鳥(niǎo)氨酸脫羧酶與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展

吳新新 郭永軍

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 分子病理科 河南 鄭州 450003)

多胺是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和促進(jìn)組織創(chuàng)傷愈合的細(xì)胞信號(hào)分子，鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ornithine decarboxylase，ODC)是多胺代謝過(guò)程中的第一限速酶，催化鳥(niǎo)氨酸脫羧生成腐胺，研究顯示ODC 活性和多胺合成在多種上皮癌中增加，其中包括皮膚癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌中K －ras 基因突變和腺瘤性息肉病基因的突變誘導(dǎo)ODC 基因表達(dá)，抑制多胺的代謝，ODC活性的增加與結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切。在人類(lèi)ODC基因的調(diào)控區(qū)存在一個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)ODC G316A，研究認(rèn)為該多態(tài)性位點(diǎn)可能是結(jié)直腸發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)危險(xiǎn)因素，成為目前的研究熱點(diǎn)，本文簡(jiǎn)要綜述這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 多胺

1．1 多胺與腫瘤 多胺(polyamines)是類(lèi)廣泛分布于組織細(xì)胞內(nèi)的天然脂肪族胺類(lèi)物質(zhì)，包括精瞇(spermidine，Sd)，精胺(spermine，Sm)及腐胺(putrescine，Pu)。多胺是細(xì)胞生長(zhǎng)和分化過(guò)程中不可缺少的物質(zhì)，在快速增殖的組織細(xì)胞內(nèi)多伴有多胺含量的增加，研究顯示在腫瘤患者血液和尿液中存在多胺含量增加，因此有人認(rèn)為測(cè)量血液和尿液中的多胺可以作為一種有效的非侵入性的腫瘤標(biāo)志物［1］，然而經(jīng)過(guò)大量的研究表明在其他非腫瘤性疾病中的血液和尿液中也存在多胺含量的增加，多胺缺乏作為腫瘤標(biāo)志物的特異性［2］。但是又有人認(rèn)為多胺可以作為腫瘤治療有效的標(biāo)志物，研究顯示在接受不同腫瘤治療方案(放療、化療、手術(shù))后，治療早期患者尿液中多胺排泄增多，緩解期排泄逐漸減少至接近正常水平。如果疾病一直處于緩解期，尿液中多胺含量也相應(yīng)地停留在較低水平，尿液中多胺重新增加預(yù)示著腫瘤復(fù)發(fā)，多胺可以增強(qiáng)腫瘤侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力，抑制免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤免疫監(jiān)視功能［3］，腫瘤患者體內(nèi)多胺含量增加與不良預(yù)后有關(guān)。

1．2 多胺與結(jié)直腸癌 多胺對(duì)于正常細(xì)胞生長(zhǎng)是必不可缺少的，在腫瘤組織內(nèi)多胺含量增加可以促進(jìn)腫瘤快速增長(zhǎng)，與其他腫瘤一樣在結(jié)直腸癌組織也存在多胺含量的增加［4］。研究顯示結(jié)直腸癌組織內(nèi)多胺含量高于癌旁組織，癌旁組織高于非癌癥患者結(jié)直腸組織，通過(guò)這個(gè)梯度對(duì)比多胺含量的差異，多胺可能是發(fā)現(xiàn)早期結(jié)直腸癌的標(biāo)志物［5］。在多胺與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)多胺與結(jié)直腸癌的預(yù)后和復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，多胺可能是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素，研究證明減少膳食中多胺的攝取，干擾多胺代謝途徑有助于結(jié)直腸癌的預(yù)防［6］。

腫瘤發(fā)生過(guò)程中多伴有多胺代謝異常，因此干擾多胺代謝途徑，加快多胺代謝成為抗腫瘤治療的新途徑。精瞇/精胺N1 － 乙 酰 轉(zhuǎn)移 酶(spermidine/spermine N1 － acetyltransferase，SSAT)是多胺分解代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，SSAT 主要催化精瞇與精胺乙?；磻?yīng)，乙?；亩喟贩肿右驕p少了氨基末端電荷，改變了其與大分子的結(jié)合能力，生理活性降低，進(jìn)而被細(xì)胞膜上的多胺轉(zhuǎn)運(yùn)體運(yùn)出細(xì)胞外。SSAT 在維持體內(nèi)多胺代謝平衡方面發(fā)揮著重要作用，SSAT 表達(dá)水平改變與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)［7］。在體外研究中發(fā)現(xiàn)構(gòu)建高表達(dá)SSAT 的腺病毒(AD －SSAT)，用AD－SSAT 感染結(jié)直腸癌細(xì)胞，在SSAT 高表達(dá)的條件下通過(guò)抑制周期蛋白A 和核因子E2F－1 的表達(dá)抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在S 期［8］。流行病學(xué)和臨床研究已經(jīng)證明非甾體抗炎藥(non － steroidal anti － inflammatory drugs，NSAIDs)能夠預(yù)防結(jié)腸直腸癌和息肉的發(fā)生，其中一個(gè)重要機(jī)制是抑制環(huán)氧合酶的活性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，另一個(gè)原因是誘導(dǎo)SSAT 的表達(dá)加快多胺的代謝。Turchanowa 等［9］在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，將吲哚美辛作用于結(jié)直腸癌細(xì)胞，結(jié)果顯示SSAT 活性顯著增加，加快多胺乙?；懦?xì)胞外，并且這種多胺的代謝不能通過(guò)增加多胺的攝取來(lái)逆轉(zhuǎn)。有研究將非甾體抗炎藥與靶向多胺代謝劑聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)直腸腺瘤的預(yù)防，結(jié)果顯示這個(gè)組合方案能夠有效地降低腺瘤的復(fù)發(fā)率［10］。

2 ODC 在結(jié)直腸癌中的表達(dá)意義

2．1 ODC 與結(jié)直腸癌 ODC 是多胺合成過(guò)程中的第一限速酶，催化鳥(niǎo)氨酸脫羧生成腐胺［11］。ODC 參與腸細(xì)胞的分化與增殖，正常腸黏膜組織內(nèi)ODC 呈低表達(dá)，當(dāng)腸黏膜組織受損時(shí)，ODC 的活性增加促進(jìn)多胺合成，修復(fù)受損黏膜組織，因此ODC 的表達(dá)量可以預(yù)示腸黏膜組織增生狀態(tài)［12］。ODC 與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)化和血管生成有關(guān)，ODC 過(guò)度表達(dá)下調(diào)腫瘤抑素表達(dá)，促進(jìn)病理性血管生成和腫瘤生長(zhǎng)，在多種腫瘤組織中存在ODC 過(guò)度表達(dá)［13］，早期研究中人們發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中多胺含量的增加與ODC 活性增加有關(guān)，比較結(jié)直腸癌組織與癌旁組織內(nèi)ODC 蛋白含量與ODC mRNA 表達(dá)量，癌組織均明顯高于癌旁組織［14］。

2．2 ODC 受WNT 信號(hào)通路的調(diào)節(jié) ODC 基因表達(dá)受多種因素的調(diào)節(jié)，在結(jié)直腸癌發(fā)展過(guò)程中ODC 受WNT 信號(hào)通路調(diào)節(jié)，激活后的WNT 信號(hào)通路上調(diào)c －MYC 基因的表達(dá)［15］，c －MYC 基因編碼產(chǎn)生MYC 蛋白，MYC 蛋白是ODC 基因的轉(zhuǎn)錄激活因子［16］。MYC 與MAX、MAD1 同屬堿性螺旋－環(huán)－螺旋(basicHelix－Loop－Helix，bHLH)轉(zhuǎn)錄因子家族，主要參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控［17］。MYC 與MAX 形成異源二聚體結(jié)合ODC 基因啟動(dòng)子上游結(jié)構(gòu)為CACGTG 的E－box 區(qū)時(shí)，可激活ODC 基因的表達(dá)。MAD1 是MYC 的拮抗蛋白，MAD1 與MAX 形成異源二聚體結(jié)合E－box 區(qū)對(duì)ODC 基因的表達(dá)起抑制作用［18］。抑癌基因APC 是組成WNT 信號(hào)通路中的一部分，APC 基因突變導(dǎo)致WNT 信號(hào)通路異常。APC 基因突變是家族性結(jié)腸腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)發(fā)病的主要原因，超過(guò)80%的散發(fā)結(jié)直腸癌患者攜帶有突變的APC 基因。正常情況下APC 蛋白與糖原合成酶激酶GSK3β(glycogen synthase kinase－3β，GSK3β)相互作用，使β －連環(huán)蛋白(β －catenin)被GSK－3β 磷酸化，從而被蛋白酶體降解。在癌組織內(nèi)，突變的APC 基因編碼產(chǎn)生APC 蛋白使GSK －3β 失去了磷酸化β －catenin 的功能，導(dǎo)致β－catenin 在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)堆積進(jìn)入細(xì)胞核與T 細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(T －cell factor/lymphoid －enhancing factor，TCF/LEF)形成復(fù)合物結(jié)合基因的啟動(dòng)子區(qū)，調(diào)控相應(yīng)基因表達(dá)［19］。c－MYC 基因是受WNT 信號(hào)通路調(diào)控的癌基因之一，激活的WNT 信號(hào)通路改變了c －MYC 基因的表達(dá)狀態(tài)。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中都存在c －MYC 的過(guò)度表達(dá)，但只有在結(jié)直腸癌c－MYC 的失調(diào)是由于上游APC 基因的突變。在野生型APC 基因存在的情況下，c－MYC 表達(dá)受抑制，MAD1 表達(dá)上調(diào)。如果APC 基因發(fā)生突變，則MAD1 表達(dá)受抑制，c －MYC 表達(dá)上調(diào)。因此APC 基因突變誘導(dǎo)c －MYC基因表達(dá)是結(jié)直腸癌組織內(nèi)ODC 表達(dá)增加的一個(gè)重要因素。

2．3 ODC 受K－ras 基因的調(diào)節(jié) K －ras 基因突變是結(jié)直腸癌發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，RAS 蛋白家族為膜結(jié)合型的GTP/GDP 結(jié)合型蛋白，通過(guò)GTP 和GDP 間相互轉(zhuǎn)化作用有規(guī)律地調(diào)節(jié)K－ras 蛋白對(duì)信號(hào)通路的開(kāi)啟和關(guān)閉，傳遞細(xì)胞生長(zhǎng)和分化信號(hào)。當(dāng)RAS 基因突變時(shí)，RAS 蛋白一直處于活化形式，使信號(hào)傳導(dǎo)通路持續(xù)處于開(kāi)放狀態(tài)，刺激細(xì)胞不斷增殖與分化，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［20］。在結(jié)直腸癌中K －ras 基因突變率為27% ～43%，K －ras 突變誘導(dǎo)ODC 表達(dá)，抑制SSAT 轉(zhuǎn)錄，因此突變的K－ras 基因通過(guò)增加ODC 活性，減少多胺的乙?；x增加癌組織內(nèi)多胺的含量［21］。

3 ODC 基因多態(tài)性在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

ODC 廣泛存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中，是一種可被多種因素誘導(dǎo)的氨基酸脫羧酶，編碼產(chǎn)生ODC 基因位于人類(lèi)第二染色體上，在ODC 基因的調(diào)控區(qū)兩個(gè)E －box 之間存在一個(gè)功能性的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)ODC G316A［22］。該多態(tài)性位點(diǎn)影響結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率，國(guó)外的臨床實(shí)驗(yàn)顯示ODC AA 型具有較低的復(fù)發(fā)率，并且服用阿司匹林后ODC AA/AG 型腺瘤復(fù)發(fā)率降低，尤其是ODC AA 型在服用阿司匹林后腺瘤復(fù)發(fā)率降低50%，阿司匹林對(duì)ODC GG 型腺瘤復(fù)發(fā)率并沒(méi)有顯著影響［23］。這是由于轉(zhuǎn)錄抑制因子MAD1 對(duì)ODC A 等位基因具有選擇性抑制作用，在APC 野生型的結(jié)直腸組織內(nèi)c－MYC 基因表達(dá)被抑制從而抑制ODC AA/AG 型的轉(zhuǎn)錄活性，減少組織內(nèi)多胺合成。阿司匹林并不影響ODC 基因表達(dá)調(diào)控，而是通過(guò)誘導(dǎo)SSAT 表達(dá)增加多胺代謝［24］。ODC A 等位基因可以作為阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)有效的一個(gè)標(biāo)志，使患者能夠更好地從治療中受益。

ODC G316A 與結(jié)直腸癌的生存率顯著相關(guān)，Zell 等［25］選取了400 例Ⅰ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，研究ODC G316A 與結(jié)直腸癌生存率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ODC AA/AG 型患者比ODC GG型生存風(fēng)險(xiǎn)要高，這與結(jié)直腸腺瘤中的研究結(jié)果相反。該研究中細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示轉(zhuǎn)錄因子MAD1 與MYC 更易作用于ODC A 等位基因，上皮發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變促使c－MYC 表達(dá)上調(diào)，ODC AA 型的轉(zhuǎn)錄活性顯著高于ODC GG 型，由此可見(jiàn)癌變更有可能發(fā)生于ODC A 等位基因的攜帶者。在前列腺癌與ODC G316A 的關(guān)系研究中也得出了相似結(jié)論，煙草中的尼古丁能夠提高ODC活性，吸煙與ODC G316A 相互作用影響患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，在病例對(duì)照研究中顯示基因型并沒(méi)有顯著直接影響這種風(fēng)險(xiǎn)，但是吸煙增加ODC A 等位基因的攜帶者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)［26］。雖然ODC G316A 與腺瘤復(fù)發(fā)率和結(jié)直腸癌生存率有關(guān)，但有研究顯示該多態(tài)性位點(diǎn)并不影響患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)［27］，該實(shí)驗(yàn)人群僅限于捷克共和國(guó)，而且考慮的影響因素單一，ODC G316A 并不是患結(jié)腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而是與其他因素共同作用參與結(jié)直腸癌的癌變過(guò)程。

在正常人群中，由于MAD1 呈高表達(dá)狀態(tài)，c－MYC 表達(dá)受抑制，ODC A 等位基因是一個(gè)保護(hù)性基因。當(dāng)受APC 與K－ras基因突變、吸煙或者炎癥等多種因素作用時(shí)，ODC A 等位基因有可能轉(zhuǎn)變成一個(gè)危險(xiǎn)因子。ODC 基因型分布頻率在不同種族之間存在差異，目前關(guān)于ODC 基因多態(tài)性的研究主要人群是白種人，亞洲人群的研究較少。關(guān)于該多態(tài)性位點(diǎn)與亞洲人群結(jié)直腸癌之間的關(guān)系研究是否也會(huì)得出同樣的結(jié)論，需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4 ODC 與結(jié)直腸癌的治療與預(yù)防

作為多胺合成過(guò)程中的限速酶，ODC 在腫瘤組織內(nèi)活性增加促進(jìn)多胺合成，因此抑制ODC 活性成為腫瘤治療的靶點(diǎn)。二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(Difluoromethylornithine，DFMO)是ODC 不可逆性抑制劑，與鳥(niǎo)氨酸競(jìng)爭(zhēng)ODC 的活性位點(diǎn)，被脫羧后生成高活性中間體并與ODC 結(jié)合使之失活。但是單用DFMO 癌癥治療效果并不理想，因?yàn)闄C(jī)體為了維持體內(nèi)多胺水平，ODC 代償性表達(dá)增加促進(jìn)多胺合成［28］。有研究顯示Hsp90 抑制劑可以通過(guò)誘導(dǎo)ODC 抗酶(OAZ1)表達(dá)進(jìn)而抑制ODC 在結(jié)直腸癌細(xì)胞中的表達(dá)和促進(jìn)多胺代謝［29］。因此有人認(rèn)為Hsp90 抑制劑可以聯(lián)合DFMO 用于結(jié)直腸癌的治療，抑制ODC 代償性過(guò)度表達(dá)，從而達(dá)到治療目的，但是目前并沒(méi)有臨床試驗(yàn)證明這個(gè)假設(shè)。雖然DFMO 用于癌癥治療效果欠佳，但臨床試驗(yàn)中OFMO 聯(lián)合舒林酸可以預(yù)防結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)。試驗(yàn)采取隨機(jī)雙盲，設(shè)安慰劑對(duì)照組，入組標(biāo)準(zhǔn)是1 a 內(nèi)做過(guò)結(jié)直腸腺瘤切除術(shù)，排除FAP、患有其他結(jié)直腸息肉綜合癥和結(jié)直腸癌的，以及其他癌癥的也不能入組。試驗(yàn)組每天服用DFMO 500 mg 和舒林酸150 mg，對(duì)照組服用安慰劑，觀察3 a。結(jié)果顯示服用低劑量的DFMO 聯(lián)合舒林酸使散發(fā)結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)率下降70%［30］。在1 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有人將飲食多胺與DFMO和舒林酸聯(lián)合用于結(jié)直腸腺瘤的預(yù)防，試驗(yàn)根據(jù)飲食多胺的攝入量分為4 個(gè)劑量組，結(jié)果顯示高劑量組并沒(méi)有從DFMO 和舒林酸的治療中受益，而另外較低劑量的3 組腺瘤復(fù)發(fā)率降低了81%［31］。結(jié)直腸癌大部分起源于腺瘤，結(jié)直腸腺瘤屬于癌前病變，DFMO 聯(lián)合舒林酸降可用于結(jié)直腸癌的預(yù)防，若這個(gè)組合方案中限制多胺的攝取，則會(huì)達(dá)到更佳的預(yù)防效果。

5 結(jié)語(yǔ)

多胺代謝與腫瘤發(fā)生和促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化有著密切關(guān)系，ODC 通過(guò)調(diào)節(jié)多胺含量在細(xì)胞增殖、分化和腫瘤發(fā)生中起著重要作用。ODC 在結(jié)直腸癌中存在過(guò)度表達(dá)，受多種癌基因調(diào)節(jié)與APC 與K－ras 基因突變共同作用于結(jié)直腸的癌變過(guò)程，因此可以O(shè)DC 為靶點(diǎn)研發(fā)新型的抗腫瘤藥物用于結(jié)直腸癌的化學(xué)治療。ODC G316A 不僅影響結(jié)直腸癌的生存風(fēng)險(xiǎn)而且影響結(jié)直腸腺瘤對(duì)NSAID 的有效率，ODC A 等位基因可能是結(jié)直腸癌發(fā)病過(guò)程中的遺傳危險(xiǎn)因素，結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防的有效標(biāo)志物。隨著關(guān)于ODC G316A 與結(jié)直腸癌關(guān)系的進(jìn)一步研究，將為探求結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制以及結(jié)直腸癌預(yù)防提供新思路。

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