護(hù)腺泡細(xì)胞免于氧化應(yīng)激損害，其保護(hù)作用可能是通過恢復(fù)胰腺腺泡細(xì)胞中的能量水平實(shí)現(xiàn)。對(duì)于AP尚無快速的治療手段，而當(dāng)前的療法也較局限，在急性病程中通過胰島素對(duì)血糖進(jìn)行合理的控制或許是改善預(yù)后、減少其后糖尿病發(fā)生的一種手段。

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(2015-01-05收稿;2015-01-20修回)

胃腸道間質(zhì)瘤的治療進(jìn)展

趙朕華廖專*李兆申

(2014-12-17收稿；2015-01-22修回)

摘要胰腺是內(nèi)、外分泌功能整合的器官，其胰島B細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素是體內(nèi)惟一降低血糖的激素，對(duì)保持體內(nèi)血糖的穩(wěn)態(tài)起重要作用，因此，胰腺疾病可能導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。急性胰腺炎是最常見的胰腺疾病，但其與糖尿病的發(fā)生關(guān)系一直未得到重視。目前更多的研究表明急性胰腺炎與新發(fā)糖尿病相關(guān)，監(jiān)測(cè)急性胰腺炎后患者血糖具有重要意義。

關(guān)鍵詞胰腺炎；糖尿病；血糖；胰腺， 外分泌部；胰島

Relationship between Acute Pancreatitis and New-onset DiabetesYUANLin,LIXueliang.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210029)

Correspondence to: LI Xueliang, Email: ligakur@aliyun.com

AbstractPancreas is an integrated organ with both endocrine and exocrine functions. Insulin is secreted from the pancreas islet B cell and is the only hormone that could reduce blood sugar and play an important role in glucose homeostasis. Pancreatic disease can result in diabetes mellitus in some cases. Although acute pancreatitis is the most common disease of pancreas, the relationship between acute pancreatitis and new-onset diabetes has been ignored. However, many researches have shown recently that acute pancreatitis is associated with new-onset diabetes. Blood glucose monitoring is warranted for patients after acute pancreatitis with important significance.

Key wordsPancreatitis;Diabetes Mellitus;Blood Glucose;Pancreas, Exocrine;Islets of Langerhans

通信作者*本文，Email: ligakur@aliyun.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.08.012