七氟醚的心肌保護作用及進展

王永旺 薛玉良

隨著七氟醚在臨床廣泛使用，以及心臟內(nèi)、外科的快速發(fā)展，有關七氟醚的藥理學研究已經(jīng)很廣泛。七氟醚研究的熱點集中之一就是其心肌保護作用的研究;因此心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemiareperfusion injury，MIRI)這一重要的病理生理過程也就成為心肌保護的熱點。七氟醚預處理可以防止MIRI，但是這種預處理需要在缺血前實施，因而臨床應用價值有限。然而，七氟醚后處理同樣有很好的心肌保護作用，且時機易于掌握，有更直接的臨床應用價值，且七氟醚的手術(shù)全程應用業(yè)已證明具有很好的心肌保護作用。目前臨床吸入麻醉藥中除地氟醚外，七氟醚是唯一能夠減輕圍手術(shù)期的心臟病發(fā)病率和病死率的麻醉藥。薈萃分析結(jié)果顯示:相對于全靜脈異丙酚麻醉的心臟手術(shù)，隨機分配接受七氟醚麻醉的患者，其心肌梗塞發(fā)生率和病死率事件都有一定程度的降低［1］。

1 七氟醚的藥理學

七氟醚由Regan于1968年合成，1976年由Holaday等進行了一期臨床試驗，并于1986年完成三期臨床試驗?；瘜W名為氟甲基-六氟-異丙基醚，為無色透明、有香味無刺激性的揮發(fā)性液體，極不溶于水，相對分子質(zhì)量200，沸點58℃，臨床使用濃度不燃燒、不爆炸。其血/氣、油/氣分配系數(shù)分別為 0.63、53.9，較現(xiàn)有的任何其他吸入性全麻藥更為理想。七氟醚性質(zhì)穩(wěn)定、易于保管，在琥珀色帶有聚乙烯蓋的瓶子可存放1年。

2 心肌保護的發(fā)展

長期以來，挽救缺血心肌，改善臨床轉(zhuǎn)歸最好的方法就是快速、有效地恢復缺血心肌的血流灌注。然而，再灌注本身可誘發(fā)心肌功能紊亂、微血管受損和致命性的心律失常-即再灌注損傷［2］。1986年，Murry首先發(fā)現(xiàn)研究報道，心臟長時間缺血前施行一次或多次短暫冠狀動脈阻斷能夠顯著縮小其后長時間持續(xù)缺血及再灌注導致的實驗犬模型的心肌梗死的面積，從而提出缺血預處理(ischemic preconditioning，IPC)對缺血心肌具有保護作用的概念。隨后，國內(nèi)外許多學者通過動物實驗和臨床研究證明，IPC對MIRI有保護作用，但是IPC必須在缺血前進行，而大多數(shù)缺血事件是不可預知的，這就限制了其臨床應用。

2003年，Vinten-Johansen J實驗室成功的對犬施行缺血后處理后，提出相對于Murry等提出的IPC的缺血后處理(ischemic postconditioning，IPO)的概念［3］。缺血后處理僅僅在再灌注起始干預(反復多次缺血或給予藥物)，同缺血預處理一樣，實施重復短暫間歇進行再灌注和停止再灌注所產(chǎn)生作用的現(xiàn)象。由于IPO能夠為術(shù)者所掌握，臨床實施可行性強，已成為再灌注階段心肌保護的新靶點。

吸入麻醉藥為脂溶性，易于彌散通過細胞和亞細胞膜，并具有心肌抑制效應，可以減少心肌氧需求量，從而在缺血時維持心肌氧平衡，而當前的研究顯示除了這些間接的保護效果，吸入性麻醉藥還能產(chǎn)生防止或減輕缺血性心肌損傷的直接保護效果。在臨床麻醉中吸入性麻醉藥的這些優(yōu)勢有助于防治圍術(shù)期缺血性心功能不全。其治療劑量即可以產(chǎn)生相當于IPC的心肌保護作用，而不依賴于其麻醉效應和血流動力學效應［4］。同IPC比較，吸入性麻醉藥的最大優(yōu)點是不需要缺血刺激即可以產(chǎn)生心肌保護作用，同時與其他類別的藥物比較，吸入性麻醉藥為臨床用藥，其安全性更使其成為近年心肌保護研究的熱點。

3 七氟醚對心臟功能的影響

3.1 對心肌灌注影響 氟醚增加冠脈血流的機制可能包括以下幾個方面:鈣離子調(diào)節(jié)的鉀通道或適度影響血管平滑肌細胞內(nèi)鈣離子平衡有關;抑制緩激肽所致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子外流，細胞膜的鈣離子通道減少鈣離子內(nèi)流，實現(xiàn)血管平滑肌舒張;抑制α腎上腺素能受體介導的血管收縮作用;通過活性氧物質(zhì)影響血管內(nèi)皮依賴性的舒張作用［5］。在灌注壓力維持恒定時七氟醚可間接增加缺血心肌的血流灌注，亦可改善離體全心缺血后冠脈反應性的恢復和NO釋放。

3.2 對心肌收縮功能影響 動物實驗研究和臨床觀察均發(fā)現(xiàn)與其他吸入麻醉劑類似，七氟醚可抑制心肌收縮功能，在相同濃度下七氟醚對心肌抑制作用弱于氟烷的作用。七氟醚對心肌抑制作用也具有濃度依賴性，人體超聲心動圖顯示:2%～4%七氟醚使左心室收縮功能(左心室內(nèi)壓變化)和心臟泵功能(表現(xiàn)為左心室圓錐縮小速度及左心室橫徑縮短率的變化)隨藥量增加而產(chǎn)生顯著性降低;吸入2.5% ～5%七氟醚，等容舒張期左心室內(nèi)壓變化時間系數(shù)T(反映左心室舒張功能的指標)呈濃度依賴性延長，表明七氟醚隨吸入濃度的增加抑制左心室舒張功能。

七氟醚對心肌的抑制作用可能與抑制鈣離子內(nèi)流有關。其具體機制可能與調(diào)控鈣離子內(nèi)流通道速度有關，即七氟醚可加快鈣離子內(nèi)流通道關閉速度，結(jié)果表現(xiàn)為鈣離子內(nèi)流總量減少。七氟醚對心肌的收縮性和舒張功能影響通過減輕細胞質(zhì)鈣離子超載來實現(xiàn)，七氟醚對心肌的負性肌力作用也可能與其抑制肌漿網(wǎng)鈣離子釋放、肌絲對鈣離子的敏感性及縮短心肌動作電位時間有關［6］。

3.3 對心臟節(jié)律影響 七氟醚可防治急性心肌梗死后的心律異常，研究表明1 MAC七氟醚可防止缺血15 min后實驗鼠發(fā)生心臟室顫發(fā)生率［5］。這可能與七氟醚可延長心肌纖維的絕對不應期有關。七氟醚在一定程度上還可防治布比卡因中毒引起的QRS波異常。七氟醚作為強效的吸入麻醉藥可延長QT間期，在先天性QT間期延長的患者使用七氟醚麻醉后可加重QT延長情況，故有人提出對有先天性和獲得性QT間期延長的患者應慎用七氟醚。七氟醚引起心律失常的機制目前尚不清楚，可能與其阻斷鈉離子轉(zhuǎn)運有關。

Hemmerling等［7］研究顯示七氟醚減輕再灌注期心律失常的機制可能包括以下幾個方面:需能離子轉(zhuǎn)運泵在血流阻斷期間不能獲得氧供;瞬時鈣電流衰減;活性氧產(chǎn)物生成減少。

3.4 對心肌的保護作用

3.4.1 心肌保護機制:七氟醚麻醉后雖然抑制心肌收縮功能，減少心臟做功;但也擴張外周血管降低心臟后負荷，從而保證正常的心輸出量，然而這并不是七氟醚的心臟保護作用機制。據(jù)報道吸入麻醉藥的心肌保護機制有:抑制心肌細胞凋亡，減輕鈣超載，減少活性氧的生成和中性粒細胞的積聚［8］，激活P13/Akt信號轉(zhuǎn)導通路和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路［9］，開放線粒體膜 ATP敏感性鉀通道(KATP)［10］，激活腺苷受體［11］，蛋白激酶的磷酸化和移位［12］，細胞膜表面內(nèi)陷［13］和抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換［14］。

有學者對缺血豚鼠心臟實驗研究后發(fā)現(xiàn)，七氟醚和異氟醚麻醉后可增加心肌細胞線粒體黃素蛋白的氧化作用，減少血管內(nèi)皮細胞合成前列腺環(huán)素和血栓烷A2，同時七氟醚還可減少此類物質(zhì)的釋放，故對再灌注心肌保護而言七氟醚要優(yōu)于異氟醚［15］。七氟醚和異氟醚類似，可通過減少多行核中心粒細胞的粘附產(chǎn)生豚鼠心肌的缺血再灌注損傷的保護效果［15］。有學者曾研究七氟醚對人的血小板功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當七氟醚濃度升至0.5 MAC時即可增加血小板表面的粘附分子 P選擇素表達，而七氟醚濃度增加至2.0 MAC時便可使血小板表面的VW因子重新分布，表現(xiàn)出七氟醚有抑制血小板聚集的作用［16］。

七氟醚可通過激活線粒體ATP敏感性鉀通道(KATP)使線粒體內(nèi)膜去極化，因離子轉(zhuǎn)運平衡的需要而誘發(fā)了短暫的基質(zhì)腫脹ATP合成的解耦聯(lián)。以上作用最初均可使ATP生產(chǎn)減少，隨之通過能量依賴性基質(zhì)容量調(diào)節(jié)而使氧化磷酸化的效率最佳化，反而刺激了內(nèi)呼吸的補償性增加。因此，mKATP開放而導致的輕度線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變可能促進了對隨后缺血性損傷的耐受性。因線粒體內(nèi)外離子平衡的需要，去極化防止了鈣超載中斷的電子傳遞鏈產(chǎn)生足以誘發(fā)信號轉(zhuǎn)導的大量ROS。容量調(diào)節(jié)使質(zhì)子梯度降低，減少了解耦聯(lián)的ATP的合成，基質(zhì)氧化磷酸化的最大化，減少了氧化應激［17］。動物研究表明七氟醚通過激活KATP通道縮短心肌動作電位時間可減少心肌耗氧量可表現(xiàn)為心肌缺血損傷的保護作用，但研究表明在缺血預處理心肌保護作用中縮短心肌動作電位時間機制并不參與［18］。KATP通道作為心肌缺血預處理過程的終末效應器，其在線粒體膜上的表達的生理作用主要是調(diào)控線粒體的容量和能量代謝。七氟醚保護同樣具有吸入麻醉藥心肌保護類似的兩個時間窗，第一時間窗持續(xù)時間1～2 h，第二時間窗在術(shù)后24 h作用，持續(xù)至術(shù)后72 h。

研究者在鼠原位心中發(fā)現(xiàn)七氟醚后處理引起的心肌保護作用能被高血糖或利多卡因所阻斷［19，20］。最近研究結(jié)果證明七氟醚可以導致糖耐量下降，通過對217例患者回顧性分析，發(fā)現(xiàn)七氟醚組各觀察時間點的血糖均高于對照組，提示七氟醚對糖代謝影響較大［21］。然而冠心病伴糖尿病或心律失?；颊咴谂R床中較為常見，七氟醚后處理的心肌保護作用在伴有上述并發(fā)癥的患者中是否會減弱或消失將是今后研究的一個方向。綜上所述，七氟醚發(fā)揮心肌保護作用并非單一地作用于某一環(huán)節(jié)，而是多位點、多途徑并且相互作用的結(jié)果。

3.4.2 心肌保護的影響因素:①吸入濃度:研究表明，在CPB期間，給予(0.5～1.0)MAC的七氟醚可引發(fā)同等的心肌保護效應［22］;Frassdorf等［23］的研究證實以1 MAC七氟醚進行1次5 min的預處理不能減少術(shù)后肌鈣蛋白I的釋放，但以1 MAC七氟醚進行2次5 min預處理則可顯著降低術(shù)后cTnI的釋放。Bein等［24］研究發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者中，CPB前間斷吸入七氟醚比持續(xù)輸注丙泊酚或吸入七氟醚能更好地維持心功能，減輕心肌損傷。②給藥時機:心臟缺血前或缺血/再灌注期間用藥，均可產(chǎn)生顯著的心臟保護效應;吸入麻醉藥的后處理，必須在缺血再灌注開始的幾秒鐘內(nèi)用藥，類似前處理作用，通過NO激活PKC、PKB/Aki和ERK1/2，后處理最終防止鈣超載而引起的缺血再灌后細胞死亡。De Hert等［25］研究表明七氟醚的心肌保護作用與其給藥方式有關，只有在整個手術(shù)中自始至終吸人七氟醚，而不是僅在CPB開始前(IPC)或CPB結(jié)束前(IPO)應用，才能產(chǎn)生心肌保護效應。③高膽固醇和糖尿病:高膽固醇飲食兔4周及糖尿病鼠和狗心臟用異氟醚前處理，沒有產(chǎn)生心肌保護作用。血糖＞500 mg/dl可抑制KATP通道激活。認為前處理不能改善伴糖尿病心肌梗死患者的心臟功能和存活率。研究中得出一些因素可能限制七氟醚的臨床保護效果［26］。

3.4.3 與異丙酚比較:與異丙酚麻醉比較，七氟醚麻醉能顯著降低患者術(shù)后cTnI，縮短ICU和總住院時間［27］。七氟醚的這種降低cTnI的保護作用至少能持續(xù)到術(shù)后48 h。De Hert等［25］報道與異丙酚比較，七氟醚麻醉后左心室壓力升高最大速率(dp/dt)和正性肌力藥、血管收縮藥用量明顯減少，術(shù)中、術(shù)后cTnI濃度也較低，同時術(shù)后心臟每搏輸出量增加更明顯。除體外循環(huán)下心臟手術(shù)中七氟醚麻醉后心肌保護作用外，在非體外循環(huán)心臟手術(shù)中也證明了七氟醚麻醉后的心肌保護作用。Bein等［24］通過不停跳CABG術(shù)中借助經(jīng)食道超聲(TEE)監(jiān)測比較七氟醚和異丙酚麻醉后心臟功能變化(心肌順應性、MPI)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)七氟醚麻醉后心臟功能恢復較快，提示七氟醚在非體外循環(huán)心臟手術(shù)中減輕冠脈缺血損傷的作用。

一項大樣本多中心回顧性分析比較了七氟醚和異丙酚在冠脈搭橋手術(shù)患者的應用情況，結(jié)果顯示，七氟醚能降低心源性死亡的發(fā)生率(P=0.0053)，而異丙酚麻醉卻能顯著降低患者由于心腦血管原因以外的其他原因所致的死亡率(P=0.028)［28］。術(shù)后心梗也屬于低概率事件，冠脈搭橋手術(shù)后其發(fā)生率為4%，一旦發(fā)生，可顯著增加病死率［29］;同樣，由于樣本量所限，本研究尚不能明確七氟醚和異丙酚兩藥對降低冠脈搭橋手術(shù)后心梗發(fā)生率的差異。曾有研究［27］稱七氟醚并不能降低冠脈搭橋手術(shù)后心梗的發(fā)生率，另一研究也沒有觀察到七氟醚和異丙酚對冠脈搭橋手術(shù)后心梗的發(fā)生率及心梗相關死亡率有不同影響;有趣的是，這項研究的回歸分析卻提示，異丙酚較七氟醚對于降低術(shù)后心梗有一定優(yōu)勢［28］。

4 七氟醚的臨床研究

4.1 七氟醚的預處理效應 Pouzet等［30］研究了七氟醚預處理效應，通過空氧混合器洗入2.5%七氟醚10 min，無洗脫期直接阻斷升主動脈;七氟醚組可顯著激活酪氨酸激酶;血漿肌鈣蛋白I(cTnI)濃度也較低，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。所以作者得出結(jié)論:七氟醚并不能增加CPB期間激酶的激活量，因而不會產(chǎn)生預處理效應。這項研究值得關注的一點是樣本量太少;而且其沒有做樣本含量的分析，也就是要達到試驗需要的結(jié)果最小樣本含量。例如:為了證明在cTnI水平的1 ng/ml的區(qū)別差異有統(tǒng)計學意義，作者應該至少在研究中包括40例患者。

另一項研究，Julier等［31］多中心研究七氟醚預處理對心肌損傷后心肌酶變化的影響。七氟醚組CPB開始后即刻洗入2%七氟醚10min，無洗脫期直接阻斷主動脈，這項研究主要觀察生化指標:心肌損傷標記物:CK-MB和cTnI;心肌功能不全標記物:腦鈉利肽(BNP)和心肌組織的PKC異構(gòu)體δ和ε。七氟醚組可以顯著降低術(shù)后BNP的釋放量，這項研究闡述了七氟醚預處理效應機制與PKC異構(gòu)體δ和ε的異位造成的。但是，2組圍術(shù)期ST段改變、心律失常發(fā)生率、血漿cTnI濃度和CK-MB活性差異無統(tǒng)計學意義。

七氟醚預處理效應產(chǎn)生了不同的結(jié)果和臨床轉(zhuǎn)歸，這可能與臨床試驗設計方案不同以及七氟醚給藥濃度差異造成的。但是動物實驗七氟醚預處理作用非常有效，但臨床上這種效應就很小了。值得關注的問題是七氟醚在大量動物實驗中確定的心肌保護作用，是否也在臨床上能夠產(chǎn)生相同的效果。

4.2 七氟醚的心臟缺血期處理效應 Nader等［32］對比了CABG術(shù)患者的炎性反應和左心室功能變化:七氟醚組停跳液中洗入2%的七氟醚，降低CPB后的炎性反應，如可以降低血漿IL-6、CD11b和CD18及TNF-α的釋放量;還可以改善左心室室壁運動和左心室每博功。

4.3 七氟醚的后處理效應 由于缺血預處理效應必須在心臟缺血前實施，而大多數(shù)缺血事件是不可預知的;但是缺血后處理能夠為術(shù)者掌握，臨床實施可行性強。史春霞等［33］研究七氟醚后處理對CABG術(shù)患者心肌缺血再灌注損傷的影響，主動脈開放即刻通過體外循環(huán)機洗入2%七氟醚15 min，與對照組比較，七氟醚組血漿cTnI濃度、LDH和CK-MB活性降低，心肌細胞超微結(jié)構(gòu)損傷程度評分降低。同樣的研究設計，七氟醚后處理可減輕心臟瓣膜置換術(shù)患者血漿MDA濃度，上調(diào)α-谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的表達，增強CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者抗氧化能力，減輕心肌氧化應激損傷，從而有助于減輕心肌缺血再灌注損傷［34］。

4.4 七氟醚預處理聯(lián)合后處理 七氟醚缺血預處理和七氟醚缺血后處理可為MIRI提供效果相當?shù)谋Ｗo作用［35］。這一現(xiàn)象也很容易使人提出假設“聯(lián)合應用IPC和IPO是否能提供額外的心肌保護效果”，然而，現(xiàn)有的基于上述假設的實驗及臨床研究結(jié)論并不一致。Obal等［36］報道聯(lián)合使用2%七氟醚的缺血預處理和后處理，結(jié)果觀察到聯(lián)合處理可以較單獨處理縮小心肌梗死面積。然而，Deyhimy等［35］研究2.5%七氟醚分別行缺血預處理、后處理及聯(lián)合處理后，聯(lián)合處理并不能增加心肌保護的效果。國內(nèi)研究聯(lián)合使用3%七氟醚，較單純七氟醚預處理或后處理，能夠明顯改善心功能、減輕心肌結(jié)構(gòu)損傷、降低心肌酶學水平。這兩項研究不同之處主要是七氟醚缺血預處理和后處理的實施方法。Deyhimy等［35］研究中實施的藥物濃度和時間分別為2.5%七氟醚和10 min;有研究中采用藥物濃度和時間為3%七氟醚和15 min。

4.5 七氟醚在心臟整個手術(shù)中麻醉維持效應 由于麻醉藥預處理研究缺乏臨床上直接的證據(jù)和數(shù)據(jù)，所以一些研究中心就開始對比整個手術(shù)期間麻醉方案的不同是否會對心肌保護結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。De Hert等［25］首先對比研究了七氟醚和丙泊酚對CABG術(shù)患者心臟功能的影響。CPB前，2組患者血流動力學差異無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);CPB后，七氟醚組患者具有較好的心臟功能:較高的每搏輸出量，左心室壓力升高最大速率(dp/dt)和較好的心功能長度依賴性調(diào)節(jié)能力;術(shù)后，七氟醚組正性肌力藥物用量和血漿cTnI的濃度明顯低于對照組。隨后由同一組人員所做的研究再次驗證了以上觀察結(jié)果。45例CABG術(shù)患者術(shù)前心功能不全(EF＜45%、年齡＞70歲、3支病變和心肌儲備能力下降)隨機分為全靜脈組，七氟醚組和地氟醚組。這些患者中，七氟醚和地氟烷組同樣具有較穩(wěn)定的血流動力學和左心室功能儲備，較少的血漿cTnI的釋放量。El Azab等［37］觀察到七氟醚維持麻醉與咪達唑侖靜脈麻醉比較，可以降低血漿TNF-α濃度。Conzen等［38］對比研究七氟醚及靜脈麻醉對非停跳冠脈搭橋的影響，發(fā)現(xiàn)心功能的恢復優(yōu)于丙泊酚組，其肌鈣蛋白含量顯著低于丙泊酚組，表現(xiàn)較好的心肌保護效應。

4.6 冠狀動脈旁路移植術(shù)的研究 Julier等［31］報道72例CABG術(shù)患者，七氟醚預處理組可以明顯降低術(shù)后血清腦鈉利肽和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C的水平，從而減輕CPB后心腎功能的損害;這項研究第一次闡述了麻醉藥預處理機制之一就是PKC異構(gòu)體δ和ε的異位造成的。Bein等［39］又進一步探討了CABG術(shù)患者七氟醚預處理的給藥方式，在CPB之前七氟醚間斷給予優(yōu)于持續(xù)預處理，間斷給藥可以明顯降低術(shù)后24 h肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)和48 h cTnT的水平，從而更好地保護心肌細胞。De Hert等觀察45例行CABG術(shù)老年高?；颊?，發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥七氟醚組在CPB后可以改善左心室功能，術(shù)后血清cTnI的含量明顯低于異丙酚組，隨后又證實僅有七氟醚全程給藥組能降低術(shù)后48 h的cTnI的水平和縮短在重癥監(jiān)護病房(ICU)的時間［24］。Nader等［32］停跳液中加入 2%的七氟醚，七氟醚組可以降低CPB后的炎性反應，如可以降低IL-6、CD11b、CD18及TNF-α的釋放量，還可以改善左心室室壁運動異常和左心室每博功。史春霞等［33］研究表明，主動脈開放即刻通過體外循環(huán)機吸入2%七氟醚，持續(xù)15 min，術(shù)后24 h血漿cTnI濃度及CK-MB活性降低。

也有臨床相關報道使用七氟醚可以改善冠心病患者預后的證據(jù)。研究者發(fā)現(xiàn)麻醉藥物選擇的不同可以直接影響患者術(shù)后在ICU停留和住院時間的長短，吸入麻醉藥術(shù)后能更好地保護心臟功能，縮短患者在ICU 停留和住院的時間［40］。Landoni等［1］薈萃分析，七氟醚和地氟醚具有心肌保護效應，它們可以降低心臟手術(shù)患者術(shù)后發(fā)病率和病死率。Symons等［27］回顧研究了27個隨機對照控制試驗中心的薈萃分析:揮發(fā)性麻醉藥并不能有效降低術(shù)后患者心臟病發(fā)病率和心肌梗死病死率。七氟醚可以降低血管阻力，從而增加冠狀動脈、肝臟、腸道和骨骼肌的血流;然而氟烷和異氟醚則降低血管床的區(qū)域組織灌注，從而造成不同程度的低血壓［41］，七氟醚不會造成臨床上冠脈竊血現(xiàn)象［42］。

七氟醚的心肌保護作用已經(jīng)取得共識，但仍有不確定因素如七氟醚吸入確切濃度、吸入給藥方式、吸入處理時機等均困擾著臨床應用，并且經(jīng)七氟醚處理后冠心病患者的臨床預后以及遠期致死率和病死率仍值得我們關注。還有一些靜脈麻醉藥也同樣具有一定的心肌保護作用。因為在所有的揮發(fā)性麻醉藥研究中都存在應用了部分靜脈麻醉藥，這就需要我們解決這兩種藥物之間的關聯(lián)性。

1 Landoni G，Biondi-Zoccai GG，Zangrillo A，et al.Desflurane and sevoflurane in cardiac surgery:a metaanalysis of randomized clinical trials.J Cardiothorac Vasc Anesth，2007，21:502-511.

2 Maslov LN，Mrochek AG，Khaliulin IG，et al.Adaptive phenomenon of ischemic postconditioning of the heart.Perspectives of clinical use.Vestn Ross Akad Med Nauk，2013，57:10-20.

3 Zhao ZQ，Corvera JS，Vinten-Johansen J.Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion:comparison with ischemic preconditioning.Am J Physiol，2003，285:H579-588.

4 Uchino H，Suzuki M，Okita A，et al.Organ protective effects of volatile anesthetics and perioperative outcomes.Masui，2012，61:478-495.

5 Knapp J，Bergmann G，Bruckner T，et al.Pre-and postconditioning effect of sevoflurane on myocardial dysfunction after cardiopulmonary resuscitation in rats.Resuscutation，2013，23:599-603.

6 Varadarajan SG，An J，Novalija E，et al.Sevoflurane before or after ischemia improves contractile and metabolic function while reducing myoplasmic Ca(2+)loading in intact hearts.Anesthesiology，2002，96:125-133.

7 Hemmerling TM，Minardi C，Zaouter C，et al.Sevoflurane causes less arrhythmias than desflurane after off-pump coronary artery bypass grafting:a pilot study.Ann Card Anaesth，2010，13:116-122.

8 Yao YT，Li LH，Zhang FJ，et al.Sevoflurane postconditioning protects isolated rat hearts against ischemia-reperfusion injury:the role of radical oxygen species，extracellular signal-related kinases 1/2 and mitochondrial permeability transition pore.Mol Biol Rep，2010，37:2439-2446.

9 姚允泰，方能新，李立環(huán)，等.PI3K、ERK1/2、mito-KATP通道及mPTP在七氟醚后處理減輕大鼠離體心臟缺血再灌注損傷中的作用.中華麻醉學雜志，2009，29:915-922.

10 葉治，王鍔，郭曲練，等.線粒體ATP敏感性鉀通道在七氟醚預處理減輕大鼠缺血再灌注損傷中的作用.中華麻醉學雜志，2009，29:1409-1412.

11 Balakumar P，Rohilla A，Singh M.Pre-conditioning and postconditioning to limit ischemia-reperfusion myocardial injury:what could be the next footstep.Pharmacol Res，2008，57:403-412.

12 Liu L，Zhu J，Glass PSA，et al.Age-associated changes in cardiac gene expression after preconditioning.Anesthesiology，2009，111:1052-1064.

13 Tsutsumi YM，Kawaraguchi Y，Horikawa YT，et al.Role of caveolin-3 and glucose transporter-4 in isoflurane-induced delayed cardiac protection.Anesthesiology，2010，112:1136-1145.

14 Onishi A，Miyamae M，Kaneda K，et al.Direct evidence for inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening by sevoflurane preconditioning in cardiomyocytes:comparison with cyclosporine A.Eur J Pharmacol，2012，675:40-46.

15 Wouter R，Musters RJP，Chrita B，et al.The cardioprotective effect of sevoflurane depends on protein kinase C activation，opening of mitochondrial KATP channels，and the production of reactive oxygen species.Anesh Analg，2003，97:1370-1376.

16 De Hert SG，Cromheecke S，Bernard A，et al.Effects of propofol，desflurane，and sevoflurane on recovery of myocardial function after coronary surgery in elderly high-risk patients.Anesthesiology，2003，99:314-323.

17 Ballester M，Llorens J，Garcia-de-la-Asuncion J，et al.Myocardial oxidative stress protection by sevoflurane vs.propofol:a randomized controlled study in patients undergoing off-pump coronary artery bypass graft surgery.Eur J Anaesthesiol，2011，28:874-881.

18 Sato T，Sasaki N，Seharaseyon J，et al.Selective pharmacological agents implicate mitochondrial but not sarcolemmal KATP Channels in ischemic cardioprotection.Circulation，2000，101:2418-2423.

19 Huhn R，Heinen A，Weber NC，et al.Hyperglyeaemia blocks sevoflurane-induced postconditioning in the rat heart in vivo:cardioprotection can be restored by blocking the mitochondrial permeability transition pore.Br J Anaesth，2008，100:465-471.

20 Yan M，Chen C，Zhang F，et al.Lidocaine abolishes the myocardial protective efect of sevoflurane postconditioning.Acta Anaesthesiol Scand，2008，52:111-116.

21 Lucchinetti E，Ambrosio S，Aguirre J，et al.Sevoflurane inhalation at sedative concentrations provides endothelial protection against ischemiareperfusion injury in humans.Anesthesiology，2007，106:262-268.

22 王永旺，王中，薛玉良，等.體外循環(huán)旁路洗入七氟醚對冠狀動脈旁路移植術(shù)患者心肌損傷的影響.中華麻醉學雜志，2011，31:1196-1199.

23 Frassdorf J，Borowski A，Ebel D，et al.Impact of preconditioning protocol on anesthetic-induced cardioprotection in patients having coronary artery surgery.J Thorac Cardiovasc Surg，2009，137:1436-1442.

24 Bein B，Renner J，Caliebe D，et al.Sevoflurane but not propofol preserves myocardial function during minimally invasive direct coronary artery bypass surgery.Anesth Analg，2005，100:610-616.

25 De Hert SG，Van der Linden PJ，Cromheecke S，et al.Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing coronary surgery with cardiopulmonary bypass are related to the modalities of its administration.Anesthesiology，2004，101:299-310.

26 Przyklenk K.Reduction of myocardial infarct size with ischemic“conditioning”:Physiologic and Technical Considerations.Anesth Analg，2013，117:891-901.

27 Symons JA，Myles PS.Myocardial protection with volatile anaesthetics agents during coronary artery bypass surgery:a meta-analysis.Br J Anaesh，2006，97:127-136.

28 Soro M，Gallego L，Silva V，et al.Cardioprotective effect of sevoflurane and propofol during anaesthesia and the postoperative period in coronary bypass graft surgery:a double-blind randomized study.Eur J Anaesthesiol，2012，29:561-569.

29 Pagel PS.Myocardial protection by volatile anesthetics in patients undergoing cardiac surgery:a critical review of the laboratory and clinical evidence.J Cardiothorac Vasc Anesth，2013，12:542-543.

30 Pouzet B，Lecharny JB，Dehoux M，et al.Is there a place for preconditioning during cardiac operations in humans.Ann Thorac Surg，2002，73:843-848.

31 Julier K，da Silva R，Garcia C，et al.Preconditioning by sevolurane decreases biochemical markers for myocardial and renal dysfunction in coronary artery bypass graft surgery:a double-blinded，placebo-controlled，multicenter study.Anesthesiology，2003，98:1315-1327.

32 Nader ND，Li CM，Khadra WZ，et al.Anesthetic myocardial protection with sevoflurane.J Cardiothor Vasc Anesth，2004，18:269-274.

33 史春霞，李立環(huán)，姚允泰，等.七氟醚后處理對體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)病人心肌缺血再灌注損傷的影響.中華麻醉學雜志，2010，30:1431-1434.

34 王丹，呂志平，李雙鳳，等.七氟醚后處理對體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者心肌氧化應激損傷的影響.中華麻醉學雜志，2011，31:556-560.

35 Deyhimy DI，F(xiàn)leming NW，Brodkin IG，et al.Anesthetic preconditioning comebined with postconditioning offers no additional benefit over preconditioning or postconditioning alone.Anesh Analg，2007，105:316-324.

36 Obal D，Dettwiler S，F(xiàn)avoccia C，et al.The influence of mitochondrial KATP-channels in the cardioprotection of preconditioning and postconditioning by sevoflurane in the rat in vivo.Anesth Analg，2005，101:1252-1260.

37 El Azab SR，Rosseel PM，De Lange JJ，et al.Effect of sevoflurane on the ex vivo secretion of TNF-alpha during and after coronary artery bypass surgery.Eur J Anaesthesiol，2003，20:380-384.

38 Conzen PF，F(xiàn)ischer S，Detter C，et al.Sevoflurane provides greater protection of the myocardium than propofol in patients undergoing off-pump coronary artery bypass surgery.Anesthesiology，2003，99:826-833.

39 Bein B，Renner J，Caliebe D，et al.The effects of interrupted or continuous administration of sevoflurane on preconditioning before cardio-pulmonary bypass in coronary artery surgery:comparison with continuous propofo1.Anaesthesia，2008，63:1046-1055.

40 De Hert SG，Van der Linden PJ，Crombeecke S，et al.Choice of primary anesthetic regimen can influence intensive care unit length of stay after coronary surgery with cardiopulmonary bypass.Anesthesiology，2004，101:9-20.

41 Yu CH，Beattie WS.The effects of volatile anesthetics on cardiac ischemic complications and mortality in CABG:a metaanalysis.Can J Anaesth，2006，53:906-918.

42 Preckel B，Bolten J.Pharmacology of modern volatile anaesthetics.Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2005，19:331-348.