唾液免疫球蛋白與疾?、?/h1>

2015-03-18 11:41:12徐月樺胡鏡清

中國免疫學雜志訂閱 2015年8期 收藏

關鍵詞：唾液腺舌苔唾液

徐月樺 葉 娟 胡鏡清 李 萍 曹 鵬

(中國藥科大學天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室，南京 210009)

唾液是人體重要的外分泌液之一，口腔中有三大唾液腺:腮腺、舌下腺、下頜下腺，90%的唾液來自于這三大唾液腺［1］。唾液混合口腔黏膜細胞、免疫細胞、口腔微生物的分泌物和血漿滲出物共同構成口腔“全唾液”。人類唾液蛋白質(zhì)組圖發(fā)現(xiàn)唾液中有20%的蛋白質(zhì)與血液中所含蛋白質(zhì)相同，同時唾液也受全身各種因素和狀態(tài)的影響，能夠很好反映血液中各種蛋白質(zhì)水平的變化，可作為疾病診斷、療效判斷、藥物監(jiān)測的參考指標，而且與血清標本相比，唾液采集無創(chuàng)傷，安全方便，無血源性疾病傳染的危險，在疾病診治中具有很好的應用前景。

唾液中有大量防御蛋白，其中免疫球蛋白和熱休克蛋白(HSP70/HSPA)同時具有先天性和獲得性免疫［2，3］。陽離子多肽以及其他的一些防御蛋白，主要與先天性免疫有關［1］。唾液分泌型免疫球蛋白A (Secretory immunoglobulin A，SIgA)抗體，能通過微生物凝集和表面排斥防止病原體的附著力從而阻斷傳播和進一步的感染，通過免疫清除和免疫中和作用將病原體排除體外從而保護機體，被認為是黏膜免疫中最重要的抗體之一，對黏膜免疫系統(tǒng)的局部免疫具有重要調(diào)節(jié)作用。本文對唾液免疫球蛋白的分類、產(chǎn)生分泌、功能進行簡述，并對唾液分泌型免疫球蛋白與疾病的關系進行重點討論。

1 唾液中免疫球蛋白的分類

唾液中的免疫球蛋白主要有兩類:IgA(90%～98%)和IgG (1%～10%)［1］，還有極少數(shù)IgM、IgD 和IgE［4］。分泌型IgA(Secretory IgA，SIgA)主要來源于唾液腺，少數(shù)來源于口腔黏膜，以二聚體的形式存在［4］。

口腔中免疫球蛋白的含量與口腔內(nèi)環(huán)境有關，如牙齦、黏膜炎癥、黏膜和腺泡上皮屏障的完整性對其都有影響［1，4］。來源于血清的IgG 和非分泌型IgA(單分子)通過齦溝液、黏膜滲出物、唾液腺腺泡的超濾作用進入到口腔［1，4］。局部漿細胞分泌的IgG 和非分泌型IgA(單分子)也通過黏膜滲出物、唾液腺腺泡的超濾作用進入到口腔［1］。

2 唾液分泌型免疫球蛋白的產(chǎn)生和分泌

唾液腺由實質(zhì)和間質(zhì)兩部分組成，實質(zhì)包括腺泡與導管。腺泡為唾液腺的分泌部位，連接于導管末端(圖1)。漿細胞主要合成的是IgA 和J 鏈并將其組裝稱為二聚體。細胞基底膜上的多聚免疫球蛋白受體(polymeric Ig receptor，pIgR)在上皮細胞的嗜堿性側(cè)以共價健與多聚免疫球蛋白結合，受體-多聚免疫球蛋白復合物(plgA-plgR)通過內(nèi)吞作用和轉(zhuǎn)運被運輸?shù)金つね鈧?cè)，plgR C 端跨膜部分和胞內(nèi)部分在黏膜上皮細胞內(nèi)降解，釋放出SIgA 或sIgM，胞外部分分泌片(Secretory component，SC)水解后與IgA 聚合體結合形成成熟的SIgA 并釋放到口腔［5］。

SC 與SIgA(包括IgA1 和IgA2)和SIgM 的J 鏈有很強的親和性，類似于“鎖和鑰匙”的關系［4，5］。SIgA 和SIgM 向唾液的傳輸如圖2 所示。

SC 為分子量80 kD 左右的糖蛋白，SC 與免疫球蛋白的結合有助于免疫球蛋白免受細菌蛋白酶的降解，細胞因子IFN-γ、TNF、IL-4 等可增強SC 的表達［7］，促進SIgA 和SIgM 的分泌，結合型SC 則具有親黏膜性，幫助抗體定位到黏液內(nèi)層黏膜表面［7］，能提高SIgA 和SIgM 的凝集特性，是黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分［7］。

圖1 腺泡分泌單位Fig.1 Acinar cell

圖2 唾液腺免疫球蛋白分泌機制Fig.2 Simplified depiction of receptor-mediated epithe-lial export of polymeric Igs(pIgs)

3 唾液免疫球蛋白的功能

唾液SIgA 通過封閉細菌表面與細胞結合的位點，降低細菌毒力及或使其喪失黏附能力來滅活細菌、真菌、病毒及其有毒物質(zhì)［4，8］，抑制微生物及其有害物質(zhì)對黏膜的黏附，這種表面免疫排斥是一種重要的免疫機制以阻止抗原對潛在組織的入侵［6，9］，形成口腔黏膜和牙齒的第一道防御屏障。下一步抗原呈遞、溶菌，免疫細胞產(chǎn)生細胞因子［10］。抗體還可催化嗜中性粒細胞產(chǎn)生的活性氧中間體(Reactive oxygen intermediate，ROI)［11］轉(zhuǎn)化為臭氧，大大提高免疫球蛋白的殺菌作用［12，13］?？贵w還可中和病毒、毒素、酶等活性抗原，使其失去活性，避免上皮細胞損傷和口腔炎癥的發(fā)生［9］。

4 唾液免疫球蛋白與疾病

4.1 與口腔疾病的關系 唾液SIgA 水平與口臭相關。通過對54 例口臭患者唾液SIgA、口腔揮發(fā)性硫化物(VSC)定量檢測和舌苔評分，Hinode 等［14］發(fā)現(xiàn)輕度舌苔組患者唾液SIgA 含量顯著高于中度舌苔組和重度舌苔組;舌苔評分與VSC 含量呈正相關，重度舌苔組患者VSC 含量高于舌苔輕度組、舌苔中度組。唾液SIgA 水平下降，口腔免疫減弱，相關病原菌(主要是變異鏈球菌)增殖，舌苔增厚，產(chǎn)生VSC 增多，從而導致口臭。

長久以來，人們一直在關注唾液SIgA 與齲齒的關系?，F(xiàn)在已有研究證明唾液SIgA、血漿SIgG 可能是齲齒易感性的標志物，唾液中SIgA 的含量與齲齒易感程度呈現(xiàn)負相關［15］，兒童和青年人尤為顯著［16］。其原因可能是唾液SIgA 能中和胞外生物酶，抑制變異鏈球菌在牙齒表面的黏附，腮腺能分泌特異性抑制葡萄糖轉(zhuǎn)移酶的IgA，抑制牙菌斑形成，有效防止齲齒的發(fā)生。

唾液SIgA 與復發(fā)性口腔潰瘍(Recurrent oral ulcer，ROU)相關。通過對30 例復發(fā)性口腔潰瘍患者和30 例健康對照者的比較發(fā)現(xiàn):在潰瘍的發(fā)作期和緩解期，IgA2 含量都較正常對照組增多，IgA1 則在潰瘍的發(fā)作期顯著增多［17］。且ROU 的嚴重程度與SIgA 呈負相關，ROU 越嚴重，SIgA 活性越低，SIgA 在復發(fā)性口腔潰瘍患者恢復健康狀態(tài)后顯著性升高，說明SlgA 可能是機體的保護性蛋白。

復發(fā)性腮腺炎患兒平均唾液SIgA 水平顯著高于非復發(fā)性腮腺炎患兒［18］，牙周病患者唾液SIgA和溶菌酶含量均非常顯著地高于正常人組，經(jīng)治療1 個月后與正常人組比較仍有顯著性差異［19］。

在口腔免疫防御體系中，在機體整體免疫功能正常的情況下，在病原微生物的刺激下，黏膜局部產(chǎn)生免疫應答發(fā)生急性炎癥反應，SIgA 的合成和分泌增加，從而發(fā)揮對口腔黏膜、腺體的保護作用，阻止炎癥的蔓延，是口腔局部免疫的第一道防線。唾液SIgA 的質(zhì)量濃度下降是局部黏膜免疫受損的內(nèi)在危險信號［20］，局部黏膜和整體免疫功能低下導致SIgA 合成和分泌不足［21］，從而不能阻抑或徹底限制病原微生物在口腔黏膜表面的生長繁殖。

4.2 與呼吸道感染和過敏的關系 SIgA 缺乏或降低的患者易發(fā)生呼吸道感染。有研究發(fā)現(xiàn)健康兒童唾液中SIgA 含量明顯高于哮喘初診組、哮喘治療組［22］。說明健康兒童黏膜免疫功能強于哮喘兒童，SIgA 的產(chǎn)量高，增強局部防御功能，抵抗細菌、病毒的反復感染。有報道因缺乏SIgA，不能中和或制止過敏原的吸收，易發(fā)生哮喘［23］，患有屋塵螨導致的過敏性鼻炎的兒童，其唾液和血漿中SIgA 水平顯著低于健康兒童，同時血漿IgE 含量升高［24］，說明SIgA 是機體黏膜免疫的重要組成部分，是呼吸道等抵御病原體及有害物質(zhì)的第一道免疫防線，黏膜過敏原很可能是通過抑制了第一線黏膜免疫的SIgA 水平從而導致致病的發(fā)生。

4.3 與中醫(yī)證候的關系 火熱證是機體外感六淫、內(nèi)傷七情或氣血痰濕阻滯導致氣陰損傷，不能制約陽氣，隨著陰津的消耗增加而表現(xiàn)出以“燥、紅、腫、熱、痛”為主要特點的一系列火熱癥候群。現(xiàn)代醫(yī)學認為火熱證的發(fā)生可能與感染、遺傳、心理、免疫等多種因素相關，是一種綜合性的炎癥反應。研究表明，廣州、湖南、河南3 個地區(qū)的361 例火熱證患者火熱證診斷評分與SIgA 呈顯著負相關，火熱證越嚴重，SIgA 的值越低，治療后患者SIgA 含量明顯［25］。

基于中醫(yī)“脾主四時”和“脾在液為涎”理論，對30 名健康志愿者進行為期一年的跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，唾液中SIgA 含量在冬季最低，而IgG 的含量在冬季最高。這表明機體局部的免疫功能在冬季明顯低下或略有紊亂，進而推測中醫(yī)“脾主四時”理論具有時空性，隨著季節(jié)更換而有相應的增強和減弱趨勢［26］。這與臨床上冬季罹患心臟病、氣管炎、肺炎、哮喘、肺氣腫等疾病的人明顯增多有一定的關系。

《素問·宣明五氣》指出:“五臟化液:……脾為涎，腎為唾”。孫理軍等人［27］通過對大鼠腎虛模型唾液免疫因子檢測發(fā)現(xiàn)，腎衰大鼠唾液SIgA 值明顯降低。說明大鼠腎虛證存在著免疫功能紊亂的現(xiàn)象，初步表明中醫(yī)學的腎臟與唾液的免疫功能有一定的關系。

4.4 與其他疾病的關系 唾液中的SIgA 不但與口腔疾病相關，與某些全身性疾病如:唐氏綜合癥(Down's syndrome，DS)［28］、糖尿病也相關［29］。原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren's syndrome，pSS)是一種全身性慢性自身免疫病，期待通過唾液蛋白組學、基因組學等手段未來可以將唾液作為一種檢測樣本來診斷預測［30，31］。多項研究表明，唾液中的免疫球蛋白，尤其以SIgA 為主，在pSS 患者的唾液中含量水平顯著升高，未來或可以作為pSS 的檢測指標［32］。

早期研究發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)患者常伴有口瘡炎癥、口腔潰瘍、嘴干癥、增殖性膿性口炎等癥狀［33-38］，通過對35 例IBD患者和24 例健康人的唾液微生物群進行測序分析以及唾液免疫因子的檢測發(fā)現(xiàn)，IBD 組患者唾液SIgA 含量比健康對照組顯著增多，而口腔菌群失調(diào)與IBD 的發(fā)生直接相關［39］。這證實了唾液微生物群與腸道菌群、GALT 炎癥刺激與唾液SIgA 存在關聯(lián)。慢性腸炎、慢性口腔疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者唾液中SIgA 明顯低于健康組，急性腸道感染恢復期唾液SIgA 顯著高于健康組，唾液中SIgA 的含量在慢性呼吸系統(tǒng)疾病與急性腸道感染恢復期有重要臨床意義［40］。唾液SIgA 與心血管疾病相關。通過對256 例冠狀動脈疾病(Coronary artery disease，CAD)患者口腔評分、口腔免疫因子的檢測發(fā)現(xiàn)，唾液IgA 數(shù)值處于IgA 箱型圖的第三、第四區(qū)間的樣本，CAD 相關指標(C-reactive protein，CRP)數(shù)值較大，兩者呈正相關，唾液IgG 與CRP 則呈負相關［41］。處于第三、第四區(qū)間的唾液IgA 是CAD 的優(yōu)勢因素，患者更易得CAD。這些都說明口腔免疫與全身免疫之間存在某種協(xié)作關系。

5 小結

唾液免疫球蛋白是口腔黏膜和牙齒表面的第一道防御屏障，并結合免疫細胞在口腔中起到免疫監(jiān)督的作用?，F(xiàn)今的研究越來越發(fā)現(xiàn)口腔免疫球蛋白與人類疾病關系的密切性，免疫球蛋白的作用已經(jīng)越來越受到重視。唾液SIgA 主要由唾液腺分泌，相較于血漿免疫球蛋白受全身免疫系統(tǒng)調(diào)控影響較小，在口腔局部環(huán)境中含量穩(wěn)定，且唾液取材方便，檢測手段容易普及;隨著測序技術的發(fā)展及人們對口腔菌群的重視，唾液中免疫球蛋白與菌群的關系也越來越受到重視。相信隨著研究手段的進步，對口腔免疫球蛋白與菌群、與疾病三者的關系及機制的探索將更加深入，期待未來可以將唾液作為一種檢測樣本來診斷預測疾病，唾液中的免疫球蛋白，尤其以SIgA 為主，未來或可以作為口腔以及全身性疾病的檢測指標。

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