血栓彈力圖在凝血系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用

武紅霞綜述 張 俠審校

血栓彈力圖（Thromboelastogram，TEG）是凝血功能檢測方法之一，通過采集少量全血即可模擬體內(nèi)自凝血開始至血塊形成及纖維蛋白溶解全過程，進(jìn)而對凝血因子、纖維蛋白原、血小板功能及纖維蛋白溶解全貌進(jìn)行宏觀綜合評估［1］，對凝血系統(tǒng)疾病的診斷和監(jiān)測有重要臨床意義。本文綜述TEG在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCⅠ）圍手術(shù)期的應(yīng)用、對肝素應(yīng)用的監(jiān)測功能以及對血友病和腫瘤的作用。

1 TEG主要參數(shù)

TEG技術(shù)通過圖形描記曲線讀出相關(guān)信息，共產(chǎn)生近20個參數(shù)，其中最常用的有：凝血反應(yīng)時間（R）、凝血形成時間（K）、凝固角（α角）、最大凝塊強(qiáng)度（MA）、纖溶指標(biāo)（LY－30）等5個指標(biāo)。（1）R：凝血啟動至形成首個明顯血栓所需時間，正常參考值3－8min，主要反映凝血因子的質(zhì)和量。國內(nèi)文獻(xiàn)［2－4］報道，R與部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）呈顯著正相關(guān)，其中對APTT貢獻(xiàn)較大。存在高凝血癥的病人在低劑量華法林治療后，R值雖有增加，但仍在正常參考范圍內(nèi)，而國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（ⅠNR）顯著增加且超出正常參考范圍。R值延長提示凝血因子功能降低或受抗凝藥物影響，血液低凝，出血風(fēng)險較高；如果病人出現(xiàn)出血，在排除肝素類藥物影響后可輸注新鮮冰凍血漿（FFP）；R值縮短提示凝血因子功能亢進(jìn)，患者存在血栓風(fēng)險，需使用肝素類藥物抗凝治療。（2）K：從凝血開始，TEG描記圖振幅從2－20min所需時間，正常參考值1－3min。時間延長，提示纖維蛋白原水平或功能低下。（3）α角：從血凝塊形成點(diǎn)即R終點(diǎn)向描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，反映血凝塊形成的速度，正常參考值53°－72°。角度增大，提示纖維蛋白原功能亢進(jìn)。K和α角共同反映纖維蛋白原水平或功能。K延長、α角減小提示纖維蛋白原水平或功能低下。如病人在出血，則需輸注冷沉淀或FFP。（4）MA：血栓最大強(qiáng)度，正常參考值50－70mm，由80%血小板和20%纖維蛋白決定，可同時反映血小板數(shù)量、質(zhì)量及功能［5］。強(qiáng)度增大，提示血小板功能亢進(jìn)，病人有血栓風(fēng)險，需行抗血小板藥物如阿司匹林、氯吡格雷等治療，然后再行TEG血小板圖檢測，選擇花生四烯酸（AA）／二磷酸腺苷（ADP）來評估抗血小板藥物療效，篩選出合適藥物及劑量。（5）LY－30：MA值確定30min后血栓溶解百分比，正常參考值0－7.5%。數(shù)值增大，提示纖溶亢進(jìn)。如果R正?；蜓娱L，MA正常或偏低，提示原發(fā)性纖溶亢進(jìn)，若伴臨床出血，需使用6－氨基己酸或氨甲環(huán)酸等藥物進(jìn)行抗纖溶治療；LY－30＞7.5%伴R縮短和／或MA升高，提示繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，病人有血栓風(fēng)險，需進(jìn)行抗凝和／或抗血小板治療。上述5個參數(shù)分別代表血凝塊物理特性的不同方面，在凝血過程中相互影響和制約。

2 TEG臨床應(yīng)用

80年代開始TEG被廣泛用于指導(dǎo)術(shù)中輸血，現(xiàn)已成為圍術(shù)期監(jiān)測凝血功能的最重要指標(biāo)之一。肝素療效、血友病及腫瘤患者高凝狀態(tài)監(jiān)測都廣泛應(yīng)用了TEG。

2.1 TEG在PCⅠ中的應(yīng)用

PCⅠ是目前治療冠心病的主要手段，冠心病患者常處于全身炎癥狀態(tài)，有高凝傾向。Artang等［6］發(fā)現(xiàn)冠心病患者高凝狀態(tài)與冠心病嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，PCⅠ術(shù)后血液呈高凝狀態(tài)，會導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成。TEG可以檢測PCⅠ患者高凝狀態(tài)和血小板功能，評估血栓風(fēng)險。因為血小板功能變化及血液流變學(xué)異常貫穿于血栓性疾病過程中［7］。通過定期檢測血小板功能并予針對性治療可有效降低血栓性疾病的發(fā)生并改善其預(yù)后。

PCⅠ術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗血小板藥物氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是目前的標(biāo)準(zhǔn)方案。據(jù)文獻(xiàn)［8］報道，PCⅠ術(shù)后接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物治療可將支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率降至1%，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用TEG預(yù)測PCⅠ術(shù)后缺血事件的發(fā)生并行早期干預(yù)，取得較好效果。美國學(xué)者Gurbel等對PCⅠ術(shù)后患者隨訪發(fā)現(xiàn)，PCⅠ術(shù)后發(fā)生缺血事件的危險因素有R縮短、MA增強(qiáng)，其中高M(jìn)A患者更易發(fā)生缺血事件，高M(jìn)A和低MA患者缺血事件發(fā)生率分別為48%和13%，因此認(rèn)為MA對于PCⅠ術(shù)后缺血事件更有預(yù)測意義［9，10］。該作者還對PCⅠ術(shù)后患者應(yīng)用氯吡格雷前后24h進(jìn)行TEG檢測，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷引起R延長與血小板聚集直接相關(guān)，因而建議將R作為調(diào)整氯吡格雷用量的指標(biāo)［11］。

TEG血小板試驗圖的應(yīng)用為心腦血管病抗血小板藥物監(jiān)測提供了新方法，可輔助評價抗血小板藥物和劑量的選擇以及療效評估。研究表明，存在氯吡格雷和阿司匹林藥物抵抗患者，常規(guī)劑量作用欠佳，PCⅠ后發(fā)生缺血事件比無抵抗患者高出2.5－3倍［12］。TEG血小板圖通過測定ADP和AA誘導(dǎo)的血小板聚集率，較之常用的光比濁法、阻抗法、流式細(xì)胞術(shù)等更快捷、準(zhǔn)確。Hou［13］檢測了PCⅠ術(shù)后服用氯吡格雷患者ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率，結(jié)果表明，33%的患者存在高血小板反應(yīng)性（聚集率＞60%），提示對氯吡格雷不敏感，治療效果欠佳的患者，未來發(fā)生血栓事件可能性較大；該作者同時發(fā)現(xiàn)部分患者表現(xiàn)出較強(qiáng)抗血小板藥物反應(yīng)，使血小板活性過度抑制增加出血風(fēng)險，故提示抗血小板藥物治療應(yīng)在有效TEG監(jiān)測下進(jìn)行個體化治療。Sambu等［14］對39例PCⅠ術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)血栓患者檢測TEG血小板圖，發(fā)現(xiàn)有16例患者存在氯吡格雷抵抗，1例為阿司匹林抵抗，10例為兩種藥物低抵抗，通過調(diào)整藥物及劑量后，隨訪上述患者均未再發(fā)生支架內(nèi)血栓，也未發(fā)生藥物抵抗。

2.2 TEG在圍手術(shù)期中的應(yīng)用

TEG能在15－20min內(nèi)快速診斷病人的凝血狀況，目前已廣泛用于肝腎移植、心外科、創(chuàng)傷外科等監(jiān)測圍手術(shù)期患者的凝血功能。Cosmi等［15］分別應(yīng)用常規(guī)方法及TEG方法檢測患者圍手術(shù)期凝血狀態(tài)及術(shù)中出血情況，結(jié)果顯示TEG可以更準(zhǔn)確快速地預(yù)測術(shù)中出血風(fēng)險。Grubel等［16］也發(fā)現(xiàn)TEG指標(biāo)MA增大可提示圍手術(shù)期血栓風(fēng)險。

對于麻醉師和外科醫(yī)師而言，面對手術(shù)中各種原因所致大量出血及凝血功能障礙，準(zhǔn)確地判斷患者出血、凝血情況，及時指導(dǎo)成分輸血和凝血相關(guān)藥物的使用尤為重要。TEG能準(zhǔn)確快速提供出血原因是由凝血因子（包括纖維蛋白原）還是由血小板引起，從而指導(dǎo)成分血輸注的時間、種類及劑量。Westbrook等［17］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TEG進(jìn)行凝血檢測和指導(dǎo)成分輸血，可節(jié)約58.8%的血制品，是圍手術(shù)期理想的指導(dǎo)方法。伍陳海等［18］將9篇國外文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)輸血比較，應(yīng)用TEG指導(dǎo)圍手術(shù)期輸血能明顯減少出血量、出血發(fā)生率及各種血液制品使用量。

術(shù)后患者的高凝狀態(tài)易誘發(fā)血栓，盡管采用常規(guī)藥物預(yù)防，但仍有部分患者發(fā)生血栓。Kashuk等［19］對152例術(shù)后患者應(yīng)用TEG至7個月，發(fā)現(xiàn)86例患者處于高凝狀態(tài)，并在高凝組中有16例發(fā)生血栓，因此建議術(shù)后患者采用TEG監(jiān)測凝血狀態(tài)，實(shí)施準(zhǔn)確干預(yù)，減少血栓事件的發(fā)生。

2.3 應(yīng)用TEG監(jiān)測肝素療效

低分子量肝素（LMWH）已廣泛用于臨床預(yù)防及治療血栓形成，預(yù)防劑量一般勿需監(jiān)測患者凝血功能，但對于存在出血傾向、腎病綜合癥、孕產(chǎn)婦等仍需實(shí)驗室監(jiān)測。LMWH通過拮抗凝血途徑中凝血因子Xa來發(fā)揮抗凝作用［20］，監(jiān)測抗Xa活性可判斷療效，但目前市面上抗Xa活性檢測試劑盒干擾因素多、實(shí)驗誤差大等問題導(dǎo)致檢測方法耗時復(fù)雜。TEG常用指標(biāo)之一R可作為良好指標(biāo)反映凝血因子活性，且快捷簡單。因其以全血為樣本，更接近人體凝血過程。有研究［21］表明抗Xa活性與LMWH用量及抗活化Xa與R無相關(guān)性，而R與LMWH用量存在明顯相關(guān)性（P＜0.01），即R能有效反映LMWH用量。有學(xué)者對比分析LMWH抗凝與高凝土抗凝時R，結(jié)果顯示，LMWH和抗凝土抗凝作用R符合率為87.8%，而且R在10.2－16.8min范圍內(nèi)時，患者既不出血，又能達(dá)到抗凝目的［22］。

2.4 TEG對血友病患的檢測價值

血友病是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，其特點(diǎn)是活性凝血活酶生成障礙，臨床表現(xiàn)為凝血時間延長，輕微創(chuàng)傷后即可出血，甚者自發(fā)出血，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命。A、B、C型血友病分別由Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ因子缺乏所致。其中A型血友病血漿Ⅷ因子合成障礙、vWF濃度下降、血小板黏附功能降低。部分患者常規(guī)凝血指標(biāo)檢查僅輕度異常。TEG檢測，其MA值明顯增大，可敏感反映血小板的質(zhì)與量的問題，診斷A型血友病優(yōu)于常規(guī)檢測項目。血友病患者一般禁忌手術(shù)，而TEG或能起到一定的作用。有報道［23］，1例血友病患者在TEG指導(dǎo)下成功進(jìn)行顱內(nèi)手術(shù)。

2.5 TEG對腫瘤患者的作用

腫瘤患者易發(fā)生血栓，血栓形成又參與腫瘤的進(jìn)展。近年來，放化療、基因治療等明顯延長了腫瘤患者生存期，但同時發(fā)現(xiàn)血栓栓塞性并發(fā)癥明顯上升，大大影響了患者生存期。可利用TEG在診斷高凝狀態(tài)時優(yōu)于常規(guī)凝血實(shí)驗及有助于預(yù)測血栓事件危險分層的優(yōu)勢，參與腫瘤患者臨床監(jiān)測，指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。Toukh等［24］將32例前列腺癌患者分成積極治療復(fù)發(fā)組（A組，n＝11）、轉(zhuǎn)移雄激素去勢治療組（B組，n＝10）、去勢治療耐受組（C組，n＝11）和正常人對照組（D組，n＝11），TEG檢查提示其中22例患者（68.8%）存在高凝狀態(tài)，并且B組患者均存在高凝狀態(tài)，但常規(guī)凝血指標(biāo)正常；治療1年后TEG檢查發(fā)現(xiàn)，22例存在高凝狀態(tài)患者中有7例（31.8%）發(fā)生血栓事件。

3 TEG存在的問題及展望

常規(guī)實(shí)驗室檢查PT、APTT或D－二聚體等只是檢查離體血漿和凝血級聯(lián)反應(yīng)中的一個部分。即內(nèi)源性或外源性凝血途徑，或纖維蛋白溶解部分的情況，反映凝血全過程中片段性、部分性變化。結(jié)果常常受一些因素（如肝素類物質(zhì)）的影響，難以準(zhǔn)確預(yù)測血栓風(fēng)險及判斷預(yù)后。TEG能完整地監(jiān)測一份全血血樣從凝血開始至血凝塊形成及纖維蛋白溶解的全過程，對凝血因子、纖維蛋白原、血小板功能及纖維蛋白溶解等進(jìn)行全面檢測和評估，更接近生理狀態(tài)，結(jié)果更準(zhǔn)確、真實(shí)，且不受肝素類物質(zhì)的影響。

但TEG也存在局限性，只能綜合反映血漿和細(xì)胞的凝血進(jìn)程，無法檢測血小板與血管內(nèi)皮黏附、聚集和相互作用等情況。此外TEG需在37℃進(jìn)行，無法監(jiān)測較低溫度時患者的凝血動態(tài)；而且只檢測血樣本在30min內(nèi)的變化，對30min以外的變化無法得知，故可能與機(jī)體狀態(tài)不完全相同。還需加強(qiáng)TEG在腫瘤患者高凝狀態(tài)的臨床研究以及血栓形成前期的有效預(yù)測方法，使之能更好地服務(wù)于臨床。