腸道菌群與微生態(tài)制劑

龐超 王玉珍

腸道菌群與人體有著非常密切的聯(lián)系，越來越多的研究顯示，正常菌群在消化、免疫和抗病方面有著不可替代的作用，而菌群失調更是與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸密切相關。本文就腸道菌群的組成、數(shù)量、與疾病的關系及微生態(tài)制劑的應用做一綜述。

1 胃腸道菌群的概況

腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最復雜的微生態(tài)系統(tǒng)。成人胃腸道中定植著1 000～1 150種菌種，微生物數(shù)量多達1 013～1 014個，約為人體細胞總數(shù)的10倍以上［1］，主要由需氧菌、厭氧菌和兼性厭氧菌組成，其中厭氧菌占99%以上，僅雙歧桿菌和類桿菌就占細菌總數(shù)的90%以上［2］。正常情況下，由于胃酸的殺菌作用和腸蠕動，小腸近端細菌的種類及數(shù)量極少，主要需氧菌，而回盲部近端細菌數(shù)可高達109 cfu/ml，主要為革蘭陰性厭氧菌。至結腸，細菌種類和數(shù)量明顯增加，濃度可高達1 012 cfu/ml，主要由厭氧菌如雙歧桿菌、類桿菌、乳酸桿菌和梭菌構成，其中厭氧菌約為需氧菌數(shù)量的100～1 000倍［3］。腸內菌群保持共生或拮抗關系，維持微生態(tài)平衡。

2 腸道菌群的功能

腸道正常菌群與宿主存在共生關系，宿主為腸道菌群生存提供營養(yǎng)環(huán)境，腸道菌群則能影響腸道多種功能，為宿主提供自身不能完成的生理功能。

無菌動物學研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與黏膜免疫系統(tǒng)的調控，無菌小鼠與正常小鼠相比，其腸相關淋巴組織發(fā)育差，產生分泌型IgA的漿細胞數(shù)量減少，CD4陽性T細胞百分數(shù)下降，腸道T細胞數(shù)下降［4］。腸道菌群還能通過細胞壁成分激活宿主免疫系統(tǒng)使免疫細胞活化，通過調理吞噬、增加干擾素產生等提高機體免疫力。研究表明單獨的分節(jié)絲狀菌能夠促進TH17細胞的分化［5］，而TH17被認為與控制細胞外病原有關。另外腸道菌群誘發(fā)的低度炎癥反應能夠促進宿主免疫系統(tǒng)更好的防御致病菌的入侵［6］。

腸道菌群能夠保護宿主防止致病菌在腸道定植，腸道細菌通過和致病菌競爭空間和爭奪營養(yǎng)，產生多種代謝物質如短鏈脂肪酸、活性氧和細菌素［7］等，抑制或殺滅潛在致病菌。腸道菌群還參與機體代謝，主要是對上皮細胞產生的黏液及殘存的食物殘渣進行酵解，這種代謝不僅為宿主提供營養(yǎng)物質，合成一些維生素，還能為細菌生存提供營養(yǎng)和能量。有研究顯示腸道菌群還參與影響神經系統(tǒng)的發(fā)育和功能［8］。

3 小腸細菌過度生長

小腸細菌過度生長即小腸內細菌數(shù)量超過105～106cfu/ml［9］。正常情況下，近端小腸細菌數(shù)量少于103cfu/ml，主要為革蘭陽性桿菌。小腸細菌過度生長主要與胃酸分泌減少和小腸動力障礙有關。胃酸能夠抑制經口攝入的細菌生長，限制近端小腸細菌數(shù)量。幽門螺桿菌在腸道定植后可減少胃酸的分泌，是小腸細菌過度生長的危險因素。小腸動力障礙也是促進細菌過度生長的原因之一，因為細菌不能被有效清除到結腸而在小腸過度生長。有研究證實腸道復合運動異常與小腸細菌過度生長有關［10］。肝硬化門脈高壓患者十二指腸逆行，復合運動異常，導致小腸細菌過度生長，誘發(fā)肝硬化患者腸源性感染，使病情進一步惡化。慢性腎衰患者小腸神經源性動力障礙更造成細菌過度生長［11］。此外免疫功能下降也會造成細菌過度生長。

小腸細菌過度生長可引起腹瀉、維生素缺乏、營養(yǎng)吸收不良等病變。細菌過度生長分解結合膽汁酸增強，引起脂肪吸收不良。另外，游離膽汁酸對腸黏膜具有毒性，可引起腸黏膜炎癥和吸收不良。降解的膽汁酸在空腸而非回腸重吸收，導致微細胞結構損害、脂肪吸收不良和脂溶性維生素缺乏。小腸細菌過度生長還可引起維生素B12缺乏。維生素B12與胃壁細胞分泌的內因子結合在回腸吸收，動物實驗表明細菌過度生長可以競爭性攝取維生素B12。另外，肝硬化晚期患者小腸細菌過度生長還與細菌易位、自發(fā)性腹膜炎和內毒素血癥的發(fā)生有關。事實上肝硬化患者小腸細菌過度生長是促使細菌易位發(fā)生的主要原因之一。

4 腸道菌群相關的疾病

腸道菌群與宿主關系密切，相互影響。腸道菌群對宿主正常生理功能的維持和發(fā)揮起著重要作用，但當腸道微生態(tài)遭到破壞時也可引起疾病的發(fā)生，如脂肪性肝病、炎癥性腸病、腹瀉、肥胖等。但有些疾病發(fā)生時常伴菌群結構的改變，是菌群改變引起疾病的發(fā)生還是疾病導致菌群結構的改變還需要進一步研究。

4.1 腸道菌群與肝臟疾病 非酒精性脂肪性肝病是最常見的慢性肝病，其組織學病變與酒精性肝病相似。非酒精性肝病發(fā)病機制還不清楚，“二次打擊”學說是目前普遍認同的的觀點［12］。根據這種理論，第一次打擊是指脂肪酸代謝失衡導致脂肪變性，隨后產生大量的促炎細胞因子和氧化應激反應構成二次打擊。同時“二次打擊”導致腸上皮細胞損傷，腸屏障功能破壞，有研究表明非酒精性肝病患者存在小腸細菌過度生長和腸黏膜屏障通透性增加［13］，細菌及細菌產物進入肝臟，通過與TLRs(Toll-like receptors)結合，促進肝臟庫普弗細胞釋放 TNF-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)［14］，誘發(fā)肝臟炎性反應。腸道細菌過度生長使腸腔內內毒素產生增加，刺激腸上皮細胞和肝臟庫普弗細胞產生大量細胞因子增加肝臟氧化應激損傷，參與非酒精性肝病的發(fā)生。

4.2 腸道菌群與炎癥性腸病 炎癥性腸病是一種與免疫、環(huán)境和遺傳相關的腸道疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。腸道菌群通過激活TLR天然受體對維持腸道平衡起重要作用，在炎癥性腸病患者腸黏膜損傷與修復過程中也扮演者重要角色。炎癥性腸病發(fā)病機制仍未十分清楚，但腸道菌群紊亂在發(fā)病中起著重要作用，可能與保護性細菌減少，致病菌入侵引起免疫細胞異?；罨?、黏膜免疫異常和腸通透性增加有關。潰瘍性結腸炎患者腸道菌群組成發(fā)生改變，促炎性細菌包括腸桿菌、脆弱桿菌增多，保護性細菌如乳酸菌、雙歧桿菌減少。

4.3 腸道菌群與代謝性疾病 腸道菌群參與機體代謝，能夠從不被小腸消化吸收的食物殘渣中獲取能量，影響機體能量代謝如調節(jié)脂肪貯存、脂肪合成和脂肪酸氧化［15］，參與肥胖的發(fā)生。Turnbaugh 等［16］將肥胖小鼠和瘦小鼠腸道菌群移植到無菌野生型小鼠體內，兩周后發(fā)現(xiàn)移植了肥胖小鼠腸道菌群的小鼠從食物中獲取的能量、脂肪含量高于移植瘦小鼠腸道菌群的小鼠。高脂飼料飼喂正常小鼠2～4周，小鼠體內血漿內毒素水平升高即代謝性內毒素血癥，腸道菌群構成發(fā)生改變，Cani等［17］通過給普通飲食不會發(fā)胖小鼠持續(xù)皮下注射內毒素，劑量與肥胖小鼠體內內毒素水平相當，注射內毒素后這些小鼠開始出現(xiàn)低度炎性反應，最后出現(xiàn)胰島素抵抗，變成肥胖小鼠。綜上可見腸道菌群參與肥胖的發(fā)病，但肥胖的發(fā)病原因復雜，還與遺傳、環(huán)境等因素有關，腸道菌群在肥胖發(fā)病機制中的作用還需要進一步研究。

5 腸道菌群與微生態(tài)制劑

腸黏膜屏障是防止致病菌和食物抗原進入肝臟及循環(huán)系統(tǒng)的第一道防線，益生菌能夠維持和改善腸黏膜屏障功能而被廣泛研究。益生菌能夠促進黏液素的分泌，增強腸上皮自我保護能力。益生菌能夠增強腸上皮細胞緊密連接的作用，對抗致病菌對腸上皮細胞間緊密連接的損傷［18］。此外益生菌除了對腸道物理屏障產生有益影響，有些益生菌還能增強小腸黏膜免疫屏障功能［19］。

腸道菌群參與很多疾病的發(fā)生發(fā)展，調節(jié)腸道菌群可能會改變疾病進展。非酒精性肝病腸道菌群失調，細菌過度生長，應用益生菌可競爭性抑制致病菌，減輕炎癥反應。高脂飲食能夠導致肝臟自然殺傷T細胞數(shù)量減少［20］，肝臟產生促炎細胞因子如TNF-α和INF-γ增多，肝內炎癥反應進一步加劇。應用益生菌調節(jié)腸道菌群發(fā)現(xiàn)肝臟自然殺傷T細胞數(shù)量增加，肝細胞TNF-α表達減少，肝臟炎性反應減輕［21］。非酒精性脂肪性肝炎患者應用雙歧桿菌和低聚果糖治療24周后，胰島素抵抗得到改善，肝炎活動導致的組織損傷減輕［22］。

腸道細菌是炎癥性腸病發(fā)病的重要因素之一，炎癥性腸病腸道菌群結構發(fā)生紊亂。益生菌通過與腸上皮相互作用能夠改善炎癥性腸病的臨床癥狀，有研究表明應用益生菌能夠部分逆轉由TNF-α和INF-γ造成的腸上皮損傷［23］。另外，Hegazy等［24］研究發(fā)現(xiàn)應用益生菌后通過降低結腸IL-6濃度和TNF-α的表達，能明顯改善腸道炎性反應。益生菌與宿主間的相互作用可能為炎癥性腸病的治療提供新的方法和策略。

綜上所述，腸道菌群是防止腸道致病菌入侵的第一道防線，對機體重要生理功能的維持和發(fā)揮起著重要作用，并參與機體的消化、免疫、抗病等過程，而腸道菌群紊亂與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸密切相關。因此了解腸道菌群與宿主間的關系，調節(jié)腸道菌群結構，恢復腸道微生態(tài)平衡，將會為多種疾病的治療提供新的方法和手段。益生菌因其對腸道菌群的保護性作用在臨床上得到廣泛的應用，益生菌菌株的選擇，功能的確定及如何保證足量有效地活菌進入腸道是當前需要加強研究的問題。

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