肝硬化并發(fā)門靜脈血栓的治療進(jìn)展

方 皓，楊正德，王德宇，付國靜，李心紅

解放軍八十九醫(yī)院消化科，山東 濰坊261000

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是一種以門靜脈及其分支(腸系膜上靜脈、脾靜脈、腸系膜下靜脈)血栓形成為特點(diǎn)的血管阻塞性疾病，是肝硬化門脈高壓嚴(yán)重并發(fā)癥之一。日本對247 728 例尸檢報告做了一項(xiàng)調(diào)查研究［1］，約10%的肝硬化代償期患者并發(fā)PVT 形成，肝硬化失代償期門靜脈高壓患者的發(fā)病率高達(dá)30% ～40%，其發(fā)病率隨著肝硬化病程進(jìn)展而升高，隨后瑞典的一項(xiàng)尸檢報道也證實(shí)了上述觀點(diǎn)［2］。PVT 形成可加重門脈高壓癥，最終導(dǎo)致消化道出血、難治性腹水、誘發(fā)肝性腦病，最終影響患者的預(yù)后。隨著臨床診斷技術(shù)的發(fā)展及對該病認(rèn)識程度不斷加深，肝硬化患者中PVT 檢出率呈逐年升高的趨勢，然而對于其治療未形成一個明確的共識意見。近年來，國內(nèi)外一些高質(zhì)量的研究報道對肝硬化并發(fā)PVT的治療方式進(jìn)行了對比評價［3］，其中被大家廣泛認(rèn)可并應(yīng)用于臨床的治療方式主要有兩種:抗凝治療和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)(transjugualar intrahepatic shunt，TIPS)，本文就這兩種治療方法的研究現(xiàn)狀作一概述。

1 抗凝治療

1.1 抗凝治療存在的爭議 一直以來，人們對肝硬化PVT 患者給予抗凝治療存在很多爭議。首先，抗凝治療的適應(yīng)證不明確，Villa 等［4］報道30% ～50%發(fā)生部分血栓的患者能夠自行再通，但到底哪些患者會出現(xiàn)自發(fā)性再通尚不清楚。此外，國內(nèi)有學(xué)者［5］研究認(rèn)為，肝硬化PVT 患者85% ～90%均合并有食管胃底靜脈曲張，盲目的抗凝治療會增加患者出血的幾率。其次，治療時機(jī)的選擇不明確，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為越早開始抗凝治療，其再通幾率越大，Delgado 等［6］進(jìn)行的一個病例回顧分析得出，在發(fā)現(xiàn)血栓的第1 周內(nèi)即進(jìn)行抗凝治療的完全再通率達(dá)65%以上，第2 周開始抗凝治療的則下降至30%，國內(nèi)多個調(diào)查研究也證實(shí)了以上結(jié)論［5，7］。然而也有學(xué)者指出［7］，對于存在食管胃底靜脈曲張，且有難以糾正的血栓形成傾向的肝硬化PVT 患者，應(yīng)對曲張靜脈做相應(yīng)處理(套扎或硬化)后，才能進(jìn)行抗凝治療。但肝硬化失代償期食管胃底靜脈曲張的患者行硬化或套扎治療后第7 ～14 天為術(shù)后再出血的高峰期，過早的抗凝治療會加重其出血傾向，而錯過抗凝治療的黃金時期則大大降低再通率，對于此類患者何時開始抗凝治療，仍需大樣本對照試驗(yàn)來證明。最后，抗凝治療的評價指標(biāo)的選擇，口服華法林治療被認(rèn)為是一種重要的抗凝治療手段，其主要通過干擾肝臟合成維生素K 依賴性凝血因子而發(fā)揮抗凝作用。華法林的劑量調(diào)節(jié)依賴國際INR 比值。但多數(shù)肝硬化患者凝血指標(biāo)均存在不同程度的異常，因此有學(xué)者認(rèn)為國際INR 比值不能作為調(diào)整華法林劑量的參考指標(biāo)［8］，盲目的改變劑量會增加出血的風(fēng)險。凝血酶生成試驗(yàn)(thromboplastin generation test，TGT)被認(rèn)為可能是有潛力的評估指標(biāo)，在將來有可能對抗凝治療起到指導(dǎo)作用。國內(nèi)易有峰等［9］研究認(rèn)為，該指標(biāo)能避免肝硬化患者“PT、APTT”延長所提示的“出血傾向”的假象，對肝硬化患者血栓形成的風(fēng)險評估具有臨床意義。

目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝硬化PVT 抗凝治療的療程與其他部位血栓的治療相似［10］，一般療程為3 ～6個月，以不超過6 個月為宜，而對于有難以逆轉(zhuǎn)的血栓形成傾向的患者，應(yīng)建議其終生抗凝治療。

1.2 抗凝藥物的選擇 目前認(rèn)為采用低分子肝素皮下注射達(dá)到快速抗凝是安全有效的。國內(nèi)常使用的肝素為普通肝素和低分子肝素，而低分子肝素造成的并發(fā)癥更少。Senzolo 等［11］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究表明，33 例肝硬化PVT 患者使用低分子肝素(3 800 IU/d)皮下注射治療的完全再通率可達(dá)36%(12/33)，而部分再通率也達(dá)到27%(9/33)，治療過程中僅有1例患者出現(xiàn)輕微顱內(nèi)出血，未出現(xiàn)危及生命的情況，Logist 多因素風(fēng)險回歸分析顯示抗凝時間＜6 個月是血栓能否再通的獨(dú)立危險因素，此觀點(diǎn)與目前大多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)一致。

另一種常用的抗凝藥物為華法林，其口服治療提高了病患的依從性。在最新的國外一項(xiàng)病例對照研究中［12］，28 例肝硬化PVT 患者經(jīng)華法林治療后，12 例患者血栓部分溶解，11 例患者門靜脈獲得再通，5 例患者治療后與治療前變化不大，其有效率達(dá)82%。

2 介入治療

目前國內(nèi)外比較認(rèn)可的介入治療方法為TIPS 結(jié)合局部溶栓治療。1993 年Radosevich 等［13］首次報道用TIPS 成功治療了7 例PVT 患者，術(shù)中應(yīng)用球囊擴(kuò)張、血栓抽吸、機(jī)械切割及注入溶栓劑等手段開通血栓，同時放置支架降低門靜脈壓力，這樣不僅消除了血栓，同時對肝硬化門靜脈高壓造成的腹水、食管胃底經(jīng)脈曲張等并發(fā)癥均有不同程度的改善。Han 等［14］對133 例行TIPS 治療的肝硬化PVT 患者進(jìn)行回顧性分析，其治療再通率可達(dá)87%，有70%以上的患者臨床癥狀得到明顯改善(如難治性腹水、反復(fù)消化道出血等)。目前文獻(xiàn)報道了約500 例PVT 患者進(jìn)行TIPS治療［15］，手術(shù)成功率達(dá)70%以上，其中約80%的患者再通。因此，對于有條件行TIPS 治療的患者應(yīng)積極進(jìn)行治療，首先其對血栓的處理更直接、更有效，其次可以改善門靜脈高壓，從而降低再次血栓的幾率。此外，對于抗凝無效及治療后血栓仍進(jìn)行性發(fā)展的患者，也可行TIPS 治療。

然而，肝硬化PVT 患者的TIPS 治療尚有許多問題需要進(jìn)一步研究。首先，手術(shù)時機(jī)的選擇，對于抗凝治療不佳，病情繼續(xù)進(jìn)展出現(xiàn)大量胸腹水、上消化道出血、肝性腦病的患者，其手術(shù)難度大大增加，但何時選擇介入治療目前尚無共識意見。其次，TIPS 治療的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生在一定程度上也制約了它的發(fā)展與普及，目前主要存在的并發(fā)癥包括門脈系統(tǒng)再栓塞、支架狹窄及肝性腦病形成。Luca 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，TIPS 術(shù)后2 年其支架狹窄率高達(dá)33% ～70%，而肝性腦病的發(fā)生率達(dá)30% ～50%。對于減少上述并發(fā)癥的方法，目前主要從兩方面取得了進(jìn)展:一是穿刺途徑選擇，有研究［17］表明從肝后端穿刺門脈左支可減少支架再狹窄及肝性腦病的發(fā)生，其原理是左支穿刺通道短且直，減少了血管的內(nèi)皮損傷及湍流形成，形成血栓幾率小，此外左支主要供應(yīng)肝臟20% ～30%的組織，分流后對肝臟損害小，從而減少肝性腦病的發(fā)生。二是覆膜支架廣泛應(yīng)用也降低了支架狹窄的幾率，滕皋軍等［18］研究認(rèn)為膽汁滲漏是引起支架狹窄的重要因素，覆膜支架的應(yīng)用則大大降低了膽汁滲漏的情況，從而降低了支架狹窄的幾率。Bureau 等［19］對TIPS 支架治療的肝硬化PVT 患者進(jìn)行了一個2 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)覆膜支架組與裸支架組的通暢率分別為76%和39%，發(fā)生肝性腦病的比率為37%和49%。

3 結(jié)論

肝硬化合并PVT 患者的臨床表現(xiàn)多變，早期診斷和及時治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前通過臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查快速做出診斷并不困難。然而現(xiàn)在仍未形成一個廣泛的共識意見來指導(dǎo)肝硬化合并PVT 的治療，對于急性或亞急性PVT 患者多主張使用抗凝療法，而對于抗凝治療效果不佳的患者采用TIPS+局部溶栓治療往往能達(dá)到滿意療效。對于下一步的研究方向，一方面需大樣本的研究資料來評價現(xiàn)有的治療手段在疾病不同階段的臨床獲益，另一方面需要尋找一個能評價抗凝治療效果的評價指標(biāo)，使患者能從中獲益。

［1］ Okuda K，Ohnishi K，Kinura K，et al. Incidence of portal vein thromhosis in liver cirrhosis. An angiographic study in 708 patients［J］.Gastroenterology，1985，89(1):279-286.

［2］ Wang JT，Liu YK. Portal vein thrombosis:hepatobiliary pancreat［J］.Disint，2005，4(3):515-518.

［3］ Duan ZJ，Zhang W，Li Q. Advance in portal vein thrombosis［J］.Chin J Gastroenterol Hepatol，2010，19(6):573-576.段志軍，張煒，李青. 門靜脈血栓的研究進(jìn)展［J］. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2010，19(6):573-576.

［4］ Villa E，Camma C，Marietta M，et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis［J］. Gastroenterology，2012，143(5):1253-1260.

［5］ Wang YY，Wu G，Du YP，et al. Clinical characteristic of cirrhotic patients with portal vein thrombosis［J］. Int J Dig Dis，2011，31(4):239-242.王園園，吳剛，杜意平，等. 肝硬化合并門靜脈血栓形成的臨床特點(diǎn)［J］. 國際消化病雜志，2011，31(4):239-242.

［6］ Delgado H，Takahashi M，Shimada T，et al. Emergency anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10(7):776-783.

［7］ Zhong GP，Huang ZM，Hong WD，et al. Analysis of the clinical feature and etiology of primary portal vein thrombosis in liver cirrhosis patients［J］. Chinese Journal of Practical Internal Medicine，2009，29(7):647-648.鐘谷平，黃智銘，洪萬東，等. 肝硬化原發(fā)性門靜脈系統(tǒng)血栓27例臨床分析［J］. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29(7):647-648.

［8］ Schafer C，Zundler J，Bode JC. Thrombolytic therapy in patients with portal vein thrombosis:case reports and review patients of the literature［J］.Eur J Gasytroenterol Hepatol，2000，12(2):1141-1145.

［9］ Yi YF，Wang XJ，Chen YY. Clinical value of coagulation index in liver cirrhosis［J］. Chinese Journal of Liver Diseases (Electronic Version)，2010，2(3):28-29.易有峰，王曉娟，陳有元. 肝硬化患者凝血指標(biāo)檢測的臨床意義［J］.中國肝臟病雜志(電子版)，2010，2(3):28-29.

［10］ Condat B，Pessione F，Helene Denninger M，et al. Recent portal or mesenteric venous thrombosis:increased recognition and frequent recanalization on anticoagulant therapy ［J］. Hepatology，2000，32(3):466-470.

［11］ Senzolo M，M Sartori T，Rossetto V，et al. Prospective evaluation of anticoagulation and transjugular intrahepatic portosystemic shunt for the management of portal vein thrombosis in cirrhosis［J］. Liver Int，2012，32(6):919-927.

［12］ Werner KT，Sando S，Carey EJ，et al. Portal Vein thrombosis in patients with end stage liver disease awaiting liver transplantation:outcome of anticoagulation ［J］. Dig Dis Sci，2013，58 (6):1776-1780.

［13］ Radosevich PM，Ring EJ，LaBerge JM，et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts in patients with portal vein occlusion［J］.Radiology，1993，186(2):523-527.

［14］ Han G，Qi X，He C，et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shut for portal vein thrombosis with symptomatic portal hypertension in liver cirrhosis［J］. J Hepatol，2011，54(1):78-88.

［15］ Chen H，He CY，Han GH，et al. Advance of prevention and thrombosis in portal vein［J］. Chin J Dig，2014，34(1):7-9.陳輝，何創(chuàng)業(yè)，韓國宏，等. 肝硬化門靜脈血栓預(yù)防和治療進(jìn)展［J］.中華消化雜志，2014，34(1):7-9.

［16］ Luca A，Miralia R，Caruso S，et al. Short-and long-term effects of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt on portal vein thrombosis in patients with cirrhosis［J］. Gut，2011，64(6):846-852.

［17］ Luo JJ，Yan ZP，Zhou KR，et al. CT study of the establishment of intrahepatic portacaval shunt via retrohepatic segment of IVC ［J］.Jourmal of Clinical Radiology，2002，21(11):893-896.羅建鈞，顏志平，周康榮，等. 經(jīng)肝后段下腔靜脈建立肝內(nèi)門腔分流術(shù)的CT 研究［J］. 臨床放射學(xué)雜志，2002，21(11):893-896.

［18］ Teng GJ，Xu K. The status and advance of the restenosis after TIPS［J］.J Intervent Radiol，2005，14(1):87-91.滕皋軍，徐克. TIPS 再狹窄的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展［J］. 介入放射學(xué)雜志，2005，14(1):87-91.

［19］ Bureau C，Pagan JC，Ayrargues G，et al. Patency of stents covered with polytetrafluoroethylene in patients treated by transjugular intrahepatic portosystemic shunts:long-term results of a randomized multicentre study［J］. Liver Int，2007，27(6):742-747.