骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在肝癌治療中的研究與應(yīng)用進(jìn)展

朱 琳，符國珍

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院海口市人民醫(yī)院肝膽外科，海南 海口570208）

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在肝癌治療中的研究與應(yīng)用進(jìn)展

朱 琳，符國珍

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院?？谑腥嗣襻t(yī)院肝膽外科，海南 ?？?70208）

近年來對干細(xì)胞的研究越來越受到重視，并且干細(xì)胞在治療終末期肝病方面已取得了令人矚目的成績，但對于其在治療肝癌的研究應(yīng)用較少，安全性有待進(jìn)一步研究探索。目前的研究結(jié)果顯示，無論在體內(nèi)還是體外，BMSCs對肝癌細(xì)胞增殖、侵襲影響的實驗結(jié)果并不一致。部分臨床實驗證實BMSCs移植輔助治療肝癌可改善肝功能，有助于肝再生。利用BMSCs的歸巢特性，可予以修飾BMSCs，將其作為荷載抗腫瘤成分的工具，以達(dá)到治療腫瘤的目的，這為肝癌的治療提供了新的方法。本文就目前骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone mesenchymal stem cell，BMSCs）對肝癌的影響的臨床和實驗研究做一綜述。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；肝癌；腫瘤

原發(fā)性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，其死亡率高，并且近年來其發(fā)病率有上升的趨勢。目前手術(shù)切除仍是根治原發(fā)性肝癌的最有效的手段，但手術(shù)切除仍有很高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，對于不能行手術(shù)切除的肝癌患者來說，并沒有有效的治療方法。原位肝移植可以考慮作為終末期肝病的理想方法，但缺乏供體、手術(shù)費用昂貴和長期使用免疫抑制劑等因素限制了其在臨床中的推廣應(yīng)用。

近年來干細(xì)胞的研究越來越受到重視，并且已取得了令人矚目的成就，也為肝癌的治療提供了新思路。BMSCs治療疾病較傳統(tǒng)方法具有很多優(yōu)勢：比如取材容易，可直接取材于患者本人；可體外培養(yǎng)、傳代及擴(kuò)增，并定向分化為靶細(xì)胞后再回輸給患者本人；安全性高沒有異體排斥反應(yīng)，并且避免了胚胎干細(xì)胞研究的倫理學(xué)爭議。本文就BMSCs在治療肝癌中的研究進(jìn)展做一簡要的綜述。

1 BMSCs

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)是存在于骨髓中除造血干細(xì)胞以外另一類具有高度自我更新能力和多向分化潛能的干細(xì)胞，可在體外長時間保持未分化狀態(tài)，增殖能力強(qiáng)，易于在體外大量培養(yǎng)，易于轉(zhuǎn)染，在一定的體內(nèi)外環(huán)境下可以分化為各種組織細(xì)胞，甚至可以跨胚層分化，如可分化成骨細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肝細(xì)胞[1]和軟骨細(xì)胞等[2]。BMSCs具有多種特性，如多向分化潛能、造血支持、免疫調(diào)節(jié)作用、自我更新能力等，可以修復(fù)受損的組織，如移植BMscs能有效降低大鼠腦內(nèi)神經(jīng)元壞死率，有助于神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)原[3]。

2 BMSCs在體外對肝癌細(xì)胞增殖的影響

BMSCs與肝癌細(xì)胞的增殖之間存在復(fù)雜的關(guān)系，它不僅會抑制肝癌細(xì)胞的增殖，亦可促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖，對此學(xué)者們有不同的觀點。如Lu等[4]的實驗結(jié)果表明BMSCs在體外對小鼠H22腫瘤細(xì)胞株生長具有抑制作用，BMSCs可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞負(fù)調(diào)控因子p21和與凋亡有關(guān)的蛋白酶caspase-3的mRNA的表達(dá)來抑制腫瘤的生長。Qiao等[5]在體外應(yīng)用Z3人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Human bone mesenchymal stem cell，hMSCs)與H7402及HepG2細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果顯示兩種肝癌細(xì)胞增殖減少，凋亡增加，Bcl-2、c-myc、增殖細(xì)胞核抗原和survivin的表達(dá)均下調(diào)。同時也出現(xiàn)集落形成能力下降和增殖能力下降。喬玲等[6]的實驗也表明hMSCs條件培養(yǎng)液對H7402肝癌細(xì)胞的克隆形成和增殖具有抑制作用，并有多種基因的表達(dá)發(fā)生改變，如肝癌細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子P8、CDC42EP1、NF-κB2的表達(dá)發(fā)生了下調(diào)，另有9個MTs成員同時發(fā)生上調(diào)，這些基因的表達(dá)改變可能參與了對上述腫瘤細(xì)胞的抑制。Sun等[7]的研究顯示，通過直接與間接共培養(yǎng)的方法，BMSCs上的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體均能夠激活HepG2的DR5，從而促進(jìn)HepG2細(xì)胞的凋亡。Liu等[8]構(gòu)建了以強(qiáng)力霉素為控制開關(guān)的重組腺病毒載體Ad-Tet-TRE-腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體感染BMSCs，在體外與人肝癌細(xì)胞系SMMC-7402共培養(yǎng)結(jié)果顯示：改造后的BMSCs上的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體可以誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞系SMMC-7402的凋亡。

此外如果對BMSCs加以修飾，可以增強(qiáng)其抗肝癌細(xì)胞的能力。李天然等[9]觀察經(jīng)TGF-β1基因修飾的hMSCs對高轉(zhuǎn)移潛能肝癌細(xì)胞(MHCC97-H)增殖及侵襲能力的影響，發(fā)現(xiàn)MHCC97-H與hMSCs細(xì)胞共培養(yǎng)后，MHCC97-H增殖能力增強(qiáng)，hMSCs TGF-β1基因過表達(dá)組對MHCC97-H細(xì)胞增殖具有抑制作用。馬博等[10]的研究顯示將外切體負(fù)載活化的BMSCs和小鼠H22腫瘤細(xì)胞共同孵育72 h后，H22腫瘤細(xì)胞的增殖明顯受到抑制，負(fù)載腫瘤源性外切體的BMSCs抗肝癌細(xì)胞活性明顯增強(qiáng)。因此馬博等[10]認(rèn)為BMSCs聯(lián)合腫瘤源性外切體有可能為一種更為有效的外切體疫苗誘導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)。Li等[11]發(fā)現(xiàn)hMSCs是通過分泌細(xì)胞因子進(jìn)而影響TGF B信號通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖，在體外hMSCs的條件培養(yǎng)基可以顯著的促進(jìn)MHCC97-H肝癌細(xì)胞系的增殖。周佳美等[12]的實驗也證實大鼠BMSCs的條件培養(yǎng)基可以促進(jìn)大鼠肝癌細(xì)胞系CBRH-7919細(xì)胞的增殖。唐甜等[13]認(rèn)為BMSCs可促進(jìn)HepG2肝癌細(xì)胞的增殖及空間克隆形成能力其促進(jìn)肝癌細(xì)胞體外增殖可能與CyclinD1表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

3 BMSCs在體內(nèi)對肝癌組織大小的影響

在體外由于其培養(yǎng)的微環(huán)境與體內(nèi)有所區(qū)別，因此BMSCs對肝癌細(xì)胞增殖的影響并不一定與其輸注體內(nèi)后所產(chǎn)生的作用一致。Abd-Allah等[14]的實驗是通過MTT比色法進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cel，MSCs)對Hepa1-6細(xì)胞系生長作用的檢測。將80只雌性小鼠隨機(jī)分為4組：1組包括20只小鼠只接受肝內(nèi)注射MSCs；2組包括20只接種了Hepa1-6細(xì)胞系的肝癌小鼠，不予以MSCs治療；3組包括20只肝癌小鼠并且予以MSCs治療；4組包括20只合并膽汁淤積性肝硬化的肝癌小鼠，并予以MSCs治療。MSCs在體外對Hepa1-6細(xì)胞系的生長有抑制作用。對于體內(nèi)研究，發(fā)現(xiàn)2組和3組小鼠的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和白蛋白水平下降。在接受MSCs注射的肝癌小鼠，其AFP的基因表達(dá)明顯下調(diào)，caspase3、p21和p53的基因表達(dá)上調(diào)，Bcl-2和survivin的基因表達(dá)下調(diào)。肝癌小鼠的肝臟病理表現(xiàn)證實存在異型增生，而接受MSCs治療的2組和3組小鼠其肝臟的病理學(xué)表現(xiàn)有所改善。MSCs可以上調(diào)有助于細(xì)胞凋亡的基因和下調(diào)不利于細(xì)胞凋亡的基因，因此MSCs可以抑制肝癌細(xì)胞的分裂，加速癌細(xì)胞的凋亡。Abdel aziz等[15]認(rèn)為，BMSCs可抑制包括肝癌在內(nèi)的腫瘤疾病，其機(jī)制是通過下調(diào)與抗凋亡、有絲分裂、細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的Wnt信號靶基因，從而改善后續(xù)肝組織的病理學(xué)表現(xiàn)和肝功能。陳雙慶等[16]也證實采用肝內(nèi)注射Walker-256瘤株建立SD大鼠荷瘤模型，經(jīng)脾植入超順磁性氧化鐵粒子標(biāo)記的MSCs，采用無創(chuàng)的MRI檢查技術(shù)動態(tài)檢測腫瘤的生長情況，發(fā)現(xiàn)MSCs對原位肝癌有抑制作用，并可延長SD大鼠生存期。

BMSCs除了上述可抑制腫瘤組織增殖生長外，還可以誘導(dǎo)肝癌組織的壞死。姜晗昉等[17]取12只8周齡BALB/c小鼠，肝臟原位注射法建立小鼠H22原位肝癌移植模型，建模1周后隨機(jī)分為MSCs移植組和對照組，開腹直視下分別注射入肝癌組織和/或同一肝葉的正常組織內(nèi)。觀察到荷瘤小鼠MSCs移植組平均生存期為25 d(95%可信區(qū)間：22～28 d)，對照組平均生存期為21 d(95%可信區(qū)間：20～23 d)，但組間生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0713)。激光共聚焦顯微鏡觀察到在腫瘤邊緣和瘤體內(nèi)可見CFSE標(biāo)記細(xì)胞有白蛋白表達(dá)；與對照組比較，MSCs移植組肝癌組織內(nèi)出現(xiàn)大片狀壞死。

但是也有學(xué)者認(rèn)為BMSCs可促進(jìn)腫瘤的生長。孫杰等[18]在體外用BMSCs條件培養(yǎng)液上清液培養(yǎng)SMMC-7721肝癌細(xì)胞株可上調(diào)其中CD133+細(xì)胞比例，體內(nèi)實驗證實可促進(jìn)肝癌種植瘤生長。進(jìn)一步實驗結(jié)果顯示TGF-β介導(dǎo)該作用。邵志紅等[19]也認(rèn)為大鼠移植BMSCs能影響Walker-256大鼠肝癌模型的VEGF、nm23以及PCNA的表達(dá)，其中VEGF、PCNA的表達(dá)增高，nm23的表達(dá)降低，從而有利于腫瘤的生長。

4 BMSCs對肝癌轉(zhuǎn)移能力的影響

肝癌易于轉(zhuǎn)移，最早在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，易侵犯門靜脈及其分支并形成癌栓，脫落后在肝內(nèi)引起多發(fā)性轉(zhuǎn)移，也可通過血行轉(zhuǎn)移到肺、腎、骨等部位，通過淋巴轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)。因此，如何降低肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能，對于延長肝癌患者的生存期有重要的作用。學(xué)者們對BMSCs對肝癌轉(zhuǎn)移能力的影響也有不同的看法。

Li等[20]將hMSCs通過尾靜脈注入肝癌裸鼠模型，發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)移有關(guān)的因子OPN、BSP和α-V基因隨著時間的推移表達(dá)下調(diào)。抗凋亡基因Bcl2的表達(dá)表現(xiàn)出明顯的下降趨勢,而細(xì)胞凋亡基因Bax和caspase3的表達(dá)則顯示出一個明顯的上升趨勢。因此，Li等[20]認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能在hMSCs定植后下降，并且hMSCs可進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。腫瘤細(xì)胞的增殖能力下降可能引起腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力下降。Xie等[21]的研究顯示IFN-β基因修飾過的BMSCs可以通過抑制AKT/FOXO3a途徑，有效地抑制肝癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的擴(kuò)散。Li等[22]的研究表明，移植后的MSCs與肝癌細(xì)胞之間的細(xì)胞融合并不是MSCs發(fā)揮作用的主要機(jī)制，而向基質(zhì)分化才是MSCs發(fā)揮作用的主要機(jī)制，從而抑制肝細(xì)胞癌向肺部的轉(zhuǎn)移。Deng等[23]的研究結(jié)果表明BMSCs可以提供穩(wěn)定的stTRAIL來源和可能適用于預(yù)防射頻消融后肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

但是在體外，有學(xué)者對BMSCs對肝癌轉(zhuǎn)移潛能的影響有相反的看法。袁博等[24]認(rèn)為MSCs在體外能夠增強(qiáng)肝癌細(xì)胞系RH-35的侵襲轉(zhuǎn)移能力，其促肝癌細(xì)胞體外侵襲可能與Snail與MMP-9表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

5 BMSCs對肝癌組織中微血管形成的影響

惡性腫瘤的生長具有明顯的血管生成依賴性，新生血管是腫瘤快速生長的物質(zhì)和形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[25]。肝細(xì)胞肝癌是一種富血供的腫瘤，肝細(xì)胞癌主要由肝動脈供血，90%的病例血供豐富，有利于癌細(xì)胞的營養(yǎng)生長。因此微血管的生成對肝癌的生長與轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。宋浩等[26]將30只Wistar大鼠隨機(jī)摸球法均分成BMSCs移植組、單純造模組和空白對照組，前兩組以二乙基亞硝胺為誘癌劑制備肝癌模型，空白對照組僅給予正常食水作對照。結(jié)果顯示：單純造模組8只大鼠形成肝癌，BMSCs移植組9只大鼠形成肝癌，MRI影像中可見較多占位性病變，而單純造模組占位病變數(shù)量明顯較少，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.45，P=0.026)；BMSCs移植組大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和微血管密度平均陽性表達(dá)率均高于單純造模組(P＜0.05)。說明在二乙基亞硝胺制備的大鼠肝癌模型中，BMSCs可通過促進(jìn)血管的生成而促進(jìn)肝癌的生長。Gong等[27]也認(rèn)為BMSCs可以促進(jìn)微血管在肝癌細(xì)胞中的生長。

6 BMSCs對肝功能的影響

原發(fā)性肝癌患者常行手術(shù)切除治療，切除后殘余肝的肝功能會受到一定的影響，此外癌細(xì)胞如果侵犯肝細(xì)胞，或癌腫壓迫周圍膽管，也可出現(xiàn)肝功能不正常，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)會異常增高。如果患者術(shù)前肝功能較差，則不能行手術(shù)切除。Huang等[28]報道了1例58歲的男性肝癌患者，其肝功能為Child C級，將8ml的碘化油注入肝腫瘤的營養(yǎng)動脈與從其自身400ml骨髓中分離出的＞108BMSCs注入肝右動脈聯(lián)合治療。1個月后，患者的實驗室檢查顯示總膽紅素從264.8 μmol/L降到77.9 μmol/L，直接膽紅素從222.0 μmol/L降到59.7 μmol/L。復(fù)查CT顯示，大部分的腫瘤組織充滿了碘化油。因此Huang等[28]認(rèn)為對于肝功能障礙不能耐受TACE的肝癌患者，聯(lián)合使用自體BMSCs移植和肝動脈栓塞治療是一個很好的選擇。Ismail等[29]在四個肝功能為Child B級的不可切除的肝細(xì)胞癌患者化療后，將含有干細(xì)胞的自體骨髓單核細(xì)胞層注入到肝動脈供應(yīng)的肝葉，隨訪的指標(biāo)是患者術(shù)前及術(shù)后3個月的肝臟輪廓和CT肝臟容量。結(jié)果觀察到，同時接受干細(xì)胞與TACE治療的患者與以往只接受TACE治療的患者相比可顯著改善肝功能和體積參數(shù)，而后者通常顯示肝臟參數(shù)的惡化。因此Ismail等[29]認(rèn)為BMSCs注入肝動脈與肝動脈化療栓塞同時治療肝癌是安全的，可行的，并可改善肝臟的生物學(xué)功能和放射體積參數(shù)。Ismail等[30]選取20名合并肝癌的肝硬化患者，分成兩組，一組術(shù)前輸注自體干細(xì)胞，另一組給予安慰劑。3周后所有20例患者行肝部分切除術(shù)，術(shù)后12周觀察到術(shù)前接受自體干細(xì)胞移植的患者其肝功能較安慰劑組有明顯的改善。因此，Ismail等[30]認(rèn)為自體干細(xì)胞移植可改善此類行肝切除術(shù)患者的術(shù)后結(jié)果，可考慮將其作為此類行肝切除術(shù)患者的輔助治療。Han等[31]的臨床實驗表明對已施行廣泛肝切除術(shù)的肝癌患者來說，進(jìn)行自體干細(xì)胞移植可改善肝臟體積、肝功能、臨床評分和ICG-R15，因此Han等[31]認(rèn)為，自體干細(xì)胞移植對于肝再生來說是一種很有前途的方法。

7 BMSCs作為治療基因的運載工具

BMSCs具有向腫瘤組織遷移歸巢的能力，很多學(xué)者已利用這一特點將BMSCs作為荷載抗腫瘤成分的工具，包括各種細(xì)胞因子、自殺基因等，以達(dá)到治療腫瘤的目的。Gao等[32]的實驗表明，靜脈注射表達(dá)PEDF(色素上皮源性因子)的hMSCs，可顯著抑制原發(fā)性肝腫瘤的生長和肺轉(zhuǎn)移的發(fā)展。此外，含有PEDF基因的hMSCs可適度地增加人類PEDF的表達(dá)水平。免疫組化證明接受hMSCs-PEDF治療的原發(fā)性肝腫瘤小鼠其微血管密度低于對照小鼠。因此，此研究顯示在肝癌的治療中，hMSCs可作為一種潛在有效的治療基因運載工具。Niess等[33]將單純皰疹病毒胸苷激酶自殺基因?qū)隡SCs，將此種MSCs注射至肝癌模型C57小鼠體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)此種MSCs可以在腫瘤部位富集，經(jīng)啟動子激活自殺基因后，腫瘤的質(zhì)量較對照組減輕。

8 展 望

目前BMSCs在對肝癌治療作用方面的研究已取得了一定的成就，無論在細(xì)胞實驗、動物實驗還是部分臨床實驗中都已獲得了許多證據(jù)。但是這些證據(jù)并不統(tǒng)一，存在很多爭議與分歧。在體外實驗與體內(nèi)實驗，各家得出了BMSCs對肝癌細(xì)胞增殖、侵襲能力影響的不同結(jié)果，這對BMSCs移植治療肝癌的長期療效、安全性和穩(wěn)定性提出了挑戰(zhàn)。這些矛盾結(jié)果的得出，猜測可能與研究者使用的肝癌細(xì)胞系及動物模型的不同有關(guān)。就目前的臨床研究來看，BMSCs可作為肝動脈栓塞、肝部分切除等傳統(tǒng)治療肝癌方法的輔助治療，可顯著改善肝功能，有助于肝臟再生，但能否提高患者的生存率還有待研究。此外由于BMSCs具有向腫瘤組織遷移歸巢的能力，也可考慮將BMSCs作為基因及細(xì)胞治療的工具。改造的間充質(zhì)干細(xì)胞的主要方向包括：導(dǎo)入各種細(xì)胞因子、自殺基因等。但是此類被改造的BMSCs在體內(nèi)的安全性仍需進(jìn)行探討，如BMSCs是否會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移；攜帶的各種細(xì)胞因子、自殺基因等是否會對人體正常組織造成影響。相信隨著越來越多學(xué)者的進(jìn)一步研究，BMSCs移植將成為治療肝癌方面的一種有效手段，提高肝癌患者的生存期及生存質(zhì)量。

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Progression on the study and application of bone mesenchymal stem cells in the treatment of hepatic carcinoma.

ZHU Lin,FU Guo-zhen.Department of Hepatobiliary Surgery,Haikou People's Hospital(Haikou Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University),Haikou570208,Hainan,CHINA

In recent years,stem cells were paid more and more attention,and their treatment of end-stage liver diseases has been made great achievements.However,stem cells were seldom reported in hepatic carcinoma.And the safety of bone mesenchymal stem cells(BMSCs)deserves further research.Present studies haven’t reached an agreement on the effect of BMSCs on proliferation and invasion of hepatoma cell.Yet some clinical trials have confirmed that BMSCs transplantation as an auxiliary treatment of hepatic carcinoma can help improve liver function and promote liver regeneration.Depending on the homing feature of BMSCs,the BMSCs can be modified as a vecter of antineoplastics.In this way BMSCs provides a new treatment for hepatocellar carcinoma.This article provides a review on the clinical and experimental studies of BMSCs in the treatment of hepatic carcinoma.

Bone mesenchymal stem cell;Hepatic carcinoma;Tumor

R735.7

A

1003—6350（2015）20—3034—05

2015-03-05)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.20.1103

朱 琳。E-mail：1010957626@qq.com