A分D析R①B2 基因rs1042713 位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)人群哮喘易感性關(guān)系的薈萃

陳敬林 黃 湘 譚家余 萬(wàn)志丹 吳學(xué)威 李冬秀

(南方醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，南方醫(yī)科大學(xué)附屬中山博愛(ài)醫(yī)院，中山 528403)

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是一種以慢性可逆性氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為主要特點(diǎn)的疾病。哮喘可發(fā)生于各年齡段人群，全世界哮喘發(fā)病率從0.2 %～21.0%不等［1］，是呼吸系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一，并且發(fā)病率繼續(xù)呈上升的趨勢(shì)［2］。近年來(lái)，遺傳因素在哮喘發(fā)病中的作用越來(lái)越被重視，已報(bào)道近百種基因與哮喘易感性存在關(guān)聯(lián)，但許多基因與哮喘的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，不同地區(qū)不同人群對(duì)同一基因的報(bào)道結(jié)果不一致。本研究擬通過(guò)薈萃分析的方法，對(duì)ADRB2(β-2 腎上腺素能受體)基因SNP 位點(diǎn)rs1042713 多態(tài)性與中國(guó)人群哮喘易感性的相關(guān)性的研究報(bào)道進(jìn)行定量合并和綜合評(píng)價(jià)，以明確ADRB2 基因rs1042713 位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)人群哮喘易感性的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索Pubmed、Embase、Web of Knowledge、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限截止時(shí)間為2014 年12 月，檢索語(yǔ)言限定為中英文。英文檢索關(guān)鍵詞:ADRB2;polymorphism;asthma;中文檢索關(guān)鍵詞:β-2 腎上腺素受體;基因多態(tài)性;哮喘。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①文獻(xiàn)內(nèi)容為研究中國(guó)人群哮喘與ADRB2 基因多態(tài)性的病例-對(duì)照研究。②哮喘的診斷符合全球哮喘防治管理策略的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)哮喘學(xué)組制定的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn);③文獻(xiàn)原始資料完整，有相應(yīng)的基因型頻數(shù)，或通過(guò)計(jì)算可獲得基因型頻數(shù);④對(duì)照組人群基因型分布符合Hardy-Weinberg 平衡;排除標(biāo)準(zhǔn):①同一人群數(shù)據(jù)的重復(fù)報(bào)告，取樣本含量最多或最近期的一篇文獻(xiàn);②數(shù)據(jù)不完整且無(wú)法通過(guò)計(jì)算獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);③綜述類文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩位作者根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行逐一篩選，并提取數(shù)據(jù)，如遇分歧，協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括:期刊名、作者、發(fā)表年限、研究人群的民族、研究人群的年齡分布、對(duì)照組和病例組數(shù)量、各基因型頻數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata12.0 軟件，對(duì)各研究的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行整理。首先對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2 檢驗(yàn))，根據(jù)I2 檢驗(yàn)結(jié)果(I2＜50%和P＞0.05，則使用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型)，選用相應(yīng)的數(shù)據(jù)合并方法，根據(jù)需要做亞組分析。同時(shí)采用Egger 線性回歸法對(duì)發(fā)表偏倚做定量檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 最終納入文獻(xiàn)12 篇，其中外文文獻(xiàn)4 篇，中文文獻(xiàn)8 篇，根據(jù)文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)，累計(jì)哮喘病例2 193 例，對(duì)照組病例2 033 例，經(jīng)檢驗(yàn)均滿足Hardy-Weinberg 遺傳平衡。具體文獻(xiàn)特征和基因型分布見(jiàn)表1。

2.2 ADRB2 基因rs1042713 位點(diǎn)多態(tài)性與哮喘易感性的關(guān)系 以顯性模型(GG+GA 比AA)來(lái)評(píng)估G 攜帶者與哮喘易感性的關(guān)系。經(jīng)Stata 統(tǒng)計(jì)，I2=69.7%，表明各研究間存在較明顯的異質(zhì)性。

因此對(duì)所納入的研究文獻(xiàn)按照研究人群的年齡做亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并各研究的OR值(見(jiàn)圖1)。Meta 分析結(jié)果顯示，中國(guó)人群ADRB2基因rs1042713 位點(diǎn)突變基因G 攜帶者(GG +GA)的哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較野生型純合子(AA)比較，總體并未顯著增加(OR=1.08，95% CI=0.82～1.44)，但亞組分析顯示，G 攜帶者兒童哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增高(OR=1.69，95% CI 0.99～2.87)，而成人哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則相對(duì)降低(OR=0.88，95%CI 0.68～1.15)。

2.3 發(fā)表偏倚的識(shí)別 利用Stata12.0 軟件，采用Egger 線性回歸法對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的識(shí)別和評(píng)估(見(jiàn)圖2)。經(jīng)檢驗(yàn)t=-0.17，P=0.870，95% CI:-3.92～3.37，該可信區(qū)間包含0，因此認(rèn)為所納入的研究不存在發(fā)表偏倚。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況及基因型分布Tab.1 Basic information and genotypes of included studies

圖1 ADRB2 基因rs1042713 位點(diǎn)多態(tài)性與哮喘易感性關(guān)系的森林圖Fig.1 Forest plot for association between ADAM33 gene rs1042713 sites polymorphisms and risk of asthma

圖2 發(fā)表偏倚的檢測(cè)Fig.2 Detection for publication bias

3 討論

支氣管哮喘是一種復(fù)雜的多基因遺傳性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。目前普遍認(rèn)為哮喘具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性，且為遺傳易感性與環(huán)境暴露相互作用的結(jié)果，而遺傳因素在其發(fā)病過(guò)程中起著決定性作用。ADRB2(β-2 腎上腺素能受體)基因定位于5q31，是G 蛋白受體家族的成員之一，其編碼產(chǎn)物表達(dá)于人體不同組織和細(xì)胞，包括肺平滑肌組織和炎癥細(xì)胞等［15］。該基因可發(fā)生多種氨基酸突變，其中最常見(jiàn)的是16 位精氨酸(Arg)變?yōu)楦拾彼?Gly)，該突變是由46 位A 堿基突變?yōu)镚堿基，其SNP 位點(diǎn)為rs1042713，近年來(lái)關(guān)于該位點(diǎn)基因多態(tài)性和支氣管哮喘的相關(guān)性研究越來(lái)越多，但由于研究人群種族及年齡的差異，研究結(jié)果存在較大的差異。

本研究通過(guò)制定嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，全面檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)ADRB2 基因rs1042713 位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)漢族人群哮喘易感性的研究，最終納入了12篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析。經(jīng)Egger 線性回歸法對(duì)所納入的研究進(jìn)行檢驗(yàn)，并未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，表明所納入的研究具有較好的代表性。Meta 分析合并OR 值后表明，中國(guó)人群ADRB2 基因rs1042713位點(diǎn)突變基因G 攜帶者(GG+GA)的哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)僅為野生型純合子(AA)的1.08 倍，由于各研究間存在異質(zhì)性，進(jìn)一步做亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，突變基因G 攜帶者兒童哮喘發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)是普通兒童的1.69 倍，提示該位點(diǎn)突變基因可能是兒童哮喘的危險(xiǎn)因素;但攜帶該突變基因的成人哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)僅為普通成人的0.88 倍，提示該突變基因可能是成人哮喘的保護(hù)性因素。

需要指出的是，本研究也存在一定的局限性，由于缺乏原始研究的個(gè)體數(shù)據(jù)，使用未經(jīng)校正的OR值進(jìn)行合并分析，有可能降低了研究結(jié)果的精確性。此外哮喘的發(fā)病原因比較復(fù)雜，除遺傳因素外，環(huán)境因素也扮演著極其重要的角色，這也可能是造成本研究中突變基因G 攜帶者是兒童哮喘的危險(xiǎn)因素，但對(duì)于成人，卻有可能是保護(hù)性因素的重要原因。因此，針對(duì)哮喘這種復(fù)雜性多基因疾病的研究，除探討患者的遺傳學(xué)的改變之外，還應(yīng)進(jìn)一步深入研究遺傳學(xué)改變與環(huán)境因素的交互作用，并分析多基因或單個(gè)基因多位點(diǎn)的交互作用等，從而揭示該疾病的發(fā)病機(jī)制。

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