枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停療效對比

劉玲++申孟平

[摘要] 目的 對比枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停的療效。 方法 原發(fā)性早產兒呼吸暫停患兒59例，隨機分為咖啡因組32例和氨茶堿組27例。對比兩組患兒治療總有效率及呼吸暫停終止時間。 結果 咖啡因組總有效率明顯高于氨茶堿組（87.5% vs 63.0%，x2=6.408，P=0.041），咖啡因組呼吸暫停終止時間明顯短于氨茶堿組[（2.9±1.2）d vs（3.5±1.0）d，t=-2.063，P=0.044]。 結論 咖啡因治療早產兒呼吸暫停療效優(yōu)于氨茶堿。

[關鍵詞] 呼吸暫停；早產兒；枸櫞酸咖啡因

[中圖分類號] R722.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）24-57-03

The curative effect contrast between caffeine citrate and aminophylline in treatment of primary apnea of prematurity

LIU Ling SHEN Mengping

Department of Peadiatrics， the First People's Hospital of Zhengzhou City， Zhengzhou 450000， China

[Abstract] Objective To compare the effect of caffeine citrate and aminophylline in treatment of primary apnea of prematurity. Methods 59 cases of preterm infant with primary apnea were divided into two groups， the group treated by caffeine citrate（32 cases） and the group treated by aminophylline（27 cases）. To compare the efficiency and apnea termination time between two groups. Results Compared with the aminophylline group， the total effective rate of the caffeine group was higher（87.5% vs 63%， x2=6.408， P=0.041）， and the apnea termination time was shorter[（2.9±1.2）d vs （3.5±1.0）d， t=-2.063， P=0.044]. Conclusion Caffeine citrate is more effective than aminophylline in treatment of primary apnea of prematurity.

[Key words] Apnea； Prematurity； Caffeine citrate

早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是早產兒較常見的疾病，反復、長時間發(fā)作可導致低氧血癥，缺氧性腦損傷、顱內出血及呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡。因此，采取合理的治療方案減少AOP的發(fā)生頻率可降低AOP對患兒造成的損害，提升早產兒的生存質量。鄭州市第一人民醫(yī)院新生兒科應用枸櫞酸咖啡因治療AOP，取得一定的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年4月～ 2014年4月在鄭州市第一人民醫(yī)院新生兒科住院的原發(fā)性早產兒呼吸暫?；純?9例，隨機分為氨茶堿治療組27例和咖啡因治療組32例?；颊咝詣e構成、胎齡、出生體重、首次AOP時間等一般情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 診斷標準

呼吸暫停的標準[1]：呼吸停止≥20s，或不足20s，但合并有心動過緩、明顯的低氧血癥或發(fā)紺。原發(fā)性呼吸暫停應除外下列情況：出生時窒息、顱內出血、有驚厥表現、有水、電解質紊亂、嚴重感染、先天性心臟病、母親分娩過程中應用嗎啡或麻醉藥。

1.3 治療方法

治療方法：兩組患兒均置于暖箱或輻射臺，行心電監(jiān)護，保持呼吸道通暢，給予部分靜脈營養(yǎng)或全靜脈營養(yǎng)。首次發(fā)生呼吸暫停后給予托背、刺激足底、給氧、保持呼吸道通暢等處理，并給予藥物治療，并記錄呼吸暫停發(fā)生次數和處理情況，當藥物不能控制出現頻繁呼吸暫停而需要機械通氣，計入治療無效病例中?？Х纫蚪M應用枸櫞酸咖啡因，首劑10mg/kg，24h后給予維持量5mg/（kg·d），每天1次靜脈注射，氨茶堿組應用氨茶堿，首劑5mg/kg，12h后給予維持量2.5mg/kg，每12小時1次，連用3～5d。治療期間如呼吸暫停仍頻發(fā)者，改用其他治療措施如NCPAP或呼吸機治療。

1.4 療效判定標準

療效判定標準[2]，顯效：用藥24h內控制癥狀，未再發(fā)生呼吸暫停，呼吸節(jié)律正常。有效：用藥48h內，呼吸暫停發(fā)作次數明顯減少，呼吸節(jié)律基本正常。無效：用藥48h后呼吸暫停仍頻發(fā)者。

1.5 統(tǒng)計學方法

所有數據采用SPSSl6.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示。兩組數據經正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗后用t檢驗進行比較，計數資料采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

咖啡因組顯效17例，有效11例，無效4例，總有效28例，總有效率87.5%；氨茶堿組顯效7便，有效10例，無效10例，總有效17例，總有效率63.0%，咖啡因組療效顯著優(yōu)于氨茶堿組。進行x2檢驗，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（x2=6.408，P=0.041）。見表2。endprint

咖啡因組呼吸暫停終止時間（2.9±1.2）d，氨茶堿組呼吸暫停終止時間（3.5±1.0）d，數據符合正態(tài)分布，進行方差齊性檢驗，P>0.05，證明方差齊，進行t檢驗，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=-2.063，P=0.044）。

3 討論

早產兒呼吸暫停的發(fā)生率與胎齡和出生體質量成反比[3]。胎齡34～35周的早產兒僅有7%發(fā)生呼吸暫停，胎齡26～27周的早產兒AOP發(fā)生率為78%，而出生體質量小于1000g的早產兒呼吸暫停發(fā)生率約為84%[4]。早產兒呼吸暫停發(fā)生的機制尚不清楚，對低氧血癥和高碳酸血癥的呼吸反應不成熟，以及肺牽張反射過度抑制可能在早產兒呼吸暫停發(fā)生中起重要作用，而一些疾病、藥物可能誘發(fā)和加重呼吸暫停[5]。目前研究發(fā)現，γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）、腺苷等抑制性神經遞質活性異常增強在AOP的發(fā)生中起著非常重要的作用[6]。腺苷是腦內神經細胞三磷酸腺苷的代謝產物，不僅能抑制呼吸，還與GABA存在著交互作用。在許多GABA能神經元上存在腺苷受體的表達，腺苷與受體結合后能夠誘導神經元釋放GABA，抑制呼吸導致呼吸暫停的發(fā)生[7]。

氨茶堿和咖啡因都屬于甲基黃嘌呤類藥物，是非選擇性腺苷受體拮抗劑，其作用機制主要是能夠增加化學感受器對二氧化碳的敏感性，來達到興奮呼吸，解除呼吸抑制的目的，同時能增加膈肌收縮力，減輕膈肌疲勞[8]。但是，氨茶堿的興奮作用也增加了腦組織等器官的耗氧量，會加重患兒的缺氧，使呼吸節(jié)律不規(guī)則。而且氨茶堿治療的安全范圍比較窄，最低有效血藥濃度為5mg/L，但超過13mg/L便可產生毒性作用，可表現為心動過速、煩躁不安、喂養(yǎng)不耐受、嘔吐、腹脹、高血糖及電解質紊亂等。相對于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因有可安全的治療范圍，其有效血藥濃度為5～20mg/L，低于50mg/L時很少出現不良反應[9-13]。枸櫞酸咖啡性脂溶性好，進入腦脊液更加迅速，且其血漿半衰期較長，為100h，血藥濃度波動較小。因為具有以上特點，使枸櫞酸咖啡因治療AOP較氨茶堿更為有效[14]，在本研究中發(fā)現，枸櫞酸咖啡因治療組明顯比氨茶堿治療組有效率高，且治療后呼吸暫停終止時間早于氨茶堿治療組。除此之外，研究還發(fā)現，咖啡因能降低支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率，并能降低腦癱和認知發(fā)育延遲的發(fā)生[15]，提示咖啡因可能在神經發(fā)育中起重要作用。

總之，枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停有效率明顯高于氨茶堿治療者，呼吸暫停終止時間早于氨茶堿治療患兒，值得在臨床推廣使用。

[參考文獻]

[1] Poets CF.Apnea of prematurity：What can observational studies tell us about pathophysiology[J].Sleep Medicine，2010，11（7）：701-707.

[2] Moriette G，Lescure S，El Ayoubi M，et al.[apnea of prematurity：What's new？[J].Archives de Pediatrie： Organe Officiel de La societe Francaise de Pediatrie，2010，17（2）：186-190.

（下轉第頁）

（上接第頁）

[3] 趙婧，母得志.早產兒呼吸暫停診治進展[J].臨床兒科雜志，2012，30（3）：291-294.

[4] Bongianni F，Mutolo D，Cinelli E，et al.Respiratory responses induced by blockades of gaba and glycine receptors within the botzinger complex and the pre-botzinger complex of the rabbit[J].Brain Research，2010，1344（2）：134-147.

[5] Duy PM，Xia L，Bartlett D，Jr，et al.An adenosine a（2a）agonist injected in the nucleus of the solitary tract prolongs the laryngeal chemoreflex by a gabaergic mechanism in decerebrate piglets[J].Experimental Physiology，2010，95（7）：774-787.

[6] 袁琳，陳超.咖啡因在新生兒中的臨床應用[J].世界臨床藥物，2009，30（9）：518-522.

[7] Gray PH，Flenady VJ，Charles BG，et al.Caffeine citrate for very preterm infants：Effects on development，temperament and behaviour[J].Journal of Paediatrics and Child Health，2011，47（4）：167-172.

[8] 張雪峰，童笑梅，葉鴻瑁.早產兒原發(fā)性呼吸暫停研究進展[J].國外醫(yī)學（兒科學分冊），2004，31（3）：134-137.

[9] 程小紅，李瑛.枸櫞酸咖啡因聯(lián)合納洛酮治療新生兒呼吸暫停療效觀察[J].中國實用醫(yī)刊，2010，37（1）：80-81.

[10] 郭光輝.氨茶堿聯(lián)合納洛酮治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停療效觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2009，6（3）：8-9.

[11] 龔梨林.納洛酮聯(lián)合氨茶堿治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停治療觀察[J].中國現代醫(yī)生，2008，46（1）：75-76.

[12] 周敏，高華，張旭東，等.納洛酮加氨茶堿治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停[J].現代醫(yī)院，2009（1）：43-44.

[13] 金珍蕾.納洛酮與氨茶堿治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停的療效及對患兒血漿β-內啡肽水平的影響[J].浙江臨床醫(yī)學，2014，16（4）：548-549.

[14] Sreenan C，Lemke RP，Hudson Mason A.High-flow nasal cannulae in the management of apnea of prematurity：a comparison with conventional nasal continuous positive airway pressure[J].Pediatrics，2001，54（5）：1081-1083.

[15] Mehta R，Weinberger B，Usmani SS.Theophylline alters neutrophil function in preterm infants[J].Biology of the Neonate，2002，81（3）：176-181.

（收稿日期：2014-09-30）endprint