雙倍負(fù)荷劑量氯吡格雷對ACS患者PCI近期療效及血清炎性因子的影響*

蔣景奎， 李成東

(1.四川省簡陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科， 四川 簡陽 641400 2.瀘 州 醫(yī) 學(xué) 院 附 屬 醫(yī) 院， 四川 瀘州 646000)

雙倍負(fù)荷劑量氯吡格雷對ACS患者PCI近期療效及血清炎性因子的影響*

蔣景奎1， 李成東2

(1.四川省簡陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科， 四川 簡陽 641400 2.瀘 州 醫(yī) 學(xué) 院 附 屬 醫(yī) 院， 四川 瀘州 646000)

目的:探討雙倍負(fù)荷劑量氯吡格雷短期應(yīng)用對急性冠脈綜合征(ACS)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的近期臨床療效及血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs－CRP)水平的影響。方法:選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的患者80例，隨機(jī)分為觀察組和對照組各40例，對照組應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷，觀察組采用雙倍負(fù)荷劑量，觀察比較血清hs－CRP、冠狀動(dòng)脈血流、主要心血管不良事件及出血事件等。結(jié)果:兩組患者靶病變血管平均狹窄程度及狹窄長度相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。服藥前兩組患者血清hs－CRP濃度相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);術(shù)前及術(shù)后1d、術(shù)后7d、術(shù)后30d觀察組血清hs－CRP濃度均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);術(shù)后1d兩組患者血清hs－CRP濃度較本組服藥前均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者TIMI血流分級相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而觀察組患者TIMI心肌灌注分級優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組患者主要心血管事件發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者均未發(fā)生顱內(nèi)出血和消化道出血發(fā)生。結(jié)論:雙倍負(fù)荷劑量氯吡格雷可明顯減輕ACS患者PCI術(shù)后炎癥，改善冠狀動(dòng)脈血流，減少主要心血管不良事件，值得臨床推廣應(yīng)用。

氯吡格雷; 急性冠脈綜合征; 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù); 高敏C反應(yīng)蛋白

近年來，急性冠脈綜合征(ACS)的發(fā)病率逐漸上升，嚴(yán)重威脅著人類的身心健康。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是治療ACS的有效手段，能緩解臨床癥狀，改善生活質(zhì)量。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，幾乎貫穿全過程，如患者血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs－CRP)水平較高，則實(shí)施PCI后發(fā)生心臟不良事件的概率增加［1］。氯吡格雷具有抗炎作用，本研究對實(shí)施PCI的ACS患者應(yīng)用不同劑量的氯吡格雷，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇:入組標(biāo)準(zhǔn):①符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］;②具有PCI治療指征［3］;③入組前4周內(nèi)未使用氯吡格雷;④預(yù)計(jì)能從本研究受益;⑤同意進(jìn)入本研究，簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①近期有消化道、顱內(nèi)等出血病史;②對氯吡格雷過敏者;③血小板計(jì)數(shù)＜100×109L－1者;④心功能NYHA IV級或心源性休克;⑤合并嚴(yán)重肝、腎、肺功能不全;⑥合并影響血清炎性因子水平的其他疾病;⑦妊娠期和晡乳期的婦女。

1.2 臨床資料:2012年3月至2014年3月，選擇符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者80例，隨機(jī)分為觀察組40例和對照組40例。觀察組:男23例，女17例，年齡35～78歲，平均(58.71±10.76)歲，病程1～10年，平均(6.47±0.61)年;體重指數(shù)(BMI)18.94～28.42kg/m2，平均(24.80±1.33)kg/m2。ACS類型:不穩(wěn)定型心絞痛30例、ST段抬高性心肌梗死6例和非ST段抬高性心肌梗死4例。對照組:男21例，女19例，年齡36～77歲，平均(58.29±10.72)歲，病程1～10年，平均(6.38±0.66)年; BMI18.83～28.49kg/m2，平均(24.86±1.42)kg/m2。ACS類型:不穩(wěn)定型心絞痛31例、ST段抬高性心肌梗死5例和非ST段抬高性心肌梗死4例。兩組患者在年齡、性別、病程、BMI及ACS類型等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.3 治療方法:兩組患者均給予ACS常規(guī)治療，如阿司匹林、硝酸酯類、低分子肝素、鈣離子拮抗劑，酌情應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體拮抗劑等。氯吡格雷治療方案:觀察組首劑負(fù)荷劑量600mg，以后改為150mg/d，給藥7d后改為75mg/d長期維持治療。對照組患者首劑負(fù)荷劑量300mg，之后以75mg/d長期維持治療。PCI應(yīng)在首次服用氯吡格雷6h后進(jìn)行，根據(jù)造影結(jié)果和患者臨床情況采用規(guī)范化方法行PCI治療(支架選用Firebird)，只干預(yù)直徑狹窄≥75%且血管直徑≥2.5mm的“罪犯”血管。

1.4 血清hs－CRP濃度檢測:患者于服用氯吡格雷前、術(shù)前、術(shù)后1d、術(shù)后7d及術(shù)后30d分別抽取靜脈血3mL，血清hs－CRP濃度應(yīng)用免疫比濁法檢測，試劑盒由德國Siemens公司生產(chǎn)。

1.5 冠脈造影評價(jià):根據(jù)TIMI血流分級、TIMI心肌灌注分級價(jià)兩組患者PCI術(shù)后即刻冠脈血流和心肌灌注情況［4］。

1.6 主要心血管事件:觀察兩組患者PCI術(shù)后30d內(nèi)急性或亞急性血栓形成、心絞痛發(fā)作、心血管相關(guān)死亡等不良心臟事件發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者靶病變血管情況比較:觀察組患者靶病變血管平均狹窄程度(87.30±8.43)%，平均狹窄長度(25.56±6.10)mm;對照組靶病變血管平均狹窄程度(87.14±8.40)%，平均狹窄長度(25.49±6.04)mm;兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組患者血清hs－CRP濃度比較:服藥前兩組患者血清hs－CRP濃度相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)前及術(shù)后1d、術(shù)后7d、術(shù)后30d觀察組血清hs－CRP濃度均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后1d兩組患者血清hs－CRP濃度較本組服藥前均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者血清hs－CRP濃度比較(mg/L)

2.3 兩組患者冠脈造影評價(jià)結(jié)果比較:兩組患者TIMI血流分級相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而觀察組患者TIMI心肌灌注分級優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者冠脈造影評價(jià)結(jié)果比較 n(%)

2.4 兩組患者隨訪結(jié)果比較:兩組患者PCI術(shù)后隨訪30d，觀察組患者再發(fā)心絞痛2例(5.00%)、心血管相關(guān)死亡1例(2.50%);對照組患者再發(fā)心絞痛5例(12.50%)、支架內(nèi)血栓形成1例(2.50%)、心血管相關(guān)死亡2例(5.00%);觀察組患者主要心血管事件發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.5 兩組患者出血事件比較:兩組患者均未發(fā)生顱內(nèi)出血和消化道出血發(fā)生，觀察組牙齦出血3例、局部淤血1例，出血事件發(fā)生率為10.00%;對照組牙齦出血2例、局部淤血1例，出血事件發(fā)生率為7.50%;兩組患者出血事件發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

ACS是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性非ST段抬高心肌梗死及急性ST段抬高型心肌梗死［5］。目前，PCI已被廣泛運(yùn)用于ACS的治療，但是冠脈內(nèi)支架血栓形成是一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥，急性血栓形成可在術(shù)后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，而亞急性血栓形成在術(shù)后24h至數(shù)周［6］。臨床研究顯示［7］，PCI術(shù)后血栓形成、再狹窄的發(fā)生與炎癥因子的水平關(guān)聯(lián)密切。其原因是炎性因子(如hs－CRP)參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，同時(shí)，PCI操作不可避免地對血管內(nèi)皮造成一定的損傷，大量炎性細(xì)胞被激活，釋放出炎性因子，血管平滑肌細(xì)胞受到刺激過度增殖，導(dǎo)致支架植入術(shù)后出現(xiàn)再狹窄。

hs－CRP被認(rèn)為是與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系最密切的炎癥標(biāo)志物之一，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血栓形成，2003年美國已將其作為預(yù)測心血管事件的指標(biāo)。研究證實(shí)［7］，氯吡格雷除抑制血小板的激活與聚集外，還可通過抑制hs－CRP等炎癥介質(zhì)的生成和表達(dá)而起到抗炎和穩(wěn)定斑塊的作用。本研究對實(shí)施PCI的ACS患者給予不同劑量的氯吡格雷，兩組患者靶病變血管平均狹窄程度及狹窄長度相似，而且服藥前兩組患者血清hs－CRP濃度相似，但是術(shù)前、術(shù)后1d、術(shù)后7d及術(shù)后30d觀察組血清hs－CRP濃度均低于對照組，表明雙倍負(fù)荷劑量可更好地抑制hs－CRP表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，減輕再灌注損傷。術(shù)后進(jìn)行冠脈造影評價(jià)，觀察組患者TIMI心肌灌注分級優(yōu)于對照組。PCI術(shù)后隨訪30d，觀察組患者主要心血管事件發(fā)生率明顯低于對照組。氯吡格雷作為血小板二磷酸腺苷受體拮抗劑，抑制纖維蛋白原與糖蛋白受體的合成，還可阻斷血小板激活后的級聯(lián)放大反應(yīng)，使血小板不能進(jìn)一步相互聚集，雙倍負(fù)荷劑量應(yīng)用氯吡格雷，有著較強(qiáng)的抑制血小板激活的作用，進(jìn)一步減輕患者氯吡格雷抵抗，還能抑制對巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)、遷移和增殖作用，有效預(yù)防再狹窄的發(fā)生。雙倍負(fù)荷劑量應(yīng)用氯吡格雷，出血事件發(fā)生率沒有增加，表明此種給藥方式安全可靠。

［1］Parry S W，Reeve P，Lawson J，et al.The Newcastle protocols 2008:an update on head－up tilt table testing and the management of vasovagal syncope and related disorders［J］.Heart，2009，95(5):416.

［2］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南［J］.中華心血管病雜志，2012，40(5): 295～303.

［3］中華醫(yī)學(xué)會心血管分會，中華心血管病雜志編輯委員會.經(jīng)皮冠脈介入治療指南(2009)［J］.中華心血管病雜志，2009，37(1):4～36.

［4］Gibson CM，Schμmig A.Coronary and myocardial angiography:angiographic assessment of both epicardial and myocardial perfusion［J］.Circulation，2004，109(25):3096～3105.

［5］陳彬，劉北，靳文.聯(lián)合檢測生化標(biāo)志物在急性冠脈綜合征患者中的相關(guān)性比較［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(2):201～204.

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［7］張帆.老年高危急性冠脈綜合征患者介入治療前應(yīng)用高負(fù)荷劑量氯吡格雷的有效性和安全性［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(9):917.

Effect of Double Loading dose of Clopidogrel on the Serum Inflammatory Factors and the Short－term
Effect of PCI in ACS Patients

JIANG Jingkui， et al
(The People＇s Hospital of Jianyang，Sichuan Jianyang641400，China)

Objective:To investigate the effects of double loading dose of clopidogrel short－term administrated on the serum hypersensitive C reactive protein(hs－CRP)level and the short－term therapeutic effects of percutaneous coronary intervention(PCI)in acute coronary syndrome(ACS)patients.Method:80 eligible patients were selected and randomly divided into observation group and control group，40 patients in each group;the control group used conventional dose of clopidogrel，while the observation group used double loading dose of it，and the serum hs－CRP levels，coronary blood flows，chief cardiovascular adverse events and hemorrhage events were observed and compared.Result:The average stenosis lengths and degrees of the affected blood vessels in the patients of the two groups were similar，and the differences were statistically insignificant(P＞0.05).The serum hs－CRP concentrations before drug administration in the patients of the two groups were similar，and the difference was statistically insignificant(P＞0.05);before thesurgery and in 1 day，7 days and 30d after the surgery，the serum hs－CRP concentrations in the patients of the observation group were all lower than those of the control group，and the differences were statistically significant(P＜0.05);1 day after the surgery，the serum hs－CRP concentrations in the patients of the two groups were increased when compared with the intra－group concentrations before drug administration，and the differences were statistically significant(P＜0.05).The TIMI flow classifications in the patients of the two groups were similar，and the difference was statistically insignificant(P＞0.05);while the TIMI myocardial perfusion classification in the patients of the observation group was better than that of the control group，and the difference was statistically significant(P＜0.05).The incidence of chief cardiovascular adverse events in the patients of the observation group was significantly lower than that of the control group，and the difference was statistically significant(P＜0.05).Intracranial hemorrhage and alimentary tract hemorrhage occurred in the patients of neither group.Conclusion:Double loading dose of clopidogrel can significantly lighten the postoperative inflammation，improve the blood flow of coronary artery and reduce the chief cardiovascular adverse events in ACS patients who underwent PCI，and consequently is worthy of clinical application.

Clopidogrel; Acute coronary syndrome; Precutaneous coronary intervention; Hypersensitive C reactive protein

B

10.3969/j.issn.1006－6233.2015.02.013

1006－6233(2015)02－0213－04

瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院博士基金資助項(xiàng)目，(編號:013034)