膽管癌的當(dāng)前認(rèn)識與治療研究進(jìn)展

吳 偉，龔建平

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶400010

膽管癌(cholangiocarcinoma，CCA)根據(jù)發(fā)生部位的不同主要分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，EHCC)兩類。目前治療CCA 的方式包括手術(shù)切除、放療、化療及生物靶向治療等，但是手術(shù)切除仍是其首選方法。一般認(rèn)為只要患者全身情況可以耐受、腫瘤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均應(yīng)積極行手術(shù)治療以盡早獲得根治性切除，只有當(dāng)血管或淋巴系統(tǒng)受侵犯時(shí)，其具體的手術(shù)方式需要進(jìn)一步討論。由于CCA 細(xì)胞的分化程度較高，它所依賴的微環(huán)境和遺傳異質(zhì)性的研究是目前的主導(dǎo)方向，因此，對于腫瘤微環(huán)境相互作用的研究可能讓我們在今后尋找到治療膽管癌的最佳方案。由于近期最顯著的研究成果集中在ICC 和肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCC)，故對兩類膽管癌的當(dāng)前認(rèn)識與治療研究進(jìn)展作一概述。

1 流行病學(xué)

CCA 在肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤中占7% ～10%，其中HCC 發(fā)病率約占50%，遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，DCC)約占40%，而ICC 的發(fā)病率不超過10%［1］。根據(jù)國外少數(shù)學(xué)者的研究報(bào)道，肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的混合型肝癌在所有肝臟疾病中的發(fā)病率不到1%，CCA 患者的發(fā)病年齡高峰為50 ～65 歲［2］。CCA的發(fā)病率受種族差異和地理環(huán)境的影響，亞洲尤其是東南亞國家發(fā)病率最高(約為0.03‰)，在白人和黑人中最低(＜0.02‰)，男性發(fā)病率約為女性的1.35 倍，很少發(fā)病于兒童［3］。CCA 患者最近20 年的病死率呈增加趨勢，但是目前世界上沒有相關(guān)的病因?qū)W解釋，相反，來自泰國的學(xué)者對當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)研究顯示最近10 年CCA 的發(fā)病率下降了20%左右，這可能與當(dāng)?shù)馗挝x減少有關(guān)［4］。

2 危險(xiǎn)因素

乙肝病毒及丙肝病毒感染被認(rèn)為是CCA 尤其是ICC 的主要危險(xiǎn)因素之一。有研究顯示，在歐美發(fā)達(dá)國家丙型肝炎是CCA 尤其是ICC 的危險(xiǎn)因素;而在包括中國的亞洲國家中，乙型肝炎是ICC 的主要危險(xiǎn)因素［5］。原發(fā)性硬化性膽管炎患者也是CCA 的高危人群，由原發(fā)性硬化性膽管炎發(fā)展為CCA 的患者中，約50%的人在2 年之內(nèi)確診為CCA，而原發(fā)性硬化性膽管炎的患者在第2 ～10 年內(nèi)發(fā)展為CCA 的風(fēng)險(xiǎn)可下降7%［6］。膽管結(jié)石是我國的常見病，其中肝內(nèi)膽管結(jié)石與CCA 的發(fā)病關(guān)系比較密切，結(jié)石反復(fù)刺激膽管內(nèi)壁使其上皮組織增生可能是CCA 發(fā)生的重要機(jī)制之一。另外，包括先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥在內(nèi)的膽管囊性病發(fā)展為CCA 的病例也有所報(bào)道，其發(fā)病原因可能與膽管內(nèi)并發(fā)結(jié)石、細(xì)菌感染、胰液反流等因素有關(guān)，此病發(fā)展成CCA 的平均年齡為(32 ±6)歲，終生發(fā)病率為6% ～30%［7］。其他的危險(xiǎn)因素包括糖尿病、肥胖癥、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、華支睪吸蟲及肝吸蟲等，另外，任何引起肝硬化的原因也均與CCA 有關(guān)。

3 CCA 的診斷手段

CCA 的診斷需要臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查的聯(lián)合評估，而病理學(xué)是CCA 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著影像學(xué)的不斷發(fā)展，其在臨床診斷中的作用越來越重要，目前常用的影像診斷手段有B 超、CT、MRI、經(jīng)皮肝穿刺造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)、膽道鏡、內(nèi)鏡超聲檢查等，一般B 超和CT 檢查在臨床上被認(rèn)為是首選。CCA 沒有特異性的腫瘤標(biāo)志物，癌胚抗原(CEA)、糖類抗原CA199、CA125、CA50 等是目前常用的消化道腫瘤標(biāo)志物。對于CA199 的研究較為多見，近期國外有研究顯示對于原發(fā)性硬化性膽管炎的患者，CA199＞129 U/ml 時(shí)提示發(fā)展為CCA 的敏感性最高(79%)，特 異 性 為89%，陽 性 預(yù) 測 值 為57%［8］。CA199 對于患者術(shù)后的生存率預(yù)測意義，日本學(xué)者研究顯示，術(shù)前CA199 ＞200 U/ml 和術(shù)后＞37 U/ml 提示預(yù)后不佳［9］。根據(jù)一項(xiàng)長期的隨訪研究顯示，約30%的CA199 高于正常的原發(fā)性硬化性膽管炎患者未發(fā)展成CCA，其回顧性分析提示這部分患者可能應(yīng)該診斷為單純細(xì)菌性膽管炎［10］。Stone 等［11］的研究顯示血清IgG4升高可以提示診斷IgG4相關(guān)性膽管炎(也稱自身免疫性胰腺炎)和HCC，因此他建議可以將IgG4考慮作為排他性診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著CCA 分子信號通路及其微環(huán)境作用的進(jìn)一步研究，可能能夠?qū)ふ业紺CA 的特異性標(biāo)志物。

4 ICC

4.1 ICC 的病理分型 大體類型:腫塊型、管壁浸潤型、管內(nèi)生長型和混合型，此分類已被證明與患者預(yù)后相關(guān)。腫塊型呈膨脹性生長，早期即可通過門靜脈系統(tǒng)侵犯肝臟，腫瘤長大后可進(jìn)一步侵犯Glisson 鞘;膽管周圍浸潤型主要依賴門管區(qū)Glisson 鞘經(jīng)淋巴管擴(kuò)散;膽管內(nèi)型多呈乳頭樣生長，多數(shù)發(fā)生在接近肝門位置的較粗肝內(nèi)膽管內(nèi)，預(yù)后較好于前兩種類型;混合型ICC 預(yù)后最差，具有腫塊型和膽管周圍浸潤型的生物學(xué)共同特征。組織學(xué)類型:超過90%為高分化腺癌，其他還包括腺鱗癌、鱗癌、未分化癌、細(xì)膽管癌、黏液表皮樣癌及類癌等類型。

4.2 ICC 的手術(shù)治療 外科手術(shù)切除目前仍然是治療CCA 的最主要手段。對于有手術(shù)機(jī)會的患者，術(shù)前需要考慮的因素包括一般情況、病理分型、腫瘤體積、血管侵犯、淋巴管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，目前我國的ICC主要根據(jù)2010 年美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)的TNM 分期決定手術(shù)適應(yīng)證及手術(shù)原則［12］。根治性手術(shù)須保證腫瘤完全切除且切緣陰性，行根治性切除的患者預(yù)后明顯好于非根治性切除的患者。臨床上，術(shù)前主要根據(jù)胸腹部影像學(xué)檢查明確血管侵犯、淋巴侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，對于術(shù)前不能明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，術(shù)中冰凍切片結(jié)果可以提示是否行淋巴結(jié)清掃，有效的ICC R0 手術(shù)切除成功率為20% ～30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于DCC的手術(shù)切除率(約70%)［13］。R0 切除的患者術(shù)后的生存率明顯高于非R0 切除的患者，而術(shù)中或術(shù)前明確有肝硬化、門脈高壓癥、門靜脈侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差［14］。ICC 患者行肝移植術(shù)后的5 年復(fù)發(fā)率為71%，遠(yuǎn)低于HCC 的33%［15］。此外，門靜脈主干受侵是ICC 不可切除的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而術(shù)前的影像學(xué)檢查并不能準(zhǔn)確評估直徑＜1 cm 的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶、周圍淋巴結(jié)侵犯和腹膜種植等情況，直到術(shù)中才能決定是否可行根治性手術(shù)切除。因此，在ICC 根治性切除前可以嘗試先采用腹腔鏡或右肋緣下探查評估患者的腫瘤分期和腫瘤的可切除性。

4.3 ICC 的輔助治療 ICC 的輔助化療主要分為靜脈全身化療和經(jīng)動脈化學(xué)藥物栓塞術(shù)(TACE)兩種方式，全是靜脈化療的藥物主要包括5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他濱，而TACE 最常用的是吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療。近期有研究將410 個晚期CCA 患者隨機(jī)分為接受吉西他濱+順鉑類聯(lián)合和單獨(dú)吉西他濱TACE治療兩組，其平均存活率分別是11.7 個月和8.1 個月，ICC 的效果更明顯［16］。該組試驗(yàn)的患者數(shù)量少，且優(yōu)勢也不明顯，所以吉西他濱+順鉑類聯(lián)合TACE治療的效果還需要更多的研究證據(jù)。經(jīng)TACE 治療的患者大多數(shù)有右上腹疼痛、惡心、嘔吐等栓塞后綜合征，這些癥狀通常需要醫(yī)學(xué)上的干預(yù)?？偟膩砜?，TACE 可以使腫瘤直徑＜8 cm、腫瘤局限于某一肝段、肝葉或/和Child A 級的患者從中收益，相反，TACE 對于巨大腫瘤伴多發(fā)衛(wèi)星灶、缺少血供和Child B 級的患者療效甚微。

輔助性放療對于CCA 具有姑息性治療價(jià)值，其目的在于殺死局部腫瘤細(xì)胞，從而降低復(fù)發(fā)率。目前仍然缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)來評估放療是否為根治性切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而術(shù)中照射或近距離放療尚未顯示出比標(biāo)準(zhǔn)化療、放化療或單純支架置入更具有優(yōu)勢。

新輔助放化療適合于ICC 的一部分患者，近期有研究顯示ICC 患者行手術(shù)聯(lián)合新輔助放化療的術(shù)后1年和5 年生存率分別為82%和21%，術(shù)后總復(fù)發(fā)率約為25%［17］。目前ICC 的新輔助放化療尚處于探索階段，其治療效果也需要前瞻性隨機(jī)臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

生物靶向治療是藥物通過血液循環(huán)到達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)，與其特異性致癌靶向位點(diǎn)相結(jié)合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞特異性凋亡或直接被免疫細(xì)胞吞噬，同時(shí)不會引起正常組織細(xì)胞死亡。生物靶向治療是對腫瘤微環(huán)境研究發(fā)展的重要成果，臨床上常用的靶向藥物有EGFR 抑制劑(如西妥昔單抗、埃羅替尼)、Her-2 抑制劑(拉帕替尼)和血管內(nèi)皮生長因子抑制劑(如索拉非尼)。生物靶向藥物可以聯(lián)合全身化療藥物同時(shí)用于CCA 患者，國外研究顯示吉西他濱+奧沙利鉑聯(lián)合埃羅替尼(Erlotinib)治療ICC 患者的平均進(jìn)展期存活時(shí)間為5.9個月，略優(yōu)于不聯(lián)合埃羅替尼患者的3 個月［18］?？偟膩碚f，這些靶向藥物的臨床療效還需要進(jìn)一步證實(shí)。

5 HCC

5.1 HCC 的病理分型 (1)大體類型:結(jié)節(jié)型、硬化型、息肉型和彌漫浸潤型。結(jié)節(jié)型呈結(jié)節(jié)狀向管腔突出，通常沿膽管黏膜縱向浸潤，預(yù)后較好;硬化型沿黏膜下層浸潤，使管內(nèi)纖維組織增生形成腫塊，具有向上侵犯肝實(shí)質(zhì)的趨勢;息肉型常沿膽管黏膜呈縱向跳躍式擴(kuò)展，也可以在多處同時(shí)發(fā)生，一般不浸潤肝實(shí)質(zhì);彌漫浸潤型少見，預(yù)后不佳。(2)組織學(xué)類型:腺癌最常見，腺癌的組織學(xué)亞型又可細(xì)分為腸型、胃小凹型、膽管型，其他的透明細(xì)胞腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、腺鱗癌、小細(xì)胞癌等比較少見。

5.2 HCC 的手術(shù)治療 與ICC 一樣，各種不同的HCC 分期規(guī)則目前都在使用，美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)對于HCC 的分期系統(tǒng)在我國最為常用。AJCC 分期將血管(包括門靜脈及肝動脈)、相關(guān)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均作為分期指標(biāo)。過去HCC 的外科手術(shù)操作比較復(fù)雜，因?yàn)樗ǔＩ婕案稳~切除、膽管部分切除、淋巴結(jié)清掃和Roux-en-Y 膽腸吻合等多種術(shù)式，隨著手術(shù)技術(shù)的不斷發(fā)展，在以上術(shù)式的基礎(chǔ)上現(xiàn)在已經(jīng)可以合并膽道引流、血管重建、門靜脈栓塞或擴(kuò)大性肝葉切除等技術(shù)，這些技術(shù)的目的都是在爭取獲得R0 切除的同時(shí)盡可能的保留殘肝體積，因?yàn)樾g(shù)后殘余肝的體積與患者術(shù)后生存率的關(guān)系密切。對疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)依據(jù)術(shù)中淋巴結(jié)冰凍病理檢查的結(jié)果，但是，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)在已經(jīng)不是絕對手術(shù)禁忌，只是其術(shù)后的恢復(fù)效果可能與非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者有所不同。雖然術(shù)中腫瘤切緣需行快速冰凍切片分析，但其不能明顯改善HCC 的R0 切除率，國外多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示肝門部膽管癌的R0 切除率只有60% ～80%［19-21］。盡管R1 切除比非手術(shù)治療有一定的生存獲益，但HCC 的R0 切除仍然是手術(shù)治療的主要目標(biāo)［22］。

聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎(ALPPS)的二步肝切除術(shù)式首先在2007 年由德國的外科醫(yī)師Hans Schlitt運(yùn)用到HCC 患者，后來此法主要是針對晚期肝癌及HCC 患者，合并肝硬化和門靜脈癌栓形成的患者也可以從中受益，這種方法的成功往往依賴肝臟血管解剖。具體來說，第一步先結(jié)扎門靜脈右支，再原位離斷開肝左外葉和肝左內(nèi)葉，約1 周后剩余肝體積迅速大量增生，從而可以提高第2 步手術(shù)時(shí)達(dá)到R0 切除的成功率。但是這項(xiàng)技術(shù)與實(shí)際發(fā)病率、死亡率之間的關(guān)系仍然需要進(jìn)一步的評估［23］。

5.3 HCC 的輔助治療 雖然術(shù)前膽道支架植入的作用仍然存在爭議，但是對于HCC 晚期患者，梗阻部位以上的膽道引流通暢可以幫助降低膽紅素水平，殘余肝可以更好地生長，無論運(yùn)用于HCC 患者的術(shù)前準(zhǔn)備或單純引流術(shù)都可以獲得不錯的生存率。目前臨床上使用的膽道支架材料包括金屬和塑料兩種。金屬支架的優(yōu)點(diǎn)是可抗細(xì)菌滋生、持久性等，缺陷是可能損傷膽管壁引起局部炎癥、出血、價(jià)格昂貴;塑料支架具有較好的彈性、耐磨性、抗凝血性、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，缺陷是易于細(xì)菌附著、支架易阻塞，兩種支架材料有一個共同的缺點(diǎn):生物相容性欠佳。研究顯示，如果一個患者只能選擇姑息性治療而其預(yù)期生存率超過4 ～6 個月時(shí)，與塑料支架相比，金屬支架更加持久、堅(jiān)固，并能使患者減少支架放入時(shí)的程序、步驟，但是費(fèi)用更加昂貴［24］。Sangchan 等［25］研究顯示金屬支架比塑料支架更能提高患者的生存率(146 d vs 49 d)。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)性治療，任何有膽道支架植入病史的患者一旦出現(xiàn)急性感染癥狀應(yīng)立即開始使用抗革蘭氏陰性菌的抗生素，此時(shí)應(yīng)該對支架重新進(jìn)行評估或有可能的話進(jìn)行替換［26］。對于膽泥的形成、支架的移位等問題還需要大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，將膽道支架與放射性I 粒子植入、介入治療聯(lián)合起來可能是未來的新思路。

不可切除的HCC 患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是吉西他濱+鉑類制劑，這種方法對患者生存率可能有一定改善［27］。但是今后需要更多的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，并可以考慮根據(jù)患者情況的不同選擇不同的治療方案。新輔助化療單獨(dú)運(yùn)用于HCC 的療效不甚理想，雖然理論上將新輔助放化療運(yùn)用于肝移植患者可以提高患者的生存率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，然而臨床上只有少數(shù)人適合這種方法［28］。很少有文獻(xiàn)說明其可以使腫瘤降期并可使腫瘤達(dá)到R0 切除［29］。需要更多的研究來證實(shí)其作用，所以沒有指征對延遲切除的患者應(yīng)用新輔助化療。另外，經(jīng)內(nèi)窺鏡射頻消融術(shù)是另一種可行的姑息性治療方法，其相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率可接受，但是這種治療方式仍在發(fā)展中［30］。

6 展望

最近對于ICC 危險(xiǎn)因素的研究強(qiáng)調(diào)二甲雙胍的使用和降低伴隨糖尿病的患者中CCA 的發(fā)病率之間的關(guān)系［31］。這些結(jié)論從生物學(xué)上似乎合理，因?yàn)閙TOR信號通路是二甲雙胍的藥物作用目標(biāo)，也是ICC 發(fā)病機(jī)制中的一環(huán)，所以二甲雙胍可能具有抗腫瘤的作用，此研究還處于初始階段，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)人群是否能夠在試驗(yàn)中被標(biāo)志(如原發(fā)性硬化性膽管炎患者)還存在爭議。另一個方向是對于在CCA 微環(huán)境的研究，腫瘤周圍的基質(zhì)不再被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展的障礙，而是支配、控制腫瘤發(fā)育和發(fā)展的關(guān)鍵組成部分。尤其是關(guān)于癌相關(guān)性成纖維細(xì)胞(CAFs)得到了越來越多的研究，這些研究都支持基質(zhì)在腫瘤細(xì)胞進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、凋亡中起協(xié)調(diào)作用［32］。在一項(xiàng)臨床前期模型實(shí)驗(yàn)中顯示腫瘤微環(huán)境和CAFs 之間積極的相互作用包括旁分泌、自分泌作用［33］。因此，未來我們對于CCA 分子信號通路的研究可能是下一步治療方法提高的鑰匙。

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